Ratacand Plus
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

RATACAND PLUS

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa di Ratacand Plus 16/12,5 contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.
(per gli eccipienti vedere 6.1).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse. Le compresse di Ratacand Plus sono color pesca, ovali, biconvesse, divisibili con impresso A/CS su un solo lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipertensione essenziale nel caso in cui la monoterapia con candesartan cilexetil o idroclorotiazide non fosse sufficiente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dosaggio: La dose raccomandata di Ratacand Plus 16/12,5 è di una compressa una volta al giorno. E’ raccomandato l’incremento progressivo dei monocomponenti prima di passare a Ratacand Plus 16/12,5.
Se opportuno da un punto di vista medico, si può considerare di passare direttamente dal trattamento con la monoterapia a quello con Ratacand Plus 16/12,5.
Il massimo effetto antipertensivo si ottiene di solito entro 4 settimane dall’inizio del trattamento. Somministrazione: Ratacand Plus 16/12,5 deve essere somministrato una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. Uso negli anziani: Nessun aggiustamento iniziale del dosaggio è necessario nei pazienti anziani. Uso nei pazienti con deplezione del volume intravascolare: Nei pazienti a rischio di ipotensione, quali i pazienti con possibile deplezione del volume intravascolare, si raccomanda un incremento progressivo di candesartan cilexetil (in questi pazienti può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg). Uso in pazienti con insufficienza renale: In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che i tiazidici.
E’ raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza renale, la cui clearance della creatinina sia ≥ 30 ml/min/1.73 m2 di superficie corporea prima di passare al trattamento con Ratacand Plus 16/12,5 (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 4 mg nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata). Ratacand Plus 16/12,5 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea). Uso in pazienti con insufficienza epatica: E’ raccomandato l’incremento progressivo della dose di candesartan cilexetil nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata prima di passare al trattamento con Ratacand Plus 16/12,5 (la dose iniziale raccomandata di candesartan cilexetil è 2 mg in questi pazienti). Ratacand Plus 16/12,5 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi. Uso nei bambini: La sicurezza e l’efficacia di Ratacand Plus 16/12,5 non sono state accertate nei bambini.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti o ai derivati sulfonamidici (idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”). Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea).
Grave insufficienza epatica e/o colestasi. Ipopotassiemia e ipercalcemia refrattarie.
Gotta.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Insufficienza renale/trapianto renale: In questi pazienti è preferibile somministrare i diuretici dell’ansa piuttosto che tiazidici.
Quando Ratacand Plus 16/12,5 è somministrato in pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassio, creatinina e acido urico. Non ci sono esperienze circa l’uso di Ratacand Plus 16/12,5 in pazienti che hanno subito un recente trapianto renale. Stenosi dell’arteria renale: Altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, come per esempio gli ACE- inibitori, possono aumentare l’azotemia e la creatininemia in pazienti con stenosi dell’arteria renale bilaterale o stenosi dell’arteria renale in presenza di rene unico.
Un simile effetto può verificarsi anche con gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Deplezione di volume intravascolare: In pazienti con deplezione di volume intravascolare e/o di sodio può verificarsi ipotensione sintomatica, come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina- aldosterone.
Pertanto, questa condizione va corretta prima di somministrare Ratacand Plus 16/12,5.
Anestesia ed interventi chirurgici: Durante l'anestesia e gli interventi chirurgici, in pazienti trattati con antagonisti dell'Angiotensina II, può verificarsi ipotensione dovuta al blocco del sistema renina-angiotensina.
Molto raramente l'ipotensione può essere così grave da giustificare l'impiego di liquidi per via endovenosa e/o sostanze vasopressorie. Insufficienza epatica: I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con insufficienza epatica o epatopatia progressiva, poiché minime alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico.
Non ci sono esperienze cliniche con Ratacand Plus 16/12,5 in pazienti con insufficienza epatica. Stenosi aortica e mitralica (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva): Come con altri vasodilatatori si raccomanda particolare cautela in pazienti con stenosi valvolare aortica o mitralica emodinamicamente rilevante, o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Iperaldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina.
Quindi l’uso di Ratacand Plus 16/12,5 non è raccomandato. Squilibrio elettrolitico: Come per qualsiasi paziente in trattamento diuretico, si consiglia di effettuare, ad intervalli appropriati, una determinazione periodica degli elettroliti sierici.
I tiazidici, incluso idroclorotiazide, possono causare squilibrio idro-elettrolitico (ipercalcemia, ipopotassiemia, iposodiemia, ipomagnesiemia ed alcalosi ipocloremica). I diuretici tiazidici, possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e possono causare aumenti intermittenti e lievi delle concentrazioni sieriche di calcio. Ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente.
I tiazidici devono essere sospesi prima di effettuare le prove di funzionalità paratiroidea. Idroclorotiazide aumenta in maniera dose-dipendente l’escrezione urinaria di potassio che può indurre ipopotassiemia.
Questo effetto di idroclorotiazide sembra meno evidente quando viene associato a candesartan cilexetil.
Il rischio di ipopotassiemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi rapida, in pazienti con inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi od ormoneadrenocorticotropo (ACTH). Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina- aldosterone, l’uso concomitante di Ratacand Plus16/12,5 e diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica) può portare ad aumenti della potassiemia. Sebbene non documentato con Ratacand Plus 16/12,5, il trattamento con ACE-inibitori o con inibitori dei recettori dell’angiotensina II può causare iperpotassiemia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca e/o insufficienza renale. I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio che può indurre ipomagnesiemia. Effetti metabolici o endocrini: Il trattamento con un diuretico tiazidico può ridurre la tolleranza al glucosio.
Può essere necessario l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidici.
Aumenti nei livelli di colesterolo e dei trigliceridi sono stati associati alla terapia con diuretici tiazidici, sebbene alla dose di 12,5 mg contenuta in Ratacand Plus 16/12,5siano stati riportati effetti minimi o non ne siano stati riportati affatto.
I diuretici tiazidici aumentano l’uricemia e possono causare gotta in pazienti predisposti. Aspetti generali: In pazienti il cui tono vasale e la cui funzione renale dipendono in modo predominante dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia o con nefropatia di base compresa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con altri farmaci che agiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, aumento dell’azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.
La possibilità di simili effetti non può essere esclusa con l’uso degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.
Come con altri farmaci antiipertensivi, l’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare su base aterosclerotica, potrebbe comportare l’insorgenza di infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono manifestarsi, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano o meno un’anamnesi di allergia o di asma bronchiale, ma sono più probabili in questi pazienti. Esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico è stata riportata con l’uso di diuretici tiazidici. Questo farmaco contiene lattosio tra gli eccipienti, e i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono state identificate interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali per candesartan cilexetil. Tra i composti che sono stati sperimentati negli studi di farmacocinetica sull’uomo vi sono inclusi: idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide e nifedipina. La biodisponibilità di candesartan non è influenzata dal cibo. L’effetto antipertensivo di Ratacand Plus 16/12,5 può essere potenziato da altri antipertensivi.
L’effetto potassio depletore di idroclorotiazide potrebbe essere potenziato da altri farmaci associati a perdita di potassio ed ipopotassiemia (per es.: altri diuretici kaliuretici, lassativi, anfotericina, carbenoxolone, penicillina sodica G, derivati dell’acido salicilico). Sulla base dell’esperienza con l’uso di altri farmaci che influenzano il sistema renina-angiotensina- aldosterone, l’uso concomitante di Ratacand Plus 16/12,5 e diuretici risparmiatori di potassio, di supplementi di potassio, di sostituti del sale o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (per es.: eparina sodica), può portare ad aumenti della potassiemia. Ipopotassiemia e ipomagnesiemia, indotte da diuretici, predispongono a potenziali effetti cardiotossici dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici.
Si raccomanda di controllare periodicamente i livelli di potassiemia quando Ratacand Plus 16/12,5 viene somministrato con tali farmaci. Aumenti reversibili nelle concentrazioni sieriche di litio e reazioni tossiche sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori o idroclorotiazide.
Un effetto simile può verificarsi con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ed è pertanto raccomandato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio durante l’uso concomitante. Quando gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II sono somministrati simultaneamente con farmaci antinfiammatori non steroidei (ad es.
inibitori selettivi COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare un’attenuazione dell’effetto antipertensivo. Come con gli ACE-inibitori, l’uso concomitate di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile insufficienza renale acuta ed aumento del potassio sierico, specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale.
La combinazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani.
I pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia concomitante e da allora in poi periodicamente. L’effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo di idroclorotiazide è attenuato dai farmaci anti- infiammatori non steroidei. L’assorbimento di idroclorotiazide è ridotto da colestipolo o colestiramina. L’effetto sui rilassanti muscolo-scheletrici non depolarizzanti (per es.: tubocurarina) può essere potenziato da idroclorotiazide. I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio a causa di diminuita escrezione.
Se si devono prescrivere supplementi di calcio o Vitamina D, i livelli sierici di calcio dovrebbero essere controllati ed adeguato di conseguenza il dosaggio. L’effetto iperglicemico dei beta-bloccanti e del diazossido può essere aumentato dai tiazidici.
Agenti anticolinergici (per es.: atropina, biperidene) possono aumentare la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento dello stomaco. I tiazidici possono aumentare il rischio di eventi avversi causati da amantadina. I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici (per es.: ciclofosfamide, metotressato) e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Il rischio di ipopotassiemia può essere aumentato con l’uso concomitante di steroidi o di ormone adrenocorticotropo (ACTH). Ipotensione posturale può aggravarsi con l’assunzione simultanea di alcool, barbiturici o anestetici. Il trattamento con diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio.
Può essere necessario l’adeguamento posologico di farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina. Idroclorotiazide può causare una diminuzione della risposta arteriosa alle ammine pressorie (per es.: adrenalina), ma non abbastanza da abolirne l’effetto pressorio. Idroclorotiazide può aumentare il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Non c’è alcuna interazione clinicamente significativa tra idroclorotiazide e cibo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Uso in gravidanza: I dati sull’uso di Ratacand Plus 16/12,5 in gravidanza sono molto limitati.
Questi dati sono insufficienti per permettere conclusioni sul rischio potenziale per il feto quando il farmaco è usato durante il primo trimestre.
Nell’uomo, la perfusione renale fetale, che dipende dallo sviluppo del sistema renina-angiotensina-aldosterone, inizia nel secondo trimestre.
Pertanto, il rischio per il feto aumenta se Ratacand Plus 16/12,5 viene somministrato durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza.
Quando utilizzati in gravidanza durante il secondo e terzo trimestre, i farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina possono causare danno fetale e neonatale (ipotensione, disfunzione renale, oliguria e/o anuria, oligoidramnios, ipoplasia cranica, ritardata crescita intrauterina) e morte.
Sono stati anche descritti casi di ipoplasia polmonare, alterazioni facciali e contratture a livello degli arti. Gli studi sugli animali condotti con candesartan cilexetil hanno dimostrato un danno renale tardivo nei feti e nei neonati. Si pensa che il meccanismo sia farmacologicamente mediato dagli effetti sul sistema renina- angiotensina-aldosterone. Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico come pure il flusso sanguigno uteroplacentare.
Può anche causare trombocitopenia neonatale. Sulla base delle suddette informazioni, Ratacand Plus 16/12,5 è controindicato in gravidanza.
Se la gravidanza è accertata durante il trattamento, Ratacand Plus 16/12,5 deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”). Uso durante l’allattamento: Non è noto se candesartan venga escreto nel latte materno.
Tuttavia, candesartan è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento.
Idroclorotiazide passa attraverso il latte materno. A causa del rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti, Ratacand Plus 16/12,5 è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

L’effetto di Ratacand Plus 16/12,5 sulla capacità di guidare e usare macchinari non è stato studiato, ma sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che Ratacand Plus 16/12,5 influenzi questa capacità.
Quando si guidano veicoli o si opera su macchinari, si dovrebbe tenere in considerazione che, occasionalmente, con l’uso di farmaci antipertensivi si potrebbero verificare vertigini o affaticamento.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici controllati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide gli eventi avversi sono stati lievi e transitori.
La sospensione del trattamento dovuta ad eventi avversi è stata simile con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (3,3%) e placebo (2,7%). Da un’analisi complessiva dei dati ottenuti da studi clinici, sono state riportate con candesartan cilexetil/idroclorotiazide le seguenti reazioni avverse frequenti (>1/100) basate sull’incidenza di eventi avversi con candesartan cilexetil/idroclorotiazide almeno dell’1% più alta rispetto all’incidenza osservata con placebo. Disturbi del sistema nervoso: capogiri/vertigini Candesartan cilexetil: Nell’esperienza post-marketing sono state riportate molto raramente (<1/10000 con candesartan cilexetil) le seguenti reazioni avverse: Disturbi del sistema ematico e linfatico: Leucopenia, neutropenia e agranulocitosi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Iperpotassiemia e iponatriemia. Disturbi del sistema nervoso: Vertigini, cefalea. Disturbi gastrointestinali: Nausea. Disturbi epatobiliari Aumento degli enzimi epatici, alterata funzionalità epatica o epatite. Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Angioedema, rash cutaneo, orticaria, prurito Disturbi muscoloscheletrici, del tessuto connettivo e delle ossa: Dolore alla schiena, artralgia, mialgia. Disturbi renali e delle vie urinarie: Ridotta funzionalità renale, inclusa insufficienza renale in pazienti suscettibili (vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”). Idroclorotiazide: Con idroclorotiazide in monoterapia alla dose ≥di 25 mg sono state riportate i seguenti reazioni avverse.
Le frequenze utilizzate sono: comune (>1/100), non comune (>1/1000 e <1/100) e rara (<1/1000). Disturbi del sistema ematico e linfatico: Rara: leucopenia, neutropenia/agranalucitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, depressione del midollo osseo, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario: Rara: reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: iperglicemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia e ipopotassiemia). Disturbi psichiatrici: Rara: disturbi del sonno, depressione, irrequietezza. Disturbi del sistema nervoso: Comune: leggero senso di stordimento, vertigini Rara: parestesia. Disturbi visivi: Rara: transitorio appannamento della vista. Disturbi cardiaci: Rara: aritmia cardiaca. Disturbi vascolari: Non comune: ipotensione posturale. Rara: angite necrotizzante (vasculite e vasculite cutanea). Disturbi respiratori, toracici e mediastini: Rara: difficoltà respiratoria (inclusa polmonite ed edema polmonare) Disturbi gastrointestinali: Non comune: anoressia, perdita di appetito, irritazione gastrica, diarrea, costipazione.
Rara: pancreatite. Disturbi epatobiliari: Rara: ittero (ittero colestatico intraepatico). Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Non comune: rash, orticaria, reazioni di fotosensibilità. Rara: necrolisi tossica epidermica, reazioni tipo lupus eritematoso, riattivazione del lupus cutaneo eritematoso. Disturbi muscoloscheletrici e tessuto connettivo: Rara: spasmi muscolari. Disturbi renali ed urinari: Comune: glicosuria. Rara: disfunzione renale e nefrite interstiziale. Disturbi generali e legati alla via di somministrazione: Comune: debolezza. Rara: febbre. Analisi di laboratorio: Comune: aumenti di colesterolo e trigliceridi.
Rara: aumenti di azotemia e creatinina sierica.
Parametri di laboratorio: Aumenti sierici di uricemia, glicemia e ALAT (SGPT) sono stati riportati come eventi avversi un po’ più spesso con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (1,1%, 1,0%, e 0,9% rispettivamente) che con placebo (0,4%, 0,2%, e 0% rispettivamente). In alcuni pazienti che hanno ricevuto candesartan cilexetil/idroclorotiazide sono stati osservati minime diminuzioni nei livelli di emoglobina e aumenti sierici di ASAT (SGOT). Sono stati osservati aumenti di creatinina, urea o potassio e diminuzioni di sodio.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi: Sulla base delle considerazioni farmacologiche, le manifestazioni principali da sovradosaggio dovrebbero essere ipotensione sintomatica e vertigini.
Nei rari casi di sovradosaggio (di fino a 672 mg di candesartan cilexetil), la guarigione del paziente avviene senza conseguenze. La manifestazione più frequente da sovradosaggio con idroclorotiazide è la perdita acuta di liquidi e di elettroliti.
Sono stati osservati anche sintomi come vertigini, ipotensione, sete, tachicardia, aritmia ventricolare, sedazione/perdita di coscienza e crampi muscolari. Modalità di intervento in caso di sovradosaggio: Nessuna informazione specifica è disponibile nel trattamento di sovradosaggio con Ratacand Plus 16/12,5.
In caso di sovradosaggio si consiglia di intraprendere le seguenti misure: quando indicato, si dovrebbe considerare l’eventualità di indurre il vomito o di effettuare una lavanda gastrica. Se dovesse insorgere ipotensione sintomatica, si dovrebbe istituire un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali.
Il paziente dovrebbe essere posto in posizione supina con le gambe sollevate.
Se questo non fosse sufficiente, il volume plasmatico dovrebbe essere incrementato tramite infusione di soluzione salina isotonica. Gli elettroliti sierici e l’equilibrio acido-base devono essere monitorati e corretti, se necessario.
Farmaci simpaticomimetici possono essere somministrati nel caso in cui le misure summenzionate fossero insufficienti. Candesartan non può essere rimosso tramite emodialisi.
Non si sa quanto idroclorotiazide sia rimosso tramite emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti dell’angiotensina II + diuretici - ATC: C09DA.
L’angiotensina II è l’ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella patofisiologia dell’ipertensione e di altre malattie cardiovascolari.
Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell’ipertrofia e del danno d’organo.
Gli effetti fisiologici maggiori dell’angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell’equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo 1 (AT1). Candesartan cilexetil è un pro-farmaco che è rapidamente convertito in farmaco attivo, candesartan, per idrolisi dell’estere durante l’assorbimento dal tratto gastrointestinale.
Candesartan è un antagonista del recettore dell’angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore.
Non ha attività agonista. Candesartan non influenza l’ACE o altri sistemi enzimatici di solito associati all’uso degli ACE- inibitori.
Poiché non c’è alcun effetto sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze, come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II siano associati a tosse.
In studi clinici controllati di confronto tra candesartan cilexetil e ACE- inibitori, l’incidenza della tosse è stata più bassa in pazienti trattati con candesartan cilexetil.
Candesartan non si lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L’antagonismo dei recettori AT1 si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II, e in un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone. Gli effetti di candesartan cilexetil 8.16 mg (dose media 12 mg), una volta al giorno, sulla morbidità e mortalità cardiovascolare sono stati valutati in uno studio clinico randomizzato con 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni; di cui il 21% di età uguale o superiore a 80 anni) con ipertensione da lieve a moderata seguiti per una media di 3,7 anni (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly).
I pazienti hanno ricevuto candesartan o placebo con altri trattamenti antipertensivi aggiuntivi secondo necessità.
La pressione sanguigna è stata ridotta da 166/90 a 145/80 mmHg nel gruppo trattato con candesartan, e da 167/90 a 149/82 mmHg nel gruppo di controllo.
Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’end-point primario, eventi cardiovascolari maggiori (mortalità cardiovascolare, ictus non fatale e infarto del miocardio non fatale).
Ci sono stati 26,7 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo trattato con candesartan vs 30,0 eventi per 1.000 anni-paziente nel gruppo di controllo (rischio relativo 0,89, intervallo di confidenza al 95% da 0,75 a 1,06, p= 0,19). Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di sodio, principalmente nei tubuli distali e favorisce l’escrezione di sodio, cloro e acqua.
L’escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il calcio è riassorbito in maggior misura.
Idroclorotiazide diminuisce il volume plasmatico e i liquidi extracellulari e riduce la gittata cardiaca e la pressione arteriosa.
Durante la terapia a lungo termine, la riduzione delle resistenze periferiche contribuisce alla riduzione della pressione arteriosa. Studi clinici allargati hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. Candesartan e idroclorotiazide hanno effetti antipertensivi additivi.
Nei pazienti ipertesi, Ratacand Plus 16/12,5 causa una riduzione efficace e di lunga durata della pressione arteriosa senza aumenti riflessi della frequenza cardiaca. Non si sono osservati gravi o eccessivi effetti di ipotensione da prima dose o effetti “rebound” dopo la sospensione del trattamento. Dopo somministrazione di una singola dose di Ratacand Plus 16/12,5, generalmente l’inizio dell’effetto antipertensivo insorge entro 2 ore.
Nel trattamento continuo, gran parte della riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 4 settimane e si mantiene durante il trattamento a lungo termine. Ratacand Plus 16/12,5, somministrato una volta al giorno, determina una riduzione efficace ed omogenea della pressione arteriosa nell’arco delle 24 ore, con una piccola differenza nel rapporto valle/picco durante l’intervallo fra dosi.
In uno studio randomizzato, doppio-cieco, Ratacand Plus 16/12,5 somministrato una volta al giorno, ha ridotto in modo significativamente maggiore la pressione arteriosa ed ha controllato un maggior numero di pazienti rispetto ad un’associazione fissa simile già autorizzata contenente un antagonista del recettore dell’angiotensina II e dell’idroclorotiazide. In studi in doppio-cieco, randomizzati, l’incidenza degli eventi avversi, specialmente la tosse, è stata più bassa durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide che durante il trattamento con la combinazione di ACE-inibitori e idroclorotiazide. Candesartan cilexetil/idroclorotiazide è efficace, in egual misura, in tutti i pazienti a prescindere dall’età e dal sesso. Attualmente non ci sono dati sull’uso di candesartan cilexetil/idroclorotiazide in pazienti con malattia renale/nefropatia, funzione ventricolare sinistra ridotta/scompenso cardiaco congestizio e post-infarto miocardico.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento e distribuzione Candesartan cilexetil A seguito di somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nel farmaco attivo candesartan.
La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 40% dopo somministrazione di una soluzione orale.
La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse, confrontata con la stessa soluzione orale, è approssimativamente del 34% con una variabilità molto piccola. I valori medi di concentrazione sierica al picco (Cmax) sono raggiunti in 3.4 ore dall’assunzione della compressa. Le concentrazioni sieriche di candesartan aumentano in modo lineare con l’incremento delle dosi nel range terapeutico.
Nessuna differenza nella farmacocinetica di candesartan è stata osservata nei due sessi.
L’area sotto la curva (AUC) della concentrazione sierica nel tempo non risulta influenzata dal cibo in maniera significativa. Candesartan è altamente legato alle proteine plasmatiche (più del 99%).
Il volume apparente di distribuzione è 0,1 l/kg. Idroclorotiazide Idroclorotiazide è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale con una biodisponibilità assoluta approssimativamente del 70%.
La somministrazione concomitante di cibo incrementa l’assorbimento di circa il 15%.
La biodisponibilità può diminuire in pazienti con insufficienza cardiaca ed edema pronunciato. Il legame di idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è di circa il 60%.
Il volume apparente di distribuzione è approssimativamente di 0,8 l/kg. Metabolismo ed eliminazione Candesartan cilexetil Candesartan viene eliminato quasi interamente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minore attraverso il metabolismo epatico (CYP2C9).
Gli studi di interazione disponibili non indicano alcun effetto su CYP2C9 e CYP3A4.
Sulla base dei dati in vitro, non dovrebbero manifestarsi interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 come CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.
L’emivita terminale (t½) di candesartan è di circa 9 ore.
Non si osserva accumulo a seguito di dosi ripetute. L’emivita di candesartan rimane immodificata (approssimativamente 9 ore) dopo somministrazione di candesartan cilexetil in combinazione con idroclorotiazide.
Si verificano un aumento dell’AUC (15.18%) e della Cmax (23.24%) di candesartan cilexetil quando associato a idroclorotiazide, aumento che non è importante dal punto di vista clinico.
Comunque è raccomandato l’aggiustamento progressivo del dosaggio dei monocomponenti prima di passare a Ratacand Plus 16/12,5.
Nessun accumulo addizionale di candesartan si manifesta dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. La clearance totale plasmatica di candesartan è circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg.
L’escrezione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.
A seguito di dose orale di candesartan cilexetil marcato 14C, circa il 26% della dose è escreta nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo, mentre circa il 56% della dose si ritrova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo. Idroclorotiazide Idroclorotiazide non è metabolizzato ed è escreto quasi interamente come farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione attiva tubulare. L’emivita terminale (t1/2) di idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore.
Approssimativamente il 70% di una dose orale è eliminata nelle urine entro 48 ore. L’emivita di idroclorotiazide rimane invariata (approssimativamente 8 ore) dopo somministrazione di idroclorotiazide in combinazione con candesartan cilexetil.
Non c’è accumulo addizionale di idroclorotiazide dopo somministrazioni ripetute della combinazione rispetto alla monoterapia. Farmacocinetica in popolazioni speciali Candesartan cilexetil Negli anziani (età superiore ai 65 anni) sia la Cmax che la AUC di candesartan risultano aumentate circa del 50% e 80% rispettivamente, in confronto ai soggetti giovani.
Comunque, la risposta pressoria e l’incidenza di eventi avversi sono simili dopo somministrazione di una stessa dose di Ratacand Plus 16/12,5 nei pazienti giovani e anziani (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). In pazienti con insufficienza renale di grado lieve e moderato, la Cmax e la AUC di candesartan durante somministrazioni ripetute sono aumentate rispettivamente di circa 50% e 70%, ma il t1/2 terminale non è stato alterato rispetto ai pazienti con una funzionalità renale normale.
I corrispondenti cambiamenti in pazienti con insufficienza renale di grado severo, sono stati invece di circa il 50% e 110%.
Il t1/2 terminale di candesartan è stato approssimativamente raddoppiato in pazienti con insufficienza renale di grado severo.
La farmacocinetica nei pazienti in emodialisi è stata simile a quella dei pazienti con insufficienza renale di grado severo. In pazienti con insufficienza epatica di grado lieve e moderato si è osservato un aumento pari al 23% nell’AUC di candesartan. Idroclorotiazide Il t1/2 terminale di idroclorotiazide è prolungato nei pazienti con insufficienza renale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non si sono osservati effetti tossici nuovi con la combinazione rispetto a quelli osservati con i singoli componenti.
In studi preclinici di sicurezza candesartan ha avuto effetti sui reni e sui parametri eritrocitari a dosi elevate nei topi, ratti, cani e scimmie, causando una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito).
Gli effetti sui reni (come rigenerazione, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di azotemia e creatinina) sono stati indotti da candesartan e potrebbero essere secondari all’effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale.
L’aggiunta di idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan.
Inoltre, candesartan ha indotto iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari.
Queste modificazioni possono essere causate dall’azione farmacologica di candesartan e sono state di lieve rilevanza clinica. E’ stata osservata fetotossicità nella gravidanza avanzata con candesartan.
L’aggiunta di idroclorotiazide non ha influenzato significativamente lo sviluppo fetale nei ratti, topi e conigli (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”). Candesartan ed idroclorotiazide mostrano attività genotossica a concentrazioni/dosi molto alte. I dati di genotossicità in vitro e in vivo indicano che candesartan ed idroclorotiazide non esercitano attività mutagenica o clastogenica in condizioni di uso clinico.
Non sono stati osservati fenomeni di carcinogenicità con entrambi i composti.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carmellosa calcica, iprolosa, ossido di ferro marrone-rossiccio E 172, ossido di ferro giallo E 172, lattosio monoidrato, magnesio stearato, amido di mais, macrogol.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non compete.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna precauzione speciale per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/PVDC e alluminio, termosaldati. Astucci da 7, 14, 15, 28, 28x1, 30, 50, 50x1, 56, 56x1, 98, 100 e 300 compresse Flacone in HDPE: bottiglie di polietilene bianche, con tappo a vite.
Un sigillo garantisce l’integrità delle confezioni non aperte. Confezione da 100 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna specifica.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AstraZeneca S.p.A.
– Palazzo Volta, Via F.
Sforza – 2

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Basiglio (MI) 080 RATACAND PLUS 16/12,5: astuccio da 28 compresse AIC n.: 034186167/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

27/07/00 – 26/06/2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/02/2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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