Recombinate
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

RECOMBINATE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- Nominalmente 250, 500 o 1000 UI di Recombinate, Fattore Antiemofilico (Ricombinante). Ogni flacone di Recombinate riporta in etichetta l’attività del Fattore Antiemofilico (AHF) espressa in Unità Internazionali per flacone.
La quantità di UI è stabilita secondo lo Standard Internazionale dell’OMS per il Concentrato di Fattore VIII (Fattore VIII: C).

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzioni iniettabili Il Recombinate è una polvere liofilizzata sterile, apirogena, di colore biancastro di Fattore Antiemofilico concentrato

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il Recombinate è indicato nel trattamento e nella profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficienza congenita di Fattore VIII) . Il Recombinate è inoltre indicato nel trattamento pre- e post- operatorio di pazienti con emofilia A. Il Recombinate è indicato per la terapia di bambini di tutte le età, compresi i neonati (sono stati eseguiti studi di sicurezza ed efficacia sia su bambini trattati precedentemente che non trattati in precedenza). Il farmaco NON è indicato per la terapia della malattia di von Willebrand.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della funzione emostatica, dalla localizzazione e dal grado dell’emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.
Iltrattamento deve essere eseguito in collaborazione con un medico esperto nelle emorragie e con un laboratorio in grado di misurare la concentrazione plasmatica dell'AHF. L’aumento attesoin vivo del livello di picco di Fattore VIII, espresso in UI/100 ml di plasma o in %del normale, può essere calcolato moltiplicando per il fattore 2 il risultato della divisione della dose somministrata per il peso corporeo in kg.. Il metodo di calcolo è illustrato nei seguenti esempi: a) Aumento % di FVIII atteso = N° di UI somm.
x 2% / UI / kg  peso corporeo (kg) Esempio (adulto di 70 kg): 1-750 UI x 2% / UI / kg =  ~50% 70 kg oppureb) UI richieste = peso corp.
(kg) x aumento % di FVIII  2% / UI /kg Esempio (bambino di 40 kg):  40 kg x 70% = 1400 UI 2% / UI / kg L’accurato controllo della terapia sostitutiva è di fondamentale importanza in caso di chirurgia maggiore o di emorragie con rischio per la vita del paziente. Benché il dosaggio possa essere stimato con il calcolo precedente, è raccomandabile eseguire,quando possibile, accurate prove di laboratorio (comprensive del dosaggio seriale del Fattore VIII)sul plasma del paziente ad adeguati intervalli di tempo per assicurarsi che siano stati raggiunti e mantenuti gli adeguati livelli di AHF. Se nel paziente non viene raggiunto il livello plasmatico di AHF desiderato, o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di una dose teoricamente adeguata, è da sospettare la presenza di inibitore.
Con appropriati esami di laboratorio la presenza di inibitore può essere evidenziata e quantificata in termini di UI di Fattore VIII neutralizzate da 1 ml di plasma (Unità Bethesda) o dal volume totale, stimato, del plasma. Se l’inibitore è presente in quantità inferiori alle 10 Unità Bethesda per ml, la somministrazione di ulteriori UI di Fattore VIII potrebbe neutralizzare l'inibitore.
Pertanto, la somministrazione di ulteriori UI di AHF dovrebbero raggiungere il risultato desiderato. In questi casi è necessario il controllo del Fattore VIII con prove di laboratorio. Livelli di inibitore superiori alle 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile o impraticabile il controllo dell’emorragia a causa dei dosaggi troppo elevati richiesti. Lo schema posologico seguente può essere usato come guida per gli adulti e per i bambini.La quantità da somministrare e la frequenza delle infusioni devono essere sempre rapportate ai singoli casi.
A seconda dei casi e secondo il giudizio del medico, il Recombinate può essere somministrato anche per la profilassi  (a breve o lungo termine) delle emorragie. EMORRAGIE 

Grado dell’emorragia Attività di AHF richiesta nel sangue  dopo infusione (% norma o UI/ml di plasma) Frequenza di infusione
Emartro allo stato iniziale;emorragia muscolare od orale 20 - 40 Infondere ogni 12 - 24 ore per 1-3 giorni fino a che l’episodio emorragico sia risolto (a cessazione del dolore) o si sia giunti a guarigione
Emartro avanzato;emorragia muscolare o ematoma 30 -60 Infondere ogni 12 - 24 ore, di norma per3 giorni o più fino a scomparsa del dolore o a recupero funzionale
Emorragie a rischio tipo ferite alla testa, emorragie della gola o dolore addominale acuto 60 - 100 Infondere ogni 8 - 24 ore fino a remissione del rischio

  IN CHIRURGIA 

Tipo di intervento    
Chirurgia minore (incluse le estrazioni dentali) 60 - 80 Una singola infusione, più terapia antifibrinolitica orale, entro 1 ora dall’intervento è sufficiente nel 70% dei casi
Chirurgia maggiore 80 -100 (pre e post intervento) Infondere ogni 8 - 24 ore in relazione allo stato di guarigione della ferita

  I dati riportati rappresentano i picchi di attività di AHF in pazienti con l'attesa emivita media diFattore VIII.
Se considerata necessaria, l’attività di picco deve essere misurata entro mezz’ora dalla somministrazione.
In pazienti con emivita  del Fattore VIII relativamente breve, può rendersinecessario aumentare il dosaggio e/o la frequenza della somministrazione. Ciascun flacone di Recombinate, Fattore Antiemofilico Ricombinante riporta in etichetta l’attività rAHF espressa in Unità Internazionali (UI) per flacone quali definite dall’O.M.S.
per i concentratidi Fattore VIII (Fattore VIII:C).
Gli studi effettuati hanno evidenziato che, per determinare con precisione questi livelli di attività, il dosaggio deve essere effettuato usando provette e pipette di plastica ed impiegando un substrato contenente livelli normali di Fattore von Willebrand. Modalità di somministrazione La preparazione deve essere somministrata per via endovenosa dopo ricostituzione con il diluente fornito (vedere anche il paragrafo “Istruzioni per l’uso e modalità d'uso").Si raccomanda di somministrare il Recombinate non oltre le tre ore dalla ricostituzione.
Non refrigerare il prodotto ricostituito.
Somministrare ad una velocità non superiore ai 10 ml/minuto. Prima e durante la somministrazione, controllare le pulsazioni del paziente.
Nel caso si verifichi un aumento significativo la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi“Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso” e “Effetti indesiderati”).  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il Recombinate è controindicato in pazienti che hanno già avuto esperienza di gravi reazioni allergiche alle proteine murine, bovine o di criceto o ad un qualunque costituente del preparato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sono state riportate casi di gravi reazioni allergiche al Recombinate.
Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine murine, bovine o di criceto devono essere trattati con precauzione. Gravi reazioni allergiche al Recombinate ne costituiscono una controindicazione (vedi sezione 4.3). In caso di insorgenza di una reazione allergica o anafilattica, sospendere immediatamente l’iniezione o l’infusione.
Iniziare una moderna, specifica terapia dello shock. Se il livello di AHF plasmatico non raggiunge i livelli attesi o se l’emorragia non viene controllata dopo somministrazione di un dosaggio teoricamente adeguato, effettuare idonee prove di laboratorio per evidenziare l’eventuale presenza di inibitore.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ad oggi non sono state osservate interazioni con altri farmaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sulla riproduzione animale.
Non si sa, quindi, se il Recombinate possa causare danni al feto se somministrato ad una donna in gravidanza o se possa influenzare la capacità riproduttiva.
Il Recombinate deve essere pertanto somministrato ad una donna in gravidanza solo in caso di effettiva necessità.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esiste evidenza che il prodotto possa compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Come avviene a seguito di somministrazione di tutte le proteine, con l’impiego di preparati a base di Fattore Antiemofilico Ricombinante (rAHF) si possono avere reazioni avverse.
Negli studi clinici sono state riportate reazioni avverse a seguito di infusione di rAHF comprendenti: nausea; arrossamenti; moderato affaticamento; rash; ematoma; diaforesi; brividi; scuotimenti; febbre; dolore alle gambe; mani e piedi freddi; mal di gola; infezioni dell’orecchio e fallimento dei test sull’udito.
Raramente sono state riferite reazioni avverse di tipo allergico dovute ad ipersensibilità in pazienti trattati con il Recombinate.
I sintomi di tipo allergico possono includere brividi, orticaria; rash; dispnea; tosse; oppressione al petto; affanno; ipotensione ed anafilassi. I pazienti devono perciò essere informati sui segnali premonitori dell’insorgenza di una reazione da ipersensibilità e sulla necessità di sospendere l’uso del prodotto ed informare il medico curante se dovessero insorgere questi sintomi. Si raccomanda tuttavia cautela in pazienti con ipersensibilità nota ai costituenti del preparato (vedere anche “Controindicazioni” e “Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l’uso”). L’insorgenza di anticorpi neutralizzanti il Fattore VIII (Inibitori) è una complicanza nota nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A.
Questi inibitori sono sempre immunoglobuline lgG la cui attività inibente la procoagulazione dovuta al Fattore VIII è espressa in Unità Bethesda (B.U.) per ml di plasma. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al Fattore VIII Antiemofilico, rischio che è più elevato nei primi 20 giorni di esposizione.
L’incidenza di anticorpi in pazienti affetti da grave emofilia A, che sono a rischio elevato (cioè pazienti non trattati in precedenza) per lo sviluppo dell’inibitore, riportata nella letteratura è del 31% per il Recombinate il che è nel range per gli AHF di origine plasmatica.
I pazienti trattati con Recombinate devono essere attentamente monitorati, clinicamente e laboristicamente, per evidenziare l’eventuale insorgenza dell’inibitore.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Attualmente non si conoscono sintomi da sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

ATC B02BD02 – Fattore VIII di coagulazione Il Fattore Antiemofilico è il fattore specifico della coagulazione carente nei pazienti affetti da emofilia A (deficienza congenita del Fattore VIII).
L’emofilia A è una patologia genetica della coagulazione caratterizzata da emorragie che possono insorgere sia spontaneamente che a seguito di traumi minori.
Il Fattore VIII è responsabile della coagulazione.
Come co-fattore del fattore IX esso accelera la conversione del fattore X a fattore X attivato; questo converte la protrombina in trombina che, a sua volta, converte il fibrinogeno in fibrina dando così luogo al coagulo.
L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta nei pazienti affetti da emofilia A e pertanto è necessaria una terapia sostitutiva.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Studi farmacocinetici in 69 pazienti già trattati in precedenza hanno dimostrato che l’emivita media del Recombinate circolante è pari a 14,6 ± 4.9 ore (n = 67), valore che non è statisticamente differente da quello relativo all’Hemofil M, Fattore Antiemofilico (Umano) ottenuto da plasma (pdAHF) che ha evidenziato una emivita media di 14.7 ± 5,1 ore (n = 61).
Il reale recupero sopra la linea di base osservato con il Recombinate dopo infusione di una dose di 50 UI/kg è stato di 123,9 + 47,7 UI/100 ml (n = 23), che è significativamente più elevato del reale recupero sopra la linea di base osservato con l’Hemofil M pari a 101,7 + 31,6 UI/100 ml (n = 61).
Tuttavia il rapporto calcolato fra recupero reale ed atteso (cioè un incremento del 2% dell’attività del Fattore VIII per 1 UI di rAHF /kg di peso corporeo) con il Recombinate (121,2 + 48,9%) è simile a quello dell’Hemofil M (123,4 + 16,4%). Un totale di 494 studi sul recupero è stato ottenuto da 68 pazienti precedentemente non trattati.
212 studi sul recupero furono eseguiti quando i pazienti erano in trattamento per episodi emorragici con un reale recupero medio + SD di 70,0 + 37,9 UI/100 ml (N = 208), essendo stati omessi dall’analisi quattro recuperi perchè valori erratici.
L’alta variabilità è dovuta all’ampio range dei reali dosaggi somministrati, da 13,8 a 103,2 UI/kg (media + SD di 36,0 + 16,2 e mediana di 30,2 UI/kg). Tenendo conto dei dosaggi variabili, è stato calcolato il rapporto fra recupero reale e predetto che è risultato pari ad una media del 1,0 + 0,3.
Un totale di 68 studi sul recupero è stato eseguito quando i pazienti ricevevano successive infusioni per il trattamento continuo di episodi emorragici preesistenti.
Il reale livello di recupero del FVIII venne corretto per il livello di FVIII preinfusione.
Il reale recupero medio + SD è risultato 88,6 + 38,2 UI/100 ml (N = 66) con due recuperi omessi dall’analisi perchè valori erratici.
Nuovamente l’ampio range delle dosi realmente somministrate, da 18,5 a 85,7 UI/kg (media + SD di 38,6 + 15,9 e mediana di 32,1 UI/kg) ha avuto come risultato una sostanziale variazione del livello di recupero osservato.
Il rapporto medio + SD dei livelli di recupero fra reale e predetto è stato di 1,0 + 0,3 con una mediana di 1,0. Un totale di 214 studi sul recupero è stato ottenuto quando i pazienti erano stabilizzati con un recupero reale medio di 71,6 + 29,7 UI/100 ml (N = 209) con cinque recuperi omessi dall’analisi perchè valori erratici.
I dosaggi somministrati variavano da 10,4 a 68 ,1 UI/kg (media + SD di 38,0 + 12,7 e mediana di 36,1 UI/kg).
Il rapporto medio + SD fra recupero reale ed atteso è stato di 1,0 + 0,3.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il Recombinate agisce come il Fattore VIII endogeno.
Dosaggi varie volte superiori a quelli suggeriti nell’uomo per kg di peso corporeo non hanno evidenziato effetti tossici in prove di laboratorio su animali.
Il Recombinate è stato saggiato per la mutagenicità sia in vitro (a dosaggi notevolmente superiori al tasso plasmatico di AHF) sia in vivo ( a dosi fino a 10 volte la dose massima suggerita per la clinica) senza causare mutazioni o aberrazioni cromosomiche né aumento dei micronuclei in eritrociti policromatici di midollo osseo. Poiché l’esperienza clinica non fornisce alcuna evidenza di effetti cancerogenici e mutagenici, non è stato considerato necessario effettuare studi a lungo termine per valutare la potenziale cancerogenicità nell’animale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Albumina soluzione (umana) Sodio cloruro Istidina Macrogol 3350 Calcio cloruro biidrato Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il Recombinate non deve essere miscelato con altri farmaci.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Il Recombinate può essere conservato fino a due anni se mantenuto in frigorifero alla temperatura di 2 - 8°C.
Non usare oltre la data di scadenza riportata sul flacone.
Entro questo periodo di due anni può essere conservato fino a 6 mesi a temperatura ambiente (15 - 25°C). Validità dopo ricostituzione: Il Recombinate deve essere somministrato entro 3 ore dalla ricostituzione a temperatura di 15.25°C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non refrigerare nuovamente dopo conservazione a temperatura ambiente.
Non refrigerare il Recombinate dopo ricostituzione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Il Recombinate è presentato in flacone monodose di vetro chiaro di tipo I, EP da 30 ml munito di tappo in gomma e ghiera protettiva in allumino.
Ogni flacone riporta in etichetta il numero esatto di Unità Internazionali ed è confezionato unitamente ad un flacone con 10 ml di Acqua per Preparazioni Iniettabili EP (diluente per la ricostituzione), un BAXJECT(per la ricostituzione senza aghi), una siringa sterile, monouso in plastica ed un miniset sterile per infusione. Confezioni: flacone da 250 UI flacone da 500 UI flacone da 1000 UI

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il preparato deve essere somministrato per via endovenosa dopo ricostituzione con il diluente (Acqua per preparazioni iniettabili EP), usando la siringa monouso inclusa nella confezione. · Non usare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. · usare entro 3 ore dalla ricostituzione. · Non refrigerare dopo ricostituzione. · Scartare la soluzione eventualmente non utilizzata.
Ricostituzione - Usare una tecnica asettica Portare il Recombinate (liofilizzato) e l’Acqua per Preparazioni Iniettabili EP, (diluente) a temperatura ambiente. Rimuovere le capsule del flacone liofilizzato e del diluente.
Pulire i tappi con una soluzione disinfettante. Aprire la confezione del dispositivo BAXJECT togliendo la parte superiore evitando di toccare l'interno (Fig.
a). Non rimuovere il dispositivo dalla confezione.
Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del diluente.
Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il BAXJECT (Fig.
b). Tenendo il BAXJECTcollegato al flacone del diluente capovolgere il sistema in modo che il flacone del diluente si trovi sulla parte superiore del dispositivo. Inserire l'altro puntale in plastica attraverso il tappo del Recombinate.
Il diluente verrà aspirato nel flacone del Recombinate (Fig.
c). Agitare delicatamente fino al discioglimento della sostanza.
Assicurarsi che il Recombinate sia completamente disciolto, altrimenti la sostanza attiva non passerà attraverso il filtro del dispositivo. Somministrazione - Usare una tecnica asettica Si raccomanda di iniziare la somministrazione entro 3 ore dalla ricostituzione.
Non refrigerare il prodotto ricostituito. Ogniqualvolta la soluzione o il contenitore lo permettano, i farmaci per uso parenterale devono essere controllati, prima della somministrazione, per la presenza di materiali non disciolti o per colorazione anomala.
Per il Recombinate è accettabile una colorazione da incolore a leggermente giallastra. Girare il manico del BAXJECTverso il basso (verso il flacone del concentrato del Recombinate), rimuovere il cappuccio collegato al manico (Fig.
d). Aspirare aria nella siringa tirando indietro lo stantuffo, collegare la siringa al BAXJECT e iniettare aria nel flacone del concentrato (Fig.
e). Tenendo lo stantuffo della siringa fermo, capovolgere il sistema (con il flacone del concentrato in alto).
Aspirare il concentrato nella siringa tirando lo stantuffo lentamente indietro (Fig.
f). Riportare il manico del BAXJECT nella sua posizione originale (rivolta lateralmente) e scollegare la siringa. Collegare il set di somministrazione alla siringa.
Iniettare per via endovenosa.
Il preparato può essere somministrato fino ad una velocità di 10 ml al minuto.
Prima e durante la somministrazione di Recombinate controllare le pulsazioni del paziente.
Nel caso si verifichi un aumento significativo la diminuzione della velocità di infusione o la temporanea sospensione dell’iniezione fanno di norma cessare rapidamente la sintomatologia (vedere i paragrafi “Avvertenze speciali e speciali precauzioni per l'uso” e “Effetti indesiderati”).

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BAXTER HEALTHCARE CORPORATION - Glendale (California, U.S.A.) Legale rappresentante per la vendita in Italia: BAXTER S.p.A.
- Roma

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

  

Confezione da 250 UI: A.I.C.
N° 028687010
 Confezione da  500 UI:  A.I.C.
N° 028687022

  Confezione da 1000 UI:   A.I.C.
N° 028687034  

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

12 Maggio 1993 11 Maggio 1998

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

10 Dicembre 2003.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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