Rapamune sol os fl
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

RAPAMUNE soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Ogni ml contiene 1 mg di sirolimus.
Eccipienti: Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Rapamune � indicato per la profilassi del rigetto d�organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene.
Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in combinazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi.
Rapamune pu� essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina microemulsione pu� essere progressivamente eliminata (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Rapamune � solo per somministrazione orale. Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo. Uso negli adulti: Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio normalmente raccomandato di Rapamune consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno.
La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione.
I range delle concentrazioni pre-dose suggeriti per la ciclosporina nei primi 2.3 mesi dopo il trapianto sono di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente). Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell�arco di 4 � 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco).
Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi.
Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non � riuscita o non pu� essere tentata, la combinazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per pi� di 3 mesi dopo il trapianto.
In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo alternativo. Uso nei pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore (principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici pre- dose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri.
Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull�uso di sirolimus in pazienti di colore. Uso nei bambini e adolescenti (et� <18 anni): non c�� sufficiente esperienza clinica per raccomandare l'uso di sirolimus nei bambini e adolescenti.
Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in bambini (vedere paragrafo 5.2). Uso nei pazienti anziani (>65 anni): negli studi clinici con Rapamune non sono stati arruolati un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di et�, tali da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti pi� giovani.
Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta ( n= 822) di et� compresa tra i 18 e i 65 anni. Uso nei pazienti con compromissione renale: non � richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2). Uso nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata: si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica.
Non � necessario modificare la dose di carico di Rapamune (vedere paragrafo 5.2). Uso nei pazienti con compromissione epatica grave: La farmacocinetica di sirolimus non � stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica. Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4.12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall�analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti.
I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 vengono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o (3) se il dosaggio della ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poich� queste popolazioni hanno pi� probabilit� di richiedere particolari aggiustamenti di dose. Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l�aggiustamento della terapia con sirolimus.
Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio. Per minimizzare la variabilit�, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e in modo coerente sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
In condizioni ottimali, l�aggiustamento del dosaggio di Rapamune deve essere basato su pi� di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. Dopo l�interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica).
La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata.
In media, sar� necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte pi� elevata per controbilanciare sia l�assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l�aumentata necessit� di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte).
La velocit� con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocit� di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico. Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale).
Una dose di carico deve essere considerata in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando � necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento - dose attuale di mantenimento).
La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg.
Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell'aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni.
Le concentrazioni pre-dose di Sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico. I range raccomandati della concentrazione pre-dose di sirolimus nell�arco delle 24 ore sono basati su metodi cromatografici.
Diverse metodologie di analisi sono state usate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero.
Attualmente nella pratica clinica, la concentrazione di sirolimus nel sangue intero viene misurata sia con metodi cromatografici che con analisi immunologiche.
I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili.
Nell� utilizzare un particolare dosaggio immunologico, consultare sempre le informazioni del produttore per correlare i valori relativi ad un'analisi cromatografica di riferimento.
Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo torna all'INDICE farmaci sono state riportate usando sia metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti relativamente al metodo cromatografico.
Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi che viene utilizzata per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Altre considerazioni per l�uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non medicinali possono interagire con sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Rapamune non � stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico (vedere paragrafo 5.1) Uso concomitante con altri farmaci immunosoppressori: Negli studi clinici sirolimus � stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina, azatioprina, mofetil micofenolato, corticosteroidi e anticorpi citotossici.
L�associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non � stata studiata approfonditamente. Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione.
Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione pu� risultare meno efficace.
L�utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato. La farmacocinetica di Rapamune non � stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus in pazienti con compromissione epatica. Non � raccomandata la somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo,telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) (vedere paragrafo 4.5). Un�aumentata suscettibilit� alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell�immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8).
Una ipersoppressione del sistema immunitario pu� anche aumentare la suscettibilit� alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi. In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non � raccomandato. In due studi clinici in pazienti de novo sottoposti a trapianto di fegato, l'uso di sirolimus pi� ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento della trombosi dell'arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell'organo o decesso. Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti de novo sottoposti a trapianto di polmone, quando Rapamune � stato usato come parte di un regime immunosoppressivo. Reazioni di ipersensibilit�, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedere paragrafo 4.8). In casi rari, la somministrazione concomitante di sirolimus con un ACE inibitore ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema. Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l'esposizione alla luce solare e alla luce UV deve essere limitata dall'uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione. Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica.
Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii. Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV. L'uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene � stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento.
Si raccomanda di monitorare nei pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta, l'esercizio fisico e l'utilizzo di agenti ipolipidemizzanti.
Prima di iniziare un regime immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio.
Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria. Negli studi clinici, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati � stata ben tollerata.
Durante la terapia con Rapamune, i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato, devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo torna all'INDICE farmaci di questi farmaci. La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina.
Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica.
La somministrazione concomitante di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela. Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per pi� di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica pi� elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare pi� bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina.
I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica pi� bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare pi� alti , cosi come un�incidenza inferiore di neoplasie rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non pu� essere raccomandata l�associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento. Nei pazienti con ritardata funzionalit� del trapianto, sirolimus pu� ritardare il recupero della funzionalit� renale. L�uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina pu� aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inbitori della calcineurina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall'isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato.
Sirolimus � anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P- glicoproteina (P-gp) situata nell'intestino tenue.
Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine.
Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli.Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli.
La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la velocit� ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA).
La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA e dopo 2 ore (5mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183 %, il 141 % e l�80 %, rispettivamente.
Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus.
Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e il tmax di sirolimus non erano influenzati.
In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando � stata somministrata simultaneamente sia quando � stata somministrata a distanza di 4 ore.
Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione). Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale.
La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l�AUC e la Cmax rispettivamente dell� 82% e del 71% circa.
La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocit� ed il grado dell'assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e dell'AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente.
La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): � stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l�AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente.
La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non � raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale, e di 120mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilit� di sirolimus.
La Cmax, il tmax, e l�AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte.
Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica n� del diltiazem n� dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem.
Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e pu� essere necessario un aggiustamento del dosaggio. Verapimil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapimil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocit� dell'assorbimento di entrambi i farmaci.
La Cmax, il tmax, e l�AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte.
La Cmax e l�AUC del S-(-) verapimil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax � diminuito del 24 %.
I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un�appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci. Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocit� dell'assorbimento di entrambi i farmaci.
La Cmax, il tmax, e l�AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte.
La Cmax, il tmax e l�AUC dell�eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente.
I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un�appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci. Contraccettivi orali: non � stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra sirolimus e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo.
Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l'assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilit� di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l'efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune. Altre interazioni possibili: Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es.
calcio antagonisti: nicardipina, antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es.
Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina). Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l'attivit� di questi isoenzimi in vivo, poich� le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l�inibizione sono molto pi� alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche.
Gli inibitori della P-gp possono ridurre l'efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici. Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide. Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa � stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati adeguati circa l�uso di sirolimus in donne in stato di gravidanza.
Gli studi negli animali hanno mostrato tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale rischio per l�uomo � sconosciuto.
Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario.
Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso. Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattivit� si ritrova nel latte di ratti che allattano.
Non � noto se il sirolimus � escreto nel latte umano.
A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l�allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Le reazioni avverse pi� comunemente riportate (che si verificano in pi� del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, ipokaliemia, infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale, linfocele, edema periferico, artralgia, acne, diarrea eaumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH). L�incidenza di qualunque reazione(i) avversa(e) pu� aumentare con l�aumentare del livello pre-dosedi sirolimus. Le reazioni avverse provenienti dall�esperienza degli studi clinici e dall�esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza .
All�interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravit�.
Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevolesospetto di una relazione causale con la terapia con Rapamune. La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in combinazione con altri agenti immunosoppressori. 

Classificazione sistemica organica Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1-000,<1/100) Raro (≥1/10-000,<1/1-000)
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario Sepsi Polmonite Pielonefrite    

 

         
    Herpes simplex Infezioni funginee, virali e batteriche(come infezioni da micobatteri, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes zoster)    
Neoplasie benigne,maligne e non specificate (comprese cisti e polipi)   Tumori della pelle Linfoma/ disturbi linfoproliferativi post-trapianto  
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Trombocitopenia Anemia Purpura trombotica trombocitopenica/ sindrome uremico emolitica Leucopenia Neutropenia Pancitopenia  
Alterazioni del sistema epatobiliare   Anomalie dei test di funzionalit� epatica    
Alterazioni del sistema immunitario       Reazioni di ipersensibilit�, incluse reazioni anafilattico/ anafilattoidi, angioedema e vasculite allergica (vedere paragrafo 4-4)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia IpercolesterolemiaIpertrigliceridemia      
Alterazioni cardiache   Tachicardia    
Alterazioni del sistema vascolare Linfocele Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Linfoedema
Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino   Polmonite Epistassi Emorragia polmonare  
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Dolore addominaleDiarrea Stomatite Pancreatite  
Alterazioni della cute Acne Rash    

 

e del tessuto sottocutaneo        
Alterazione dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Artralgia Osteonecrosi    
Alterazioni renali e delle vie urinarie   Proteinuria    
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Edema periferico Cicatrizzazione anormale Edema Piressia    
Indagini diagnostiche Aumento della lattico deidrogenasi ematica Aumento dell�aspartato aminotrasferasi Aumento dell�alanino aminotransferasi    

  L'immunosoppressione aumenta la suscettibilit� a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, inparticolare della pelle (vedere paragrafo 4-4). � stata riportata epatotossicit�, il rischio puo� aumentare con l�aumentare del livello pre-dose di sirolimus.
Con elevati livelli per-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale. In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata.
In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si � risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune.
Il rischio pu� aumentare con l�aumentare del livello pre-dose di sirolimus. E� stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale e lacerazione anastomotica (es.
della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell�uretere, delle vie biliari). Nei pazienti con ritardata funzionalit� del trapianto, sirolimus pu� ritardare il recupero della funzionalit� renale. L�uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina pu� aumentare il rischio diHUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina. In uno studio in corso che valuta la sicurezza e l�efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a Sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti contrapianto renale, l�arruolamento � stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale.
In questo braccio trattato con Sirolimus (n="6"0 tempo medio dopo il trapianto 36 mesi), si � verificata una maggiore incidenza dieventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell�organo trapiantato e morte. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Ad oggi, l�esperienza con il sovradosaggio � minima.
In un paziente, dopo l�ingestione di 150 mg di Rapamune, si � verificato un episodio di fibrillazione atriale.
In generale, gli effetti indesiderati da sovradosaggio sono compatibili con quelli riportati al paragrafo 4.8.
In tutti i casi di sovradosaggio devono essere intraprese le misure di supporto generali.
E� stato ipotizzato, sulla base della scarsa solubilit� in acqua e sull�elevato legame di Rapamune agli eritrociti ed alle proteine plasmatiche, che Rapamune non � dializzabile in misura significativa.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica; agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.
Codice ATC: L04A A10.
Sirolimus inibisce l�attivazione delle cellule T indotta dalla maggior parte degli stimoli, bloccando il segnale di trasduzione intracellulare calcio-dipendente e calcio-indipendente.
Studi hanno dimostrato che i suoi effetti sono mediati da un meccanismo che differisce da quello della ciclosporina, del tacrolimus e di altri agenti immunosoppressivi.
Prove sperimentali suggeriscono che sirolimus si lega alla proteina citosolica specifica FKPB 12 e che il complesso FKPB 12.
sirolimus inibisce l�attivazione del cosiddetto bersaglio della Rapamicina specifico per i mammiferi (mTOR), una chinasi critica per la progressione del ciclo cellulare.
L�inibizione dell' mTOR determina il blocco di diversi segnali specifici delle vie di trasduzione.
L�effetto finale � l�inibizione dell�attivazione del linfocita, che ha come risultato l�immunosoppressione. Negli animali il sirolimus ha un effetto diretto sulla attivazione delle cellule T e B sopprimendo le reazioni immuno-mediate come il rigetto da allotrapianto. Pazienti a rischio immunologico da lieve a moderato sono stati studiati negli studi di eliminazione di ciclosporina-mantenimento di sirolimus, che hanno coinvolto pazienti sottoposti a trapianto renale da donatori cadaveri o donatori viventi.
In aggiunta, sono stati inclusi pazienti ri-trapiantati nei quali il trapianto precedente era durato per almeno 6 mesi.
La ciclosporina non � stata sospesa in pazienti che hanno avuto episodi di rigetto acuto di grado Banff 3, pazienti in dialisi, pazienti con un livello di creatinina sierica > 400 mmol/l, o pazienti con una funzione renale inadeguata per permettere l�interruzione della ciclosporina.
I pazienti ad elevato rischio immunologico di rigetto non sono stati studiati in numero sufficiente negli studi di eliminazione di ciclosporina- mantenimento di sirolimus, pertanto per questi tale regime di trattamento non � raccomandato.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione della soluzione orale, sirolimus viene rapidamente assorbito con un tempo alla concentrazione di picco di 1 ora in soggetti sani che hanno ricevuto dosi singole, e un tempo di 2 ore in pazienti rene-trapiantati stabilizzati che hanno ricevuto dosi multiple.
La disponibilit� sistemica di sirolimus in combinazione con la somministrazione contemporanea di ciclosporina (Sandimmun) � circa del 14%.
A seguito di somministrazione ripetuta, la concentrazione ematica media di sirolimus risulta aumentata di circa 3 volte.
In pazienti rene-trapiantati stabilizzati l�emivita terminale dopo dosi orali multiple � stata di 62�16h.
L�emivita effettiva, comunque, � stata pi� breve e le concentrazioni medie allo steady-state sono state raggiunte dopo 5 � 7 giorni.
Il rapporto sangue/plasma (S/P) pari a 36, indica che sirolimus � ampiamente ripartito all'interno della componente corpuscolata del sangue. In 19 pazienti rene-trapiantati che hanno ricevuto ciclosporina in microemulsione (4 ore prima di Rapamune) e corticosteroidi, a seguito di dosi giornaliere di 2 mg di Rapamune soluzione in uno studio di fase III, i parametri farmacocinetici di sirolimus sono stati; Cmax,ss 12,2 � 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 � 2,40 h, AUCt,ss 158 � 70 ng�h/ml, CL/F/W 182 � 72 ml/h/kg (parametri calcolati dai risultati ottenuti con il test LC-MS/MS).
Non c�� stata alcuna differenza significativa di questi parametri per un periodo di tempo fino a 6 mesi dopo il trapianto.
La media dei livelli ematici pre-dose di sirolimus nello stesso studio di fase III � stata 7,2 ng/ml (da 4,0 a 11 ng/ml, espressi come valori ottenuti dall�analisi cromatografica; n="2"26) con il dosaggio di 2 mg al giorno, e 14 ng/ml (da 8,0 a 22 ng/ml, espressi come valori ottenuti dall�analisi cromatografica n="2"19) con il dosaggio di 5 mg al giorno (vedere paragrafo 4.2). Sirolimus � un substrato sia per il citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) sia per la P-glicoproteina.
Sirolimus � ampiamente metabolizzato attraverso una O-demetilazione e/o idrossilazione.
Sono stati identificati nel sangue sette metaboliti maggiori, compresi l'idrossi, il demetil e l'idrossidemetil.
Sirolimus � il componente maggiore nel sangue umano intero e contribuisce per pi� del 90% dell'attivit� immunosoppressiva.
Dopo una dose singola di [14C]sirolimus in volontari sani, la maggior parte (91,1%) della radioattivit� � stata ritrovata nelle feci, e solo una quantit� minore (2,2%) � stata escreta con le urine. Gli studi clinici con Rapamune non hanno incluso un sufficiente numero di pazienti >65 anni di et� per determinare se essi rispondano differentemente rispetto ai pazienti pi� giovani.
I dati sulle concentrazioni pre-dose di sirolimus in 35 pazienti con trapianto di rene >65 anni di et�, sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n=822) di et� compresa tra i 18 e i 65 anni. In volontari sani, un pasto ricco di grassi ha alterato le caratteristiche di biodisponibilit� del sirolimus liquido orale.
Si � avuta una diminuzione del 34% nel picco di concentrazione ematica massima di sirolimus (Cmax), un aumento di 3,5 volte nel tempo di raggiungimento della concentrazione di picco (tmax), e un aumento del 35% nell�esposizione totale (AUC).
Si raccomanda di assumere Rapamune sempre nelle stesse condizioni, o in coincidenza dei pasti o lontano dai pasti. L�utilizzo di succo di arancia e di acqua per diluire Rapamune non ha variato la Cmax e la AUC.
Il succo di pompelmo influenza il metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato. In pazienti pediatrici in dialisi (con una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare del 30% - 50%) con et� variabile da 5 a 11 anni e da 12 a 18 anni, il CL/F normalizzato in base al peso medio � stato maggiore nei pazienti pediatrici pi� piccoli (580 ml/h/Kg) rispetto ai pazienti pediatrici pi� grandi (450 ml/h/Kg) in confronto ai valori riscontrati negli adulti (287 ml/h/Kg).
C'� stata una grande variabilit� interindividuale all�interno dei gruppi di et�. In pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classificazione Child-Pugh di tipo A o B), i valori medi dell�AUC e il t1/2 del sirolimus erano aumentati del 61% e del 43% rispettivamente e la CL/F era diminuita del 33% in confronto a soggetti normali sani.
La farmacocinetica di sirolimus non � stata valutata in pazienti con grave compromissione epatica. La farmacocinetica di sirolimus � stata simile in varie popolazioni con funzione renale variabile da normale ad assente (pazienti in dialisi).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali a livelli di esposizione simili a quelli clinici e che possono avere rilevanza nell�utilizzo clinico, sono state le seguenti: vacualizzazione delle cellule pancreatiche insulari, degenerazione dei tubuli testicolari, ulcerazione gastrointestinale, fratture ossee e callosit�, ematopoiesi epatica e fosfolipidosi polmonare. Sirolimus non ha mostrato effetto mutageno nei test di retro-mutazione batterica in vitro, nel test di abberrazione cromosomiale condotto sulla cellula ovarica di criceto cinese, nel test di mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo o nel test sul nucleolo del topo in vivo. Studi di carcinogenicit� condotti nel topo e nel ratto hanno mostrato un�aumentata incidenza di linfomi (topo maschio e femmina), adenoma e carcinoma epatocellulare (topo maschio) e leucemia granulocitica (topo femmina).
E' noto che le neoplasie maligne (linfomi) dovute all'utilizzo cronico di agenti immunosoppressivi possono verificarsi e in rari casi sono state riportate in pazienti.
Le lesioni cutanee ulcerative croniche nel topo sono risultate aumentate.
Le variazioni possono essere correlate all�immunosoppressione cronica.
Nel ratto, adenomi delle cellule interstiziali testicolari sono stati verosimilmente indicativi di una risposta specie-dipendente ai livelli di ormone luteinizzante e sono di norma considerati di limitata rilevanza clinica. Negli studi di tossicit� riproduttiva � stata osservata una ridotta fertilit� nei ratti maschi.
In uno studio di 13 settimane sul ratto sono state riportate riduzioni parzialmente reversibili nella conta spermatica.
Sono state osservate riduzioni nel peso dei testicoli e/o lesioni istologiche (per esempio atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) nei ratti e in uno studio condotto sulla scimmia.
Sirolimus ha causato nei ratti embrio/feto tossicit� che si � manifestata come mortalit� e riduzione del peso fetale (con associato un ritardo nell�ossificazione scheletrica) (vedere paragrafo 4.6).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polisorbato 80, Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, glicol propilenico, mono-, di-gliceridi, etanolo (1,5 %- 2,5%), acidi grassi della soia e ascorbil palmitato).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Rapamune non deve essere diluito in succo di pompelmo o in qualsiasi altro liquido ad eccezione di acqua o succo d'arancia.
Vedere Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, paragrafo 6.6.
Rapamune soluzione orale contiene polisorbato 80 che aumenta il tasso di estrazione del di-(2 etilexil)ftalato (DEHP) dal polivinil cloruro (PVC).E� importante seguire le istruzioni per la somministrazione immediata di Rapamune soluzione orale quando viene utilizzato un contenitore di plastica per la diluizione e/o somministrazione (vedere paragrafo 6.6).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni. 30 giorni dopo apertura del flacone. 24 ore nella siringa dosatrice (a temperatura ambiente, ma non superiore a 25�C). Dopo diluizione, (vedere Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, paragrafo 6.6) il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C (in frigorifero).
Conservare nell�astuccio originale per tenerlo al riparo dalla luce. Se necessario, il paziente pu� conservare i flaconi a temperatura ambiente fino a 25�C per un breve periodo di tempo (24 ore).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconi di vetro ambrato di tipo III da 60 ml con adattatore per siringa e 30 siringhe dosatrici ambrate, in plastica.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformit� alla normativa locale vigente. Istruzioni per l�impiego e la manipolazione: La siringa dosatrice deve essere utilizzata per prelevare dal flacone la quantit� prescritta di Rapamune.
Versare la corretta quantit� di Rapamune dalla siringa in un contenitore che sia soltanto di vetro o di plastica, con almeno 60ml di acqua o di succo di arancia.
Per la diluizione non utilizzare altri liquidi, incluso il succo di pompelmo.
Mescolare vigorosamente e bere tutto in una volta.
Riempire di nuovo il contenitore con un volume addizionale (almeno 120 ml) di acqua o di succo d�arancia, mescolare vigorosamente e bere in un'unica volta.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/171/001 A.I.C.
N.
035120017

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 14 Marzo 2001 Data del primo rinnovo: 15 Marzo 2006

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/09/2006

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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