Refacto 500UI
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

REFACTO 500 UI polvere e solvente per soluzioni iniettabili

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

- ReFacto si presenta come polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili, contenente nominalmente 500 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante) per flaconcino. Il prodotto contiene circa 125 UI/ml di fattore VIII della coagulazione ricombinante quando ricostituito con 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v. La potenza (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico della farmacopea europea.
L'attività specifica di ReFacto è di circa 13000 UI/mg di proteina. ReFacto contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (DCI = moroctocog alfa).
Moroctocog alfa è una proteina purificata costituita da 1438 aminoacidi.
Questa proteina presenta una sequenza aminoacidica paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero B-domain deleted) e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola plasmatica.
Il fattore VIII della coagulazione ricombinante è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero modificate tramite ingegneria genetica, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). Per l'elenco degli eccipienti, ved.
6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzioni iniettabili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia di tipo A (deficienza congenita del fattore VIII). ReFacto non contiene il fattore di von Willebrand e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento deve essere intrapreso sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della emofilia A. Posologia ReFacto è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati. La potenza di ReFacto riportata in etichetta è basata sul test cromogenico della FarmacopeaEuropea. Con ReFacto, il test cromogenico produce risultati superiori ai risultati ottenuti con il test di coagulazione "one-stage". Quando vengono monitorati i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento, è fortemente raccomandato che venga usato il test cromogenico della Farmacopea Europea. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente.
Ledosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente.
In presenzadi un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato.
Negli studi clinici non è stata studiata la correzione del dosaggio per pazienti con compromissione renaleo epatica. Il numero di unità di Fattore VIII somministrate viene espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard attuale dell’OMS per i prodotti contenenti Fattore VIII. L’attività plasmatica del Fattore VIII viene espressa o in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (rispetto ad uno Standard Internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII  è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.
Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl . Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzandola seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x incremento (% o UI/dl) del fattore VIII desiderato x 0,5(UI/kg per UI/dl) La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. Nella eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere  al di sotto dei livelli plasmatici forniti (in % del valore normale o in UI/dl) nel corrispondente periodo. La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio del prodotto negli episodi emorragici ed in chirurgia:  Grado di emorragia/ Tipo di operazione
 Livelli difattore VIII
 Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia(giorni) 

  richiesti (% o UI/dl)  
Emorragia    
Emartro iniziale, sanguinamento muscolare o del cavo orale 20-40 Ripetere ogni 12-24 ore.
Almeno 1 giorno, fino a risoluzione dell’episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento della emostasi
Emartro più marcato, sanguinamento muscolare o ematoma 30-60 Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e dell’inabilità grave
Emorragie pericolose per la vita 60-100 Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore finché il pericolo sia terminato

   

Operazioni    
Minori incluse le estrazioni dentali 30-60 Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della cicatrizzazione
Maggiori 80-100 (pre-e post operazione) Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere una attività del fattore VIII dal 30% al 60 % (UI/dl)

  Durante il corso del trattamento, si raccomanda una appropriata determinazione dei livelli delFattore VIII per la regolazione della dose da somministrare e la frequenza di infusioni ripetute.
Nella eventualità di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un precisomonitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività plasmatica delFattore VIII).
I singoli pazienti possono avere una risposta variabile al Fattore VIII, raggiungendo livelli diversi di recupero in vivo e dimostrando emivite differenti. Per la profilassi a lungo termine contro le emorragie  in pazienti affetti da emofilia di tipo A grave,il dosaggio usuale è tra 20 e 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni.In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, potrebbero rendersi necessari intervalli di somministrazione ravvicinati o dosi di farmaco maggiori. In uno studio clinico la dose media per l’infusione di ReFacto nel caso di episodi emorragici in bambini di età inferiore ai 6 anni, era maggiore che la dose media somministrata a bambini di età maggiore ed adulti (51,3 UI/kg e 29,3 UI/kg, rispettivamente). Bambini di età inferiore ai 6 anni, in regime di profilassi durante gli studi clinici, hanno usato una dose media di 50 UI/kg di ReFacto ed hanno manifestato una media di 6,1 episodi emorragici per anno. Bambini di età maggiore in regime di profilassi hanno usato una dose media di 27 UI/kg ed hanno manifestato una media di 10 episodi emorragici per anno. I pazienti  devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII.
Se non si ottengonoi livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore VIII.
Nei pazienti con alti livelli di inibitore, la terapia con Fattore VIII può non essere efficace edaltre soluzioni terapeutiche devono essere considerate.
La gestione di questi pazienti deve essere affidata ad un medico con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia. Vedere anche 4-4 Metodo di somministrazione ReFacto è somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v (fornita).
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 3 ore. ReFacto deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti.
La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità nota verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti.
Reazioni allergiche pregresse alle proteine bovine, alle proteine di topo o criceto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.
Il prodotto contiene tracce di proteine murine e di criceto.
I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, affanno, ipotensione ed anafilassi.
Qualora insorgessero reazioni allergiche o anafilattiche, è necessario interrompere immediatamente la somministrazione di ReFacto e iniziare un adeguato trattamento.
In caso di shock devono essere messi in atto gli attuali standard medici di trattamento dello shock.
Se si manifestasse uno qualsiasi di questi sintomi, i pazienti devono essere consigliati di interrompere l’uso del prodotto e contattare il loro medico o rivolgersi al pronto soccorso a seconda del tipo/gravità della reazione. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con Emofilia A.
Questi inibitori sono di solito immunoglobuline IgG dirette contro l’attività procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando il test modificato.
Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al Fattore VIII antiemofilico ed è più elevato nei primi 20 giorni di esposizione. Nell’esperienza post-marketing sono stati osservati inibitori ad alto e basso titolo in pazienti precedentemente trattati. I pazienti trattati con il Fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo degli inibitori mediante appropriate visite cliniche e test di laboratorio. Vedere anche 4.8 “Effetti indesiderati”. Durante gli studi clinici e l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di mancanza di efficacia principalmente in pazienti in profilassi.
La mancanza di efficacia riferita è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni “target”, sanguinamento in nuove articolazioni o una sensazione soggettiva da parte del paziente dell’insorgere di un nuovo sanguinamento.
Quando si passa a ReFacto è importante adattare la dose individualmente e controllare il dosaggio di ciascun paziente per assicurare una adeguata risposta terapeutica. Nell’interesse dei pazienti, si raccomanda, se possibile, di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono note interazioni dei prodotti a base di Fattore VIII ricombinante con altri prodotti medicinali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il Fattore VIII.
Essendo rara l’insorgenza dell’emofilia A nelle donne, non si ha esperienza sull’uso del Fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento.
Quindi, il Fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiramente indicato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non ci sono indicazioni che ReFacto influisca negativamente sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore acuto nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, difficoltà di respiro, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e possono in alcuni casi evolvere verso una grave anafilassi (shock compreso). Raramente si è osservata febbre. Inoltre, sono stati riportati i seguenti eventi avversi: dispnea, complicazioni legate all’accesso venoso del catetere, parestesia, aumento delle transaminasi, vertigini, sonnolenza, affaticamento, sudorazione, annebbiamento della vista, tosse, acne, alterazione del gusto, anoressia, gastrite, gastroenterite, dolore, prurito, rash, aumento della bilirubina e lieve aumento dell’isoenzima muscolare cerebrale della creatinfosfochinasi (CK MB). È ben noto il fenomeno degli anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia di tipo A. In studi clinici attualmente in corso 32 pazienti non trattati in precedenza (PUP) su 101 (32%) hanno sviluppato inibitori: 16 su 101 (16%) con un titolo >5 B.U.
e 16 su 101 (16%) con un titolo inferiore a 5 B.U.
Il numero mediano di giorni di esposizione fino allo sviluppo dell’inibitore era di 12 giorni (intervallo 3.49 giorni). Per tutti i 101 PUP trattati, indipendentemente dallo sviluppo di inibitore, il numero mediano di giorni di esposizione è di 197 giorni (intervallo 1.1299 giorni). Un paziente trattato in precedenza (PTP) su 113 (0,9%) ha sviluppato un inibitore.
Lo sviluppo dell’inibitore si è verificato nello stesso intervallo di tempo dello sviluppo di una gammopatia monoclonale di significato incerto.
Lo sviluppo dell’inibitore era associato con un episodio emorragico che non rispondeva al trattamento con ReFacto. 18 dei 113 (16%) pazienti trattati in precedenza (PTP) hanno avuto un aumento nel titolo anticorpale anti-CHO, senza alcun apparente effetto clinico.
Il titolo anticorpale anti-CHO diminuiva al di sotto dei livelli soglia in successivi tempi di rilevazione, in 14 pazienti su 18 (78%). Molto raramente è stato misurato lo sviluppo di anticorpi contro la proteina di criceto, ma senza conseguenze cliniche. Qualora insorgesse una qualsiasi reazione avversa che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, a seconda della risposta del paziente.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati sintomi da sovradosaggio con i prodotti a base di Fattore VIII della coagulazione .

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: fattore VIII della coagulazione del sangue, antiemorragici; Codice ATC: B02BD02 ReFacto (fattore VIII della coagulazione ricombinante), è una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 aminoacidi.
ReFacto è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno.
L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia di tipo A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva. Quando viene infuso nei pazienti emofilici, il Fattore VIII si lega in circolo al Fattore di Von Willebrand. Il Fattore VIII attivato agisce come cofattore per il Fattore IX attivato accelerando la conversione del Fattore X in Fattore X attivato.
Il Fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina poi converte il fibrinogeno in fibrina e si forma il coagulo.
L’emofilia A è un disordine della coagulazione del sangue ereditario legato al sesso causato da una diminuzione dei livelli del Fattore VIII: C che provoca sanguinamenti abbondanti nelle articolazioni, muscoli od organi interni sia spontaneamente che come risultato di un trauma accidentale o chirurgico.
Mediante la terapia sostitutiva i livelli plasmatici del Fattore VIII aumentano e quindi si rende possibile una correzione temporanea della deficienza del Fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento. I dati farmacodinamici su ReFacto in termini di recupero incrementale (valore k, UI/dl per UI/kg) sono disponibili come livelli basali per 45 bambini di età inferiore ai 6 anni (intervallo di età 1.44 mesi).
In media in questa popolazione il recupero incrementale era di 1,7 ±0,4 UI/dl per UI/kg (intervallo 0,2.2,8) rispetto ad un recupero incrementale medio di 2,4±0,4 UI/dl per UI/kg (intervallo 1,1.3,8) in 85 bambini di età superiore e adulti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 I parametri farmacocinetici derivati da uno studio cross-over di ReFacto in 18 pazienti precedentemente trattati sono elencati nella tabella sottostante 

Parametro PK Media SD Mediana
AUC0-t  (UI-h/mL) 19,9 4,9 19,9
T1/2  (h) 14,5 5,3 12,7
CL (mL/h/kg) 2,4 0,75 2,3
MRT (h) 20,2 7,4 18,0
Valore K (aumento UI/dl in FVIII:C per UI/kg FVIII somministrato) 2,4 0,38 2,5

  I risultati ottenuti da questo studio di farmacocinetica ben controllato, eseguito utilizzando unlaboratorio centrale per l'analisi dei campioni di plasma, hanno rivelato che il test "one-stage" ha fornito risultati che sono circa il 50% dei valori ottenuti con il test cromogenico (vedere 4-2). In ulteriori studi clinici, i parametri farmacocinetici misurati mediante il test cromogenico sono stati determinati sia nei pazienti trattati in precedenza (PTP) sia nei pazienti non trattati inprecedenza (PUP).
Nei pazienti trattati in precedenza (n=87), ReFacto ha registrato un recupero di2,4 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 1,1-3,8 UI/dl per UI/Kg).
Nei pazienti non trattati in precedenza(n="4"5), ReFacto ha registrato un recupero medio di 1,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 0,2-2,8 UI/dl per UI/Kg).
L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti trattati inprecedenza (n="6"7) è di 10,7 ± 2,8 ore.
L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti non trattati in precedenza (n=11) è di 10,7 ± 2,8 ore.
Sia nei pazienti trattati in precedenzasia nei pazienti non trattati in precedenza il recupero e l'emivita non sono cambiati nel tempo (12mesi). 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi preclinici ReFacto è stato utilizzato per ripristinare l'emostasi in modo efficace e sicuro.
ReFacto ed il fattore VIII derivato dal plasma hanno presentato profili tossicologici simili in studi di tossicologia a dosi ripetute condotti su animali. ReFacto non presenta proprietà genotossiche in test sul micronucleo del topo.
Non sono stati condotti altri studi sulla mutagenicità e non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere Saccarosio Cloruro di calcio L-istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio Solvente Cloruro di sodio

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, comprese altre soluzioni per infusione.
Occorre utilizzare esclusivamente il set per infusione accluso. Il trattamento può risultare inefficace come conseguenza dell’adsorbimento del Fattore VIII della coagulazione umano alle superfici interne di qualche elemento del kit di infusione.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C.
Non congelare. Nell'uso ambulatoriale il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un periodo continuativo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non conservare ad una temperatura superiore a 25°C). Il medicinale non può essere conservato nuovamente in frigorifero dopo essere stato conservato a temperatura ambiente.
Durante il periodo di conservazione, evitare l'esposizione prolungata del flaconcino di ReFacto alla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Il sistema contenitore-tappo di ReFacto consiste di un flaconcino per iniezione da 10 ml, di vetro tipo I, chiuso da un tappo di gomma in bromobutile e sigillato da una ghiera flip-off. Ciascun flaconcino di ReFacto viene fornito con un flaconcino da 8 ml contenente 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v ed accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (ago doppio, tamponi imbevuti di alcool, ago-filtro, set per infusione, siringa monouso, cerotto e garza).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Ricostituire ReFacto, polvere liofilizzata, per iniezione con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v fornita utilizzando il doppio ago sterile.
Ruotare lentamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si è disciolta. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso l'ago-filtro sterile (fornito) in una siringa sterile monouso.
La soluzione deve essere limpida e priva di colore.La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente o entro 3 ore. Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Genetics Institute of Europe B.V.
Fraunhoferstrasse 15 D-82152 Planegg / Martinsried Germania

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/103/002 A.I.C.
N.
034421026

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

13.04.1999

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2002

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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