Reopro 2mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ReoPro 2 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Abciximab 2 mg/ml. Abciximab è il frammento Fab di un anticorpo monoclonale chimerico IgG1 prodotto da una linea cellulare ricombinante in coltura a perfusione continua. Un flaconcino contiene 10 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile o per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il ReoPro è indicato, in associazione con eparina ed aspirina, nel: 1.
Intervento sull’albero coronarico per via percutanea Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico in pazienti sottoposti ad intervento sull’albero coronarico per via percutanea (angioplastica con palloncino, aterectomia e stent).
(vedere Proprietà Farmacodinamiche, Paragrafo 5.1) 2.
Angina instabile Per la riduzione del rischio a breve termine (1 mese) di infarto del miocardio, in pazienti con angina instabile che non rispondono alla terapia medica convenzionale completa e che sono candidati a un intervento sull’albero coronarico per via percutanea.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il ReoPro è utilizzabile in pazienti adulti per somministrazione endovenosa.
Adulti: la dose raccomandata di ReoPro è di 0,25 mg/kg in bolo endovenoso, seguita immediatamente dalla somministrazione di 0,125 g/kg/min (fino ad un massimo di 10 g/min) per infusione endovenosa continua. Per la stabilizzazione dei pazienti con angina instabile, la somministrazione del bolo seguita dall’infusione deve iniziare 24 ore prima del possibile intervento e concludersi 12 ore dopo. Per la prevenzione delle complicanze cardiache di tipo ischemico in pazienti sottoposti ad intervento sull’albero coronarico per via percutanea e che in atto non ricevono una infusione di ReoPro, il bolo deve essere somministrato da 10 a 60 minuti prima dell’intervento e seguito da un’infusione per 12 ore. Istruzioni per la somministrazione 1.
I farmaci per uso parenterale devono essere sottoposti, prima di essere somministrati, ad un controllo visivo per escludere la presenza di particelle.
Le preparazioni di ReoPro che contengano particelle opache NON devono essere usate. 2.
Come per ogni altra soluzione contenente proteine, anche per il ReoPro si devono prevedere reazioni di ipersensibilità.
Devono essere rapidamente disponibili all’uso adrenalina, dopamina, teofillina, antistaminici e corticosteroidi.
Se compaiono sintomi di reazione allergica o di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta immediatamente.
Sono indispensabili la somministrazione sottocutanea di 0,3.0,5 ml di adrenalina in soluzione acquosa (diluizione 1: 1.000) e l'uso di corticosteroidi, assieme all'assistenza della funzione respiratoria e ad altri interventi di rianimazione. 3.
Come per tutti i farmaci per uso parenterale, anche durante la somministrazione di ReoPro devono essere seguite le procedure di asepsi. 4.
Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per effettuare l’iniezione in bolo.
Filtrarlo attraverso un filtro sterile per siringa, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2 m/0,22 m o 5,0 m.
La somministrazione del bolo deve essere effettuata in un (1) minuto. 5.
Aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per effettuare l’infusione continua.
Diluire in un appropriato contenitore con soluzione salina sterile allo 0,9% o destrosio al 5% e somministrare mediante pompa per infusione continua alla velocità calcolata.
L’infusione continua deve essere filtrata al momento della diluizione utilizzando un filtro per siringa, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2 m/0,22 m o 5,0 m, o durante la somministrazione utilizzando un filtro in linea, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le proteine , da 0,2 m o 0,22 m. Al termine del periodo di infusione eliminare la quantità di prodotto non utilizzata. 6.
Benchè non siano state riscontrate incompatibilità con liquidi per infusione endovenosa o con farmaci cardiovascolari di uso comune si raccomanda di somministrare ReoPro per una via endovenosa indipendente, quando possibile, e di non miscelarlo con altri farmaci. 7.
Non è stata dimostrata incompatibilità con bottiglie di vetro, sacche di PVC o dispositivi per infusione endovenosa.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Il ReoPro non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota all'abciximab, ad un qualsiasi componente del prodotto o ad anticorpi monoclonali murini. Dato che l'inibizione dell'aggregazione piastrinica aumenta il rischio di emorragia, il ReoPro è controindicato nelle seguenti situazioni cliniche: emorragia interna in atto; storia di accidente cerebrovascolare nei due anni precedenti; recente intervento chirurgico o trauma a livello cranico o spinale (entro i due mesi precedenti); recente intervento chirurgico maggiore (entro i due mesi precedenti); neoplasia intracranica; malformazione arterovenosa od aneurisma; diatesi emorragica conclamata od ipertensione grave non controllata; trombocitopenia preesistente; vasculite; retinopatia ipertensiva; grave insufficienza epatica.
Poiché sono disponibili solo dati limitati, l’uso di ReoPro è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale che necessitano di emodialisi (vedere anche al paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento con ReoPro è necessario effettuare un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo paziente.
Nei pazienti con basso rischio e di età superiore ai 65 anni non è stato stabilito un rapporto rischio/beneficio favorevole.
Necessità di strutture specializzate: Il ReoPro deve essere somministrato solo quando sia disponibile una valida assistenza di personale medico e infermieristico specializzato.
Si deve inoltre poter disporre di tests ematologici e di strutture per la somministrazione di emoderivati. 2 Terapia concomitante con aspirina ed eparina: Il ReoPro deve essere usato in associazione con aspirina ed eparina. Aspirina L’aspirina deve essere somministrata per via orale ad una dose giornaliera non inferiore ai 300 mg. Eparina 1.
Intervento sull’albero coronarico per via percutanea Bolo di eparina prima della PTCA Se l'ACT (Tempo di coagulazione attivata) del paziente è inferiore a 200 secondi prima dell’inizio della PTCA, al momento della puntura dell'arteria di accesso si dovrà somministrare un bolo iniziale di eparina secondo il seguente algoritmo: ACT < 150 secondi: somministrare 70 U/Kg ACT 150-199 secondi: somministrare 50 U/Kg La dose del bolo iniziale di eparina non dovrà superare 7.000 U. L'ACT deve essere controllato almeno 2 minuti dopo il bolo di eparina.
Se l'ACT è inferiore a 200 secondi, si possono somministrare altri boli di eparina di 20 U/kg.
Se l’ACT si mantiene inferiore a 200 secondi, si devono somministrare boli supplementari di eparina di 20 U/kg finché non si ottenga un ACT > 200 secondi. In situazioni nelle quali si ritenga necessaria la somministrazione di dosi più elevate di eparina malgrado un maggior rischio di emorragie, si consiglia di utilizzare boli di eparina aggiustati sul peso corporeo e avendo come obiettivo un ACT non superiore a 300 secondi. Bolo di eparina durante la PTCA Durante la PTCA, l'ACT deve essere controllato ogni 30 minuti.
Se l'ACT è inferiore a 200 secondi, possono essere somministrati boli supplementari di eparina di 20 U/kg.
Se l’ACT permane <200 secondi, possono essere somministrati boli supplementari di eparina di 20 U/kg fino ad ottenere un ACT >200 secondi.
L'ACT deve essere controllato prima della somministrazione di ogni bolo di eparina ed almeno 2 minuti dopo. In alternativa alla somministrazione di boli supplementari di eparina come sopra descritto, si può iniziare una infusione continua di eparina alla velocità di 7 U/kg/ora (per tutta la durata della procedura) dopo che le dosi iniziali di eparina in bolo abbiano permesso di raggiungere un ACT >200 secondi. Infusione di eparina dopo la PTCA Si raccomanda fortemente di interrompere l’infusione di eparina immediatamente dopo il completamento della procedura, e di rimuovere la cannula arteriosa entro 6 ore.
In pazienti particolari, nel caso in cui si intenda prolungare la terapia eparinica dopo PTCA o si decida di rimuovere la cannula più tardi, si raccomanda una infusione iniziale comunque alla velocità di 7 U/kg/ora (vedere Precauzioni per ridurre l’incidenza di emorragia: Rimozione della cannula dall’arteria femorale).
In qualsiasi circostanza, l’eparina deve essere sospesa almeno 2 ore prima della rimozione della cannula arteriosa. 2.
Stabilizzazione dell’Angina instabile 3 Un trattamento anticoagulante con eparina deve essere iniziato per mantenere l’APTT compreso tra 60 e 85 secondi.
L’infusione di eparina deve essere mantenuta durante l’infusione di ReoPro.
Per la modalità di impiego dell’eparina dopo l’angioplastica, si rimanda a quanto riportato al punto 1.
Intervento sull’albero coronarico per via percutanea. Precauzioni per ridurre l'incidenza di emorragia: Sede di accesso all'arteria femorale La somministrazione di ReoPro si associa ad un aumento della frequenza di emorragia, soprattutto nella sede di inserzione della cannula in arteria femorale.
La sede di accesso dovrà essere trattata con le seguenti raccomandazioni: Inserimento della cannula in arteria femorale  Quando possibile, inserire solo una cannula arteriosa per accesso vascolare (evitare l'inserimento di cannule venose).  Nella ricerca dell'accesso ad un vaso, pungere solo la parete anteriore dell'arteria o della vena.  Per identificare una struttura vascolare, è fortemente sconsigliato ricorrere alla tecnica "passante". A cannula posizionata in arteria femorale  Controllare per un’ora, ogni 15 minuti, la sede di inserzione della cannula ed i polsi periferici della gamba o delle gambe interessate e, successivamente, una volta ogni ora per 6 ore.  Riposo completo in un letto la cui testiera sia mantenuta ad un'angolazione <30°.  Mantenere bloccata/e la gamba interessata dal cateterismo, rincalzando le lenzuola del letto o mediante una leggera contenzione.  Quando necessario, somministrare farmaci che riducano il dolore alla schiena o all'inguine.  Istruire il paziente sul comportamento da tenere dopo la PTCA. Rimozione della cannula dall'arteria femorale  L’eparina deve essere interrotta almeno 2 ore prima della rimozione della cannula arteriosa.  L’APTT o l'ACT devono essere controllati prima della rimozione della cannula arteriosa: non rimuovere la cannula fino a che l'APTT non sia <50 secondi o l'ACT non sia <175 secondi.  Si deve effettuare una compressione nella sede di accesso per almeno 30 minuti dopo la rimozione della cannula, manualmente o con un dispositivo meccanico.  Deve essere applicato un bendaggio compressivo dopo aver ottenuto l'emostasi. Dopo la rimozione della cannula dall'arteria femorale  Controllare la regione inguinale per la presenza di emorragia/ematoma ed i polsi periferici ogni 15 minuti per la prima ora o fino alla stabilizzazione, successivamente ogni ora per 6 ore dopo la rimozione della cannula.  Far continuare il riposo completo a letto con la testiera mantenuta ad un'angolazione <30° e con la/e gamba interessata tenuta diritta per 6.8 ore dopo la rimozione della cannula dall'arteria femorale, per 6.8 ore dopo l'interruzione dell'infusione di ReoPro o per 4 ore dopo l'interruzione dell'infusione di eparina, quale che sia l'evento che si verifica per ultimo.  Togliere il bendaggio compressivo prima di far deambulare il paziente.  Continuare la somministrazione di farmaci per ridurre il fastidio. Consigli in caso di emorragia/formazione di ematoma nella sede di accesso all'arteria femorale In caso di emorragia in sede inguinale, con o senza formazione di ematoma, si raccomanda di procedere nel modo seguente:  Abbassare la testiera del letto a 0°.  Effettuare in tale sede una pressione manuale o con dispositivo di compressione fino all'ottenimento dell'emostasi.  Misurare e monitorare nel tempo le dimensioni di ogni ematoma.  Quando necessario, cambiare il bendaggio compressivo.  Se è in corso la somministrazione di eparina, misurare l'APTT e riaggiustarne la dose in modo adeguato. 4  Mantenere un accesso venoso se la cannula è stata rimossa. Se durante l'infusione di ReoPro l'emorragia in sede inguinale non si arresta o se l'ematoma tende ad espandersi malgrado le suddette manovre, si deve interrompere immediatamente l'infusione di ReoPro ed estrarre la cannula arteriosa secondo le linee guida di cui sopra.
Dopo la rimozione della cannula si deve mantenere una via venosa fino al controllo dell'emorragia (vedere anche Sovradosaggio: Emorragia non controllata). Sedi potenziali di emorragia Si deve porre particolare attenzione al controllo di tutte le sedi potenziali di emorragia, comprese le sedi delle punture arteriose e venose, i siti di inserzione di cateteri, le sedi di sutura chirurgica e quelle di iniezioni. Emorragia retroperitoneale La somministrazione di ReoPro si accompagna ad un maggiore rischio di emorragia retroperitoneale associata alla puntura dei vasi femorali.
Si raccomanda di limitare l'uso di cateteri venosi e, nella ricerca dell'accesso vascolare, si deve perforare solo la parete anteriore dell'arteria o della vena (Vedere Precauzioni per ridurre l'incidenza di emorragia: Sede di accesso all'arteria femorale). Emorragia polmonare (principalmente alveolare) La somministrazione di ReoPro è stata raramente associata ad emorragia polmonare (principalmente alveolare).
Questa emorragia può presentarsi, in stretta associazione con la somministrazione di ReoPro, con una qualsiasi o con tutte le seguenti manifestazioni: ipossiemia, infiltrati alveolari alla radiografia del torace, emottisi o un’ingiustificata diminuzione dell’emoglobina.
Se confermata, la somministrazione di ReoPro e di tutti gli anticoagulanti e degli altri farmaci antipiastrinici deve essere immediatamente sospesa. Profilassi dell'emorragia gastrointestinale Al fine di evitare emorragia gastrointestinale spontanea, si raccomanda di somministrare preventivamente farmaci H2.antagonisti od antiacidi in formulazione liquida.
Se necessario, si dovranno somministrare antiemetici per evitare il vomito. Assistenza generale ai pazienti Si devono evitare punture arteriose e venose non necessarie, iniezioni intramuscolari, uso di routine di cateteri urinari, intubazione nasotracheale, sondini nasogastrici e bracciali automatici per la misurazione della pressione sanguigna.
Per garantirsi una via venosa, si devono evitare le sedi non comprimibili (ad es.
vena succlavia o giugulare).
Per i prelievi ematici si devono utilizzare le vie di infusione di soluzione fisiologica o di eparina.
Le sedi di puntura vascolare devono essere documentate e controllate.
Nel togliere i bendaggi si deve agire in modo molto delicato. Monitoraggio del paziente Prima della somministrazione di ReoPro si deve controllare la conta piastrinica, l'ACT, il tempo di protrombina (PT) e l'APTT per identificare preesistenti anomalie della coagulazione.
Ulteriori conteggi delle piastrine devono essere effettuati 2.4 ore dopo la somministrazione in bolo e dopo 24 ore.
Si devono inoltre dosare l'emoglobina e l'ematocrito prima della somministrazione del ReoPro, dopo 12 ore dalla somministrazione del bolo e, di nuovo, dopo 24 ore dalla somministrazione stessa.
Si devono effettuare controlli elettrocardiografici a dodici derivazioni prima della somministrazione del bolo di ReoPro, da ripetere prima che il paziente lasci la sala di cateterismo per far ritorno in reparto ed infine 24 ore dopo il bolo.
Si raccomanda di controllare i segni vitali (come pressione sanguigna e polso arterioso) ogni ora nelle prime 4 ore e, successivamente, dopo 6, 12, 18 e 24 ore dalla somministrazione del bolo di ReoPro. Ripristino della funzione piastrinica In studi condotti sull'animale si è osservato che, dopo somministrazione di ReoPro, la funzione piastrinica viene ripristinata con la trasfusione di piastrine.
Nell'uomo, trasfusioni di piastrine fresche di un pool di donatori somministrate in modo empirico sono state capaci di ristabilire la funzione piastrinica.
In caso di emorragia grave e non controllata o nella necessità di un intervento chirurgico 5 di emergenza, il trattamento con ReoPro deve essere interrotto.
Nella maggior parte dei pazienti, il tempo di sanguinamento ritorna a valori normali nel giro di 12 ore.
Se il tempo di sanguinamento rimane prolungato e/o c’è una marcata inibizione della funzione piastrinica e/o se è richiesta una rapida emostasi e/o nei casi in cui l’emostasi non viene adeguatamente ripristinata, si consiglia di consultare un ematologo con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Se è richiesta una rapida emostasi, possono essere somministrate dosi terapeutiche di piastrine (almeno 5,5 x 1011 piastrine).
Può verificarsi una ridistribuzione del ReoPro dai recettori delle piastrine del paziente alle piastrine che sono state trasfuse.
Un'unica trasfusione può essere sufficiente a ridurre il blocco dei recettori al 60-70%, livello per il quale viene ripristinata la funzione piastrinica.
Per mantenere l’emostasi possono essere necessarie ripetute trasfusioni di piastrine. Uso di trombolitici, anticoagulanti ed altri agenti antipiastrinici: Dato che il ReoPro inibisce l'aggregazione piastrinica, si deve porre particolare attenzione nell'associare ad esso altri farmaci che influenzino l'emostasi come l'eparina, gli anticoagulanti per via orale come la warfarina, i trombolitici e gli agenti antipiastrinici diversi dall'aspirina, come il dipiridamolo, la ticlopidina o i destrani a basso peso molecolare (Vedere Paragrafo 4.5). Dati in pazienti trattati con agenti trombolitici suggeriscono un aumento del rischio di emorragia quando il ReoPro viene somministrato a pazienti trattati con trombolitici a dosi sufficienti a determinare uno stato di fibrinolisi sistemica. Pertanto, in quei pazienti che hanno ricevuto terapia trombolitica sistemica la terapia con ReoPro nell’angioplastica di salvataggio deve essere presa in considerazione nel singolo paziente solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici.
Il rischio di sanguinamento e di emorragia intracranica è maggiore quanto più precoce è la somministrazione di ReoPro rispetto alla terapia trombolitica. Nello studio GUSTO V 16.588 pazienti con infarto acuto del miocardio furono sottoposti, in maniera randomizzata, al trattamento con ReoPro associato a mezza dose di reteplase o con solo reteplase a dose intera.
L’incidenza dell’emorragia non intracranica di entità moderata o grave risultò aumentata in quei pazienti che avevano ricevuto ReoPro e mezza dose di reteplase rispetto a quelli che avevano ricevuto solo reteplase (rispettivamente, 4,6% versus 2,3%). Se si richiede un intervento urgente a causa dello scarso controllo della sintomatologia in un paziente in trattamento con ReoPro (o che ha ricevuto il farmaco nelle 48 ore precedenti), si raccomanda di eseguire una PTCA come primo intervento risolutivo.
Prima di effettuare ulteriori interventi chirurgici, si deve determinare il tempo di sanguinamento che deve essere <12 minuti.
Se la PTCA o altre procedure idonee risulteranno inefficaci e se l'angiografia suggerisce un'eziologia di tipo trombotico, si può prendere in considerazione la somministrazione della terapia trombolitica supplementare per via intracoronarica.
Deve essere evitato, per quanto possibile, uno stato di fibrinolisi sistemica. Trombocitopenia: Per valutare l’incidenza della trombocitopenia, si deve controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da 2 a 4 ore dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore.
Nel caso che il soggetto presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, se ne devono effettuare ulteriori conteggi.
La determinazione deve essere fatta in provette separate contenenti, rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA), citrato ed eparina per escludere una pseudotrombocitopenia dovuta all'interazione anticoagulante in vitro. Se viene verificata trombocitopenia vera, ReoPro deve essere interrotto immediatamente e la situazione deve essere accuratamente controllata e trattata.
Si deve effettuare un controllo giornaliero della conta piastrinica fino alla sua normalizzazione.
Se la conta piastrinica è inferiore a 60.000 cellule/l, si deve interrompere la somministrazione di eparina ed aspirina.
Se la conta piastrinica è inferiore alle 50.000 cellule/l, si deve prendere in considerazione una trasfusione di piastrine, specialmente se il paziente sta sanguinando e/o sono state programmate o sono in corso di attuazione procedure invasive.
Se la conta piastrinica è inferiore alle 20.000 cellule/l, si devono trasfondere piastrine.
La decisione di ricorrere alla trasfusione di piastrine deve essere presa in base alla valutazione clinica di ogni singolo caso. 6 VAR II/20 Risomministrazione: La somministrazione di ReoPro può comportare la formazione di anticorpi umani antichimerici (HACA) che potenzialmente potrebbero dare luogo a reazioni allergiche o di ipersensibilità (compresa l’anafilassi), a trombocitopenia o ad un ridotto beneficio dopo risomministrazione.
In studi di fase III, dopo singole somministrazioni di ReoPro si osservò la formazione di HACA, generalmente a basso titolo, in circa il 5.6% dei pazienti (vedere Effetti Indesiderati).
I dati disponibili suggeriscono che gli anticorpi umani verso altri anticorpi monoclonali non presentano una reazione crociata con il ReoPro. La risomministrazione di ReoPro a pazienti sottoposti a PTCA fu valutata sulla base di un registro che comprendeva 1.342 trattamenti effettuati in 1.286 pazienti.
La maggior parte dei pazienti stava ricevendo la seconda somministrazione di ReoPro, mentre il 15% stava ricevendo la terza o somministrazioni successive.
La percentuale complessiva della positività per HACA prima della risomministrazione era del 6% ed aumentò al 27% dopo la risomministrazione.
Non vi furono segnalazioni di gravi reazioni allergiche o di anafilassi.
La trombocitopenia fu osservata con valori percentuali più alti nello studio relativo alla risomministrazione rispetto agli studi di fase III relativi alla somministrazione effettuata per la prima volta (vedere Effetti Indesiderati), suggerendo che la risomministrazione può essere associata ad un’aumentata incidenza e gravità della trombocitopenia. Malattia renale: Nei pazienti con malattia renale i benefici possono essere inferiori.
L’uso di ReoPro in pazienti con grave insufficienza renale deve essere considerato solo dopo un’attenta valutazione dei rischi e benefici.
Poiché nei pazienti con grave insufficienza renale il rischio potenziale di sanguinamento è aumentato, i pazienti devono essere più frequentemente monitorati per il rischio di sanguinamento.
Nel caso che si verifichi un sanguinamento importante,deve essere considerata la trasfusione di piastrine (vedere a Ripristino della funzione piastrinica).
In aggiunta, devono essere tenute presenti le precauzioni sul sanguinamento come sopra descritto. L’uso di ReoPro è controindicato nei pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.3).
Bambini o adulti con età superiore agli 80 anni: Non vi sono studi su bambini o adulti di età superiore agli 80 anni.
Residui dal processo di produzione: Potrebbero essere presenti tracce di papaina derivanti dal processo di produzione.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Il ReoPro è stato specificamente studiato in associazione con eparina ed aspirina.
In presenza di ReoPro, l'infusione di eparina si accompagna ad un aumento dell'incidenza di emorragia.
L’esperienza limitata con ReoPro in pazienti che sono stati trattati con agenti trombolitici suggerisce un aumento del rischio di emorragia.
Anche se non sono stati effettuati studi specifici, l'associazione di ReoPro con altri farmaci cardiovascolari d'uso comune per la terapia dell'angina, dell'infarto miocardico o dell'ipertensione non ha provocato reazioni avverse.
Reazioni avverse non si sono verificate neppure con l'impiego dei comuni liquidi per infusione endovenosa.
I farmaci cardiovascolari ai quali si fa riferimento comprendono la warfarina (prima e dopo, ma non durante la PTCA), i bloccanti dei recettori beta-adrenergici, i calcio-antagonisti, gli ACE-inibitori ed i nitrati sia per via orale che endovenosa.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi con ReoPro sulla riproduzione animale.
Inoltre non è noto se il ReoPro possa causare un danno fetale se somministrato a donne in gravidanza o se possa comprometterne la capacità di procreare.
Il ReoPro dovrà essere somministrato ad una donna in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. 7 L’allattamento al seno deve essere interrotto in quanto non è noto se l'abciximab sia secreto nel latte umano o animale.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nello studio EPIC, in cui è stato utilizzato un regime per dose di eparina standard, non aggiustato sul peso corporeo, le più comuni complicanze verificatesi in corso di terapia con ReoPro sono state di tipo emorragico durante le prime 36 ore.
L'incidenza di complicanze emorragiche maggiori (diminuzione dei livelli ematici di emoglobina >5 g/dl), di complicanze emorragiche minori (macroematuria spontanea, o ematemesi, o perdita ematica con riduzione dei livelli di emoglobina >3 g/dl, o con diminuzione dell'emoglobina >4 g/dl senza perdita ematica evidente) e di necessità di trasfusioni di emoderivati, è risultata circa doppia.
Fra i pazienti che hanno presentato complicanze emorragiche maggiori, il 67% si è verificato in regione inguinale a livello del sito di accesso arterioso. In uno studio clinico successivo (EPILOG), usando il regime di eparina, la rimozione della cannula e le linee guida per l’accesso all’arteria femorale descritti al Paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego), l’incidenza di complicanze emorragiche maggiori non associate ad ntervento di by-pass aorto-coronarico nei pazienti trattati con ReoPro (1,1%) non è risultata essere differente rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con placebo (1,1%), e non vi è stato un aumento significativo nell’incidenza di emorragie intracraniche.
La riduzione delle complicanze emorragiche maggiori osservate nello studio EPILOG è stata ottenuta senza alcuna perdita di efficacia.
Allo stesso modo, nello studio EPISTENT, l’incidenza delle complicanze emorragiche maggiori non associate ad intervento di by-pass aorto-coronarico in pazienti trattati con ReoPro più angioplastica con palloncino (0,6%) o con ReoPro e impianto di stent (0,8%) non è risultata essere significativamente diversa da quella osservata nei pazienti trattati con placebo e impianto di stent (1,0%).
Nello studio CAPTURE, in cui non è stato usato un regime di eparina a basse dosi, l’incidenza di complicanze emorragiche maggiori non associate con l’intervento di by-pass aorto- coronarico fu più alta nei pazienti trattati con ReoPro (3,8%) rispetto a quelli trattati con placebo (1,9%). Sebbene i dati siano limitati, il trattamento con ReoPro in pazienti sottoposti a by-pass aorto- coronarico non è stato accompagnato da un eccesso di complicanze emorragiche maggiori.
Alcuni pazienti che presentavano un tempo di sanguinamento prolungato, prima di sottoporsi all’intervento chirurgico hanno ricevuto trasfusioni di piastrine per correggere il tempo di sanguinamento.
Vedere a Precauzioni per ridurre l'incidenza di emorragia: Ripristino della funzione piastrinica. Studi clinici suggeriscono che l’aderenza al regime di eparina attualmente raccomandato, aggiustato sul peso corporeo, sia associato ad un rischio più basso di emorragia intracranica rispetto ai protocolli precedenti (dose più alta, non aggiustata sul peso corporeo).
L’incidenza totale di emorragia intracranica e di ictus non emorragico nei 4 principali studi è stata simile, con 9 casi su 3.023 (0,30%) per i pazienti trattati con placebo e 15 casi su 4.680 (0,32%) per i pazienti trattati con ReoPro.
L’incidenza di emorragia intracranica è stata dello 0,10% nei pazienti trattati con placebo e dello 0,15% nei pazienti trattati con ReoPro. Pazienti trattati con ReoPro manifesterebbero trombocitopenia (conta delle piastrine inferiore a 100.000 cellule/l) con maggiore probabilità rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Negli studi clinici EPILOG e EPISTENT che impiegano ReoPro con un regime eparina a basse dosi raccomandate, aggiustate sul peso corporeo, l’incidenza è stata del 2,8% rispetto all’1,1% dei pazienti trattati con placebo.
In uno studio su dati da registro sulla risomministrazione in pazienti che ricevevano un secondo o successivo trattamento con ReoPro, l’incidenza di qualsiasi grado di trombocitopenia fu del 5%, con un’incidenza di trombocitopenia grave del 2% (< 20.000 cellule/l).
I fattori associati con un aumentato rischio di trombocitopenia erano un’anamnesi di trombocitopenia a seguito di un precedente trattamento con ReoPro, la risomministrazione entro 30 giorni ed una positività per la ricerca degli anticorpi umani antichimerici HACA antecedente la risomministrazione. 8 Gli eventi avversi più frequenti sono stati lombalgia, ipotensione, nausea, dolore toracico, vomito, cefalea, bradicardia, febbre, dolore nel sito di accesso arterioso e trombocitopenia.
Raramente sono stati riscontrati tamponamento cardiaco, emorragia polmonare (principalmente alveolare) e la sindrome da distress respiratorio dell’adulto.
Negli studi di fase III, l'anticorpo antichimerico umano (HACA) fu riscontrato, generalmente a basso titolo, in circa il 5.6% dei pazienti da 2 a 4 settimane dopo aver ricevuto una prima somministrazione di ReoPro.
Dopo trattamento con ReoPro sono state osservate raramente reazioni allergiche o di ipersensibilità.
Comunque, una reazione anafilattica può potenzialmente verificarsi in qualsiasi momento durante la somministrazione (Vedere Istruzioni per la somministrazione).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono noti eventi avversi in caso di sovradosaggio.
Comunque, in caso di reazioni allergiche acute, trombocitopenia od emorragia non controllata, la somministrazione di ReoPro deve essere interrotta immediatamente.
Se compare trombocitopenia od emorragia non controllata, si consiglia di effettuare una trasfusione di piastrine. Reazioni allergiche: vedere Istruzioni per la somministrazione. Trombocitopenia: per valutare l’incidenza della trombocitopenia, si deve controllare la conta piastrinica prima del trattamento, da 2 a 4 ore dopo il bolo di ReoPro e dopo 24 ore.
Nel caso che il soggetto presenti una marcata riduzione della conta piastrinica, si devono effettuare ulteriori conte piastriniche.
La determinazione deve essere fatta in tre provette separate contenenti, rispettivamente, acido etilendiaminotetracetico (EDTA), citrato ed eparina per escludere una pseudotrombocitopenia dovuta all'interazione anticoagulante in vitro.
Se viene verificata trombocitopenia vera, ReoPro deve essere interrotto immediatamente e la situazione deve essere accuratamente controllata e trattata.
Si deve effettuare un controllo giornaliero della conta piastrinica fino alla sua normalizzazione.
Se la conta piastrinica è inferiore a 60.000 cellule/l, si deve interrompere la somministrazione di eparina ed aspirina.
Se la conta piastrinica è inferiore alle 50.000 cellule/l, si deve prendere in considerazione una trasfusione di piastrine, specialmente se il paziente sta sanguinando e/o sono state programmate o sono in corso di attuazione procedure invasive.
Se la conta piastrinica è inferiore alle 20.000 cellule/l, devono essere trasfuse piastrine.
La decisione di ricorrere alla trasfusione di piastrine deve essere presa in base alla valutazione clinica di ogni singolo caso. Emorragia non controllata: (specifiche linee guida sul sanguinamento nella sede di accesso sono riportate al punto Precauzioni per ridurre l’incidenza di emorragia, Sede di accesso all’arteria femorale).
Se si ritiene necessaria una trasfusione, si deve determinare il volume circolante del paziente.
In caso di ipovolemia, il volume intravascolare deve essere adeguatamente ripristinato con cristalloidi.
Nei pazienti asintomatici, l'anemia normovolemica (livelli di emoglobina pari a 7.10 g/dl) può essere ben tollerata; la trasfusione non è indicata a meno che non si osservi un deterioramento dei segni vitali o il paziente non ne sviluppi i segni o i sintomi.
Per ripristinare il volume circolante nei pazienti sintomatici (ad es.
con sincope, dispnea, ipotensione ortostatica, tachicardia) si devono impiegare cristalloidi.
Se i sintomi persistono, il paziente deve ricevere trasfusioni di globuli rossi concentrati o di sangue intero, unità dopo unità fino alla remissione dei sintomi; una unità può essere sufficiente.
Negli studi sull'animale è stato osservato che la trasfusione di piastrine da donatore ripristina la funzione piastrinica dopo somministrazione di ReoPro; nell'uomo il ripristino della funzione piastrinica è stato ottenuto con trasfusioni somministrate in modo empirico.
In caso di emorragia grave e non controllata o nella necessità di un intervento chirurgico di emergenza, il trattamento con ReoPro deve essere interrotto.
Nella maggior parte dei pazienti, il tempo di sanguinamento ritorna a valori normali nel giro di 12 ore.
Se il tempo di sanguinamento rimane prolungato e/o c’è una marcata inibizione della funzione piastrinica e/o se è richiesta una rapida emostasi e/o nei casi in cui l’emostasi non viene adeguatamente ripristinata, si consiglia di consultare un ematologo con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dei disturbi della coagulazione. Se è richiesta una rapida emostasi, possono essere somministrate dosi terapeutiche di piastrine (almeno 5,5 x 1011 piastrine).
Può verificarsi una ridistribuzione del ReoPro dai recettori delle piastrine del paziente alle piastrine che sono state trasfuse.
Un'unica trasfusione può essere sufficiente per ridurre il blocco dei recettori al 60-70%, livello per il quale viene ripristinata la funzione piastrinica.
Per mantenere l’emostasi possono essere necessarie ripetute trasfusioni di piastrine. VAR II/20 9

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina.
Codice ATC: B01AC13.
Il ReoPro è il frammento Fab dell'anticorpo monoclonale chimerico 7E3.
E' diretto contro il recettore glicoproteico (GP) IIb/IIIa (IIb3) situato sulla superficie delle piastrine umane.
Il ReoPro inibisce l'aggregazione piastrinica prevenendo il legame del fibrinogeno, del fattore di von Willebrand e di altre molecole adesive con i siti recettoriali GPIIb/IIIa presenti sulle piastrine attivate.
Inoltre il ReoPro si lega al recettore della vitronectina (V3) presente sulle piastrine e sulle cellule endoteliali. Il recettore della vitronectina è responsabile delle proprietà pro-coagulanti delle piastrine e delle proprietà proliferative delle cellule endoteliali e muscolari lisce della parete vasale.
A causa della sua duplice specificità, il ReoPro blocca più efficacemente il meccanismo di amplificazione della generazione di trombina conseguente all’attivazione piastrinica rispetto ad altri composti che inibiscono solamente il recettore GPIIb/IIIa. In uno studio di fase I, la somministrazione nell'uomo per via endovenosa di un singolo bolo di ReoPro a dosaggi compresi tra 0,15 e 0,30 mg/Kg, determinò una rapida inibizione dose-dipendente della funzione piastrinica, documentata dal grado di aggregazione delle piastrine ex vivo in risposta all'adenosindifosfato (ADP) o dal prolungamento del tempo di sanguinamento.
A due ore dalla somministrazione dei due dosaggi più elevati (0,25 e 0,30 mg/Kg), più dell'80% dei recettori GPIIb/IIIa risultarono bloccati e l'aggregazione piastrinica, in risposta a 20 M di ADP, risultò pressochè abolita.
Dati pubblicati hanno dimostrato che questo livello di inibizione piastrinica veniva accertato entro 10 minuti dalla somministrazione.
In uno studio di fase I, il tempo medio di sanguinamento aumentò oltre i 30 minuti con entrambi i dosaggi, rispetto al valore iniziale di circa 5 minuti.
Il livello di blocco dell'80% dei recettori fu scelto come obiettivo per la dimostrazione dell'efficacia farmacologica di ReoPro; infatti, in modelli animali di stenosi coronarica grave, è stato dimostrato che l'inibizione piastrinica associata a questo livello di blocco recettoriale previene la formazione del trombo piastrinico. Nella maggior parte dei pazienti, si è dimostrato che la somministrazione endovenosa di ReoPro in bolo unico di 0,25 mg/Kg seguita da un'infusione continua di 10 g/min per un periodo di 12.96 ore, ha prodotto un blocco sostenuto e di grado elevato dei recettori GPIIb/IIIa (>80%) e un'inibizione della funzione piastrinica (aggregazione piastrinica ex vivo in risposta a 20 M di ADP inferiore al 20% del valore iniziale e tempo di sanguinamento superiore a 30 minuti) per tutta la durata dell'infusione.
Risultati equivalenti sono stati ottenuti quando, in pazienti di peso fino ad 80 kg, è stata utilizzata una dose di infusione aggiustata sulla base del peso corporeo (0,125 g/kg/min fino ad un massimo di 10 g/min).
Pazienti che hanno ricevuto un bolo di 0,25 mg/Kg, seguito dall'infusione di 5 g/min per 24 ore hanno presentato, inizialmente, un analogo blocco dei recettori e un'analoga inibizione dell'aggregazione piastrinica, ma tale risposta non è stata mantenuta per tutto il periodo dell'infusione.
Sebbene un basso livello di blocco dei recettori GPIIb/IIIa sia stato osservato per più di 10 giorni dopo l'interruzione dell'infusione, la funzione piastrinica ritorna tipicamente alla normalità entro un periodo di 24.48 ore. In studi clinici, il ReoPro ha dimostrato notevoli capacità nel ridurre le complicanze trombotiche conseguenti ad interventi sull’albero coronarico, come l’angioplastica con palloncino, l’aterectomia e l’impianto di stent.
Tali effetti sono stati osservati nelle ore immediatamente successive all’intervento e sono perdurati per 30 giorni nei vari studi clinici EPIC, EPILOG, EPISTENT e CAPTURE.
Nello studio EPIC, in cui furono arruolati pazienti ad alto rischio di complicanze ischemiche durante o dopo intervento di angioplastica, e nei due studi di cardiologia interventistica in cui furono arruolati principalmente pazienti ad alto rischio di complicanze ischemiche durante o dopo intervento di angioplastica, EPILOG (36% a basso rischio e 64% ad alto rischio) e EPISTENT (27% a basso rischio e 73% ad alto rischio), la dose di infusione fu continuata per 12 ore dopo l’intervento e la riduzione dell’obiettivo combinato di morte, infarto del miocardio o di ripetizione dell’intervento di 10 angioplastica fu mantenuta durante il periodo di follow-up: 3 anni (EPIC), 1 anno (EPILOG) e 1 anno (EPISTENT), rispettivamente.
Nello studio EPIC la riduzione dell’obiettivo combinato è derivata, principalmente, dall’effetto sull’infarto del miocardio e sugli interventi di rivascolarizzazione, sia urgenti che non.
Negli studi EPILOG e EPISTENT, la riduzione dell’obiettivo combinato è derivata, principalmente, dall’effetto sull’infarto miocardico non-Q (identificato dagli aumenti degli enzimi cardiaci) e sugli interventi di rivascolarizzazione urgenti.
Nello studio CAPTURE, effettuato in pazienti con angina instabile non rispondenti alla terapia medica, il ReoPro è stato somministrato come bolo seguito da infusione per 24 ore prima della procedura di angioplastica fino ad un’ora dopo il completamento della procedura.
Questo regime si è dimostrato in grado di stabilizzare i pazienti prima dell’angioplastica, come dimostrato per esempio dalla riduzione del numero degli infarti del miocardio, e di ridurre le complicanze trombotiche in modo sostenuto fino al 30° giorno ma non a 6 mesi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione di un bolo di ReoPro per via endovenosa, le concentrazioni plasmatiche di farmaco libero diminuiscono molto rapidamente, con un'emivita iniziale inferiore ai 10 minuti ed un'emivita di seconda fase di 30 minuti circa, probabilmente per il rapido instaurarsi del legame con i recettori GPIIb/IIIa piastrinici.
La funzione piastrinica viene ripristinata generalmente entro 48 ore, anche se il ReoPro rimane in circolo per 15 giorni o più legato alle piastrine.
La somministrazione per via endovenosa di 0,25 mg/Kg di ReoPro in bolo seguita da un'infusione continua di 10 g/min (o un’infusione aggiustata sul peso di 0,125 g/kg/min fino ad un massimo di 10 g/min), determina concentrazioni plasmatiche di farmaco libero relativamente costanti durante tutto il periodo di infusione.
Al termine del periodo di infusione, le concentrazioni plasmatiche di farmaco libero si riducono rapidamente nelle prime 6 ore e, successivamente, diminuiscono con un ritmo più lento.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Nessuna osservazione di rilievo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico monoidrato Cloruro di sodio Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non sono state osservate incompatibilità con i liquidi per infusione endovenosa o con i farmaci cardiovascolari di uso comune.
Comunque, si raccomanda di somministrare il ReoPro, quando possibile, attraverso una via venosa indipendente e senza miscelarlo con altri farmaci. Non sono state riscontrate incompatibilità con bottiglie di vetro o con le sacche di PVC o con i dispositivi per infusione endovenosa.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Tre (3) anni. Il prodotto in uso è stabile da un punto di vista chimico-fisico per 24 ore a 25°C. Per la possibilità di contaminazione microbiologica, il farmaco deve essere usato immediatamente.
Se il farmaco non viene usato subito, è responsabilità dell’operatore controllare che i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso del prodotto dopo diluizione non superino abitualmente le 11 24 ore ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che il processo di diluizione sia stato effettuato in condizioni di asepsi controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a 2°C - 8°C (in frigorifero).
Non congelare.
Non agitare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

5 ml di soluzione in un flaconcino di vetro borosilicato di tipo I tappato con un tappo in gomma rivestito con Teflon e sigillato con ghiera di alluminio protetta da un cappuccio di plastica in una confezione da una unità.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non agitare i flaconcini.
ReoPro non contiene conservanti ed è utilizzabile una sola volta.
Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere al Paragrafo 4.2.
ReoPro è utilizzabile in pazienti adulti per somministrazione endovenosa.
Adulti: La dose raccomandata di ReoPro è di 0,25 mg/kg in bolo endovenoso, immediatamente seguita dalla somministrazione di 0,125 g/kg/min (fino ad un massimo di 10 g/min) per infusione endovenosa continua. Istruzioni per la diluizione: 1.
I farmaci per uso parenterale devono essere sottoposti, prima di essere somministrati, ad un controllo visivo per escludere la presenza di particelle.
Le preparazioni di ReoPro che contengono particelle opache NON devono essere usate. 2.
Come per tutti i farmaci per uso parenterale, anche durante la somministrazione di ReoPro devono essere seguite le procedure di asepsi. 3.
Preparazione dell’iniezione in bolo: aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per effettuare l’iniezione in bolo.
Filtrarlo attraverso un filtro sterile per siringa, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2 m/0,22 m o 5,0 m.
La somministrazione del bolo deve essere effettuata in un (1) minuto. 4.
Preparazione dell’infusione endovenosa: aspirare in una siringa la quantità di ReoPro necessaria per effettuare l’infusione continua.
Diluire in un appropriato contenitore con soluzione salina sterile allo 0,9% o destrosio al 5% e somministrare mediante pompa per infusione continua alla velocità calcolata.
L’infusione continua deve essere filtrata al momento della diluizione utilizzando un filtro per siringa, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2 m/0,22 m o 5,0 m o durante la somministrazione utilizzando un filtro in linea, sterile, non pirogenico ed a basso legame con le proteine, da 0,2 m o 0,22 m.
Al termine del periodo di infusione eliminare la quantità di prodotto non utilizzata. 5.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Centocor B.V.
Einsteinweg 101 2333 CB Leiden Olanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

12 ReoPro flaconcino 5 ml: AIC N° 031849019

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

3 Giugno 1996 Data di rinnovo 23 Marzo 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2006 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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