Retrovir 100mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Retrovir 100 mg/10 ml soluzione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

10 ml di soluzione contengono: zidovudina 100 mg Per gli eccipienti vedi sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Retrovir 100 mg/10ml soluzione orale/sciroppo: soluzione orale limpida, di colore giallo pallido, priva di zucchero, all'aroma di fragola.
La confezione contiene una siringa dosatore che va inserita nel flacone prima dell'uso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Le formulazioni orali di Retrovir sono indicate nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti e bambini con infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana (HIV). La chemioprofilassi con Retrovir � indicata per l�uso in donne HIV-positive in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) per la prevenzione della trasmissione materno-fetale dell'HIV e per la profilassi primaria dell�infezione da HIV nei neonati.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia negli adulti: la dose comunemente raccomandata di Retrovir in associazione con altri farmaci antiretrovirali � 500 o 600 mg al giorno in due o tre dosi divise. Posologia nei bambini 3 mesi - 12 anni: la dose raccomandata di Retrovir � 360-480 mg/m2/die, in tre o quattro dosi divise in associazione con altri farmaci antiretrovirali.
La dose massima non deve superare 200 mg ogni 6 ore. inferiore ai 3 mesi: limitati dati disponibili sono insufficienti per proporre specifiche raccomandazioni posologiche (vedi di seguito �Prevenzione della trasmissione materno-fetale� e sezione 5.2 ). Posologia nella prevenzione della trasmissione materno-fetale: sebbene il regime posologico ottimale non sia stato identificato, lo schema posologico seguente ha dimostrato di essere efficace.
Le donne in gravidanza (oltre le 14 settimane di gestazione) devono ricevere 500 mg/die mediante somministrazione orale (100 mg 5 volte al giorno) sino all'inizio del travaglio.
Durante il travaglio ed il parto il Retrovir deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo per pi� di 1 ora, seguito da una infusione endovenosa continua alla dose di 1 mg/kg/ora sino al clampaggio del cordone ombelicale. Ai neonati devono essere somministrati 2 mg/kg di peso corporeo per via orale ogni 6 ore, iniziando entro 12 ore dalla nascita e continuando sino a 6 settimane di et� (ad esempio un neonato di 3 kg dovrebbe richiedere 0,6 ml di soluzione orale ogni 6 ore). A causa dei ridotti volumi di soluzione orale richiesti, si deve porre attenzione nel calcolo delle dosi nei neonati.
Per facilitare la precisione del dosaggio, nella confezione neonatale � inclusa una siringa dosatore da 1 ml. Ai neonati non in grado di ricevere il trattamento per via orale deve essere somministrato Retrovir per via endovenosa al dosaggio di 1,5 mg/kg di peso corporeo, per infusione di oltre 30 minuti ogni 6 ore. Nel caso si preveda un parto cesareo, l'infusione deve essere iniziata 4 ore prima dell'intervento.
Nell'eventualit� di un falso travaglio, l'infusione di Retrovir deve essere interrotta e deve essere ripresa la somministrazione per via orale. Modificazioni della posologia in pazienti con reazioni avverse ematologiche: una riduzione della 1 - 12 posologia o l�interruzione della terapia con Retrovir pu� rendersi necessaria in pazienti i cui livelli di emoglobina sono compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o con numero di neutrofili compreso fra 0,75 x 109/l e 1,0 x 109/l (vedi sezioni 4.3 e 4.4). Posologia negli anziani: la farmacocinetica della zidovudina non � stata studiata nei pazienti di et� superiore a 65 anni e non sono disponibili dati specifici al riguardo.
Tuttavia poich� si consiglia particolare attenzione in questo gruppo di et� a causa delle modificazioni associate all'et� stessa, quali la diminuzione della funzionalit� renale e le alterazioni dei parametri ematologici, � consigliato un adeguato monitoraggio dei pazienti prima e durante la somministrazione di Retrovir. Posologia nei soggetti con compromissione renale: in confronto a soggetti sani con normale funzionalit� renale, nei pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale l�eliminazione apparente della zidovudina assunta per via orale � circa del 50%. Conseguentemente si consiglia una riduzione del dosaggio fino a 300-400 mg al giorno nei pazienti con grave alterazione della funzionalit� renale con clearance della creatinina < 10 ml/min.
I parametri ematologici e la risposta clinica possono influenzare la necessit� di successivi aggiustamenti della posologia. L'emodialisi e la dialisi peritoneale non hanno un effetto significativo sull'eliminazione della zidovudina mentre l'eliminazione del metabolita glucuronide risulta aumentata. Posologia nei soggetti con compromissione epatica: i dati nei pazienti con cirrosi suggeriscono che l'accumulo di zidovudina pu� verificarsi in pazienti con funzione epatica compromessa a causa della ridotta glucuronidazione.
Riduzioni della posologia possono rendersi necessarie ma poich� sono disponibili solo dati limitati, non si possono fornire precise raccomandazioni al riguardo.
Se non � possibile effettuare un controllo dei livelli plasmatici della zidovudina, sar� necessario, da parte dei medici, valutare segni di intolleranza come lo sviluppo di reazioni ematologiche avverse (anemia, leucopenia, neutropenia) e ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo tra le somministrazioni in modo appropriato (vedi sezione 4.4).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Le formulazioni orali di Retrovir sono controindicate nei pazienti con ipersensibilit� nota alla zidovudina o ad uno dei componenti delle formulazioni. Le formulazioni orali di Retrovir non devono essere somministrate a pazienti con marcata neutropenia (meno di 0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (meno di 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l). Retrovir � controindicato nei neonati con iperbilirubinemia che necessitino di trattamento diverso dalla fototerapia, o con incremento dei livelli di transaminasi superiore a cinque volte il limite superiore della norma.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Retrovir non guarisce l'infezione da HIV e i pazienti rimangono a rischio di sviluppo di malattie associate alla immunosoppressione, comprese infezioni opportunistiche e neoplasie.
Mentre il farmaco si � dimostrato in grado di ridurre il rischio di infezioni opportunistiche, i dati relativi alla comparsa di neoplasie, compresi i linfomi, sono limitati.
I dati disponibili relativi a pazienti trattati per la malattia da HIV in stadio avanzato indicano che il rischio di sviluppo di linfoma � simile a quello osservato in pazienti non trattati.
In pazienti affetti da malattia da HIV in fase iniziale, in terapia a lungo termine, il rischio di insorgenza di linfoma � sconosciuto. Retrovir deve essere somministrato sotto il controllo di medici esperti nel trattamento di pazienti con infezione da HIV o con AIDS.
Un trattamento adeguato richiede l'accesso a strutture sanitarie appropriate, ad esempio per l'esecuzione di controlli ematologici, compresa la determinazione della carica virale, dei linfociti CD4+ e per l'esecuzione, se necessario, di trasfusioni ematiche. L�uso concomitante di rifampicina, ribavirina o stavudina con zidovudina, deve essere evitato (vedi sezione

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Reazioni avverse ematologiche: in pazienti trattati con Retrovir possono verificarsi anemia (generalmente non osservata prima di 6 settimane di terapia con Retrovir ma occasionalmente pu� comparire pi� precocemente), neutropenia (generalmente non osservata prima di 4 settimane di terapia ma talora pu� 2 - 12 comparire pi� precocemente) e leucopenia (in genere secondaria alla neutropenia); queste reazioni si sono verificate pi� frequentemente ai dosaggi pi� elevati (1200-1500 mg/die) e nei pazienti con scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con malattia da HIV in fase avanzata. Si devono attentamente monitorare i parametri ematologici.
Per pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata si raccomanda generalmente di effettuare controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno mensilmente in seguito.
In pazienti con malattia da HIV in fase precoce (la cui riserva midollare � in genere buona), sono infrequenti le reazioni avverse ematologiche.
A seconda delle condizioni globali del paziente, gli esami ematologici possono essere eseguiti meno frequentemente, ad esempio ogni 1.3 mesi. Se i livelli di emoglobina scendono a valori compresi fra 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) e 9 g/dl (5,59 mmol/l) o la conta dei neutrofili scende a valori compresi fra 0,75 x 109/l e 1 x 109/l, la dose giornaliera pu� essere ridotta fino a quando non si evidenzi un recupero midollare; in alternativa il recupero pu� essere incrementato da una breve interruzione (2.4 settimane) della terapia con Retrovir.
Il recupero midollare di solito si osserva entro 2 settimane dopo le quali pu� essere ripresa la terapia con Retrovir ma a dosi ridotte.
In pazienti con anemia significativa, le modifiche posologiche non eliminano necessariamente il ricorso a trasfusioni (vedi 4.3 sezione). Acidosi lattica: con l�uso di analoghi nucleosidici � stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) includono sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o neurologici (compresa debolezza motoria). L�acidosi lattica presenta un�alta mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L'acidosi lattica � stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi. Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio. I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti. Tossicit� mitocondriale: � stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vitro che in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia e iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono state riportate alterazioni neurologiche a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).
Al momento non � noto se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti.
Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow- up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali raccomandazioni di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell�HIV. . Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
E� stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi 3 - 12 inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato a fattori individuali come l�et� avanzata e a fattori correlati al farmaco come una maggior durata del trattamento antiretrovirale e disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Deve esser presa in considerazione la valutazione dei livelli dei lipidi sierici e del glucosio ematico a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti secondo un�adeguata pratica clinica (vedi sezione 4.8 ). Malattia epatica: la sicurezza e l�efficacia della zidovudina non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi concomitanti. I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante contro l�epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione o la definitiva sospensione del trattamento (vedi sezione 4.2). Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento. I pazienti devono essere avvertiti sull'uso concomitante di farmaci auto-prescritti (vedi sezione 4.5 ). I pazienti devono essere avvertiti che la terapia con Retrovir non si � dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Impiego nell'anziano ed in pazienti con danno renale od epatico: vedi sezione 4.2.
4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina con rifampicina riduce l�AUC (area sotto la curva della concentrazione plasmatica) della zidovudina del 48% + 34%.
Questo pu� comportare una perdita parziale o totale di efficacia della zidovudina (vedi sezione 4.4). La zidovudina in combinazione sia con la stavudina che con la ribavirina, sono antagonisti in vitro.
L�uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con la zidovudina deve essere evitato (vedi sezione 4.4). Il probenecid aumenta l�AUC della zidovudina del 106% (intervallo da 100 a 170%).
I pazienti che ricevono entrambi i farmaci devono essere strettamente controllati per la tossicit� ematologica. Un lieve incremento nella Cmax (28%) � stato osservato per la zidovudina se somministrata in associazione con la lamivudina, tuttavia l�esposizione globale (AUC) non era significativamente alterata.
La zidovudina non ha effetto sulla cinetica della lamivudina. E' stato segnalato che i livelli ematici di fenitoina sono bassi in alcuni pazienti in terapia con Retrovir, mentre in un paziente si � osservato un incremento degli stessi.
Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono entrambi i farmaci. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha mostrato una diminuzione della clearance della zidovudina dopo somministrazione orale con un aumento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica.
Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico non � conosciuto. 4 - 12 L�acido valproico, il fluconazolo o il metadone, quando somministrati con la zidovudina hanno mostrato di aumentare la AUC con una riduzione corrispondente della clearance della zidovudina.
Poich� sono disponibili solo dati limitati, non � chiaro il significato clinico di queste evidenze ma se la zidovudina viene usata in concomitanza sia con l'acido valproico, con il fluconazolo o con il metadone, i pazienti devono essere strettamente controllati per una potenziale tossicit� della zidovudina. La terapia concomitante, specialmente la terapia acuta, con farmaci potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (es.
pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) pu� anche incrementare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina.
Ove la terapia concomitante con uno qualsiasi di questi farmaci si renda necessaria, ulteriore cautela andr� posta nel monitoraggio della funzionalit� renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o pi� farmaci deve essere ridotto. Poich� alcuni pazienti in terapia con zidovudina possono continuare a presentare episodi di infezioni opportunistiche, pu� rendersi necessario l'uso concomitante di una terapia profilattica antimicrobica.
Questo tipo di terapia include il cotrimoxazolo, la pentamidina per aerosol, la pirimetamina e l'aciclovir.
Dati limitati, relativi a studi clinici, non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse alla zidovudina con tali farmaci ai dosaggi impiegati nella profilassi. Le compresse di claritromicina riducono l�assorbimento della zidovudina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: l'uso del Retrovir nelle donne in gravidanza oltre le 14 settimane di gestazione, con il successivo trattamento dei loro neonati, ha mostrato di ridurre in modo significativo il tasso di trasmissione materno-fetale dell'HIV, in base a colture virali effettuate nei neonati. I risultati dello studio principale statunitense, controllato verso placebo, indicavano che il Retrovir riduceva la trasmissione materno-fetale di circa il 70%.
In tale studio, le donne gravide avevano una conta di CD4+ compresa tra 200 e 1818/mm3 (mediana nel gruppo trattato di 560/mm3) ed iniziavano la terapia tra la 14^ e la 34^ settimana di gestazione e non presentavano indicazioni cliniche per la terapia con Retrovir; i loro neonati ricevevano Retrovir sino a 6 settimane di et�. La decisione di ridurre il rischio di trasmissione materno-fetale dell'HIV deve essere basata sul bilanciamento dei benefici potenziali e del potenziale rischio.
Le donne in gravidanza che considerino l'eventualit� dell'uso del Retrovir durante la gravidanza, per la prevenzione della trasmissione dell'HIV ai loro neonati, devono essere avvisate che la trasmissione pu� ancora verificarsi, in taluni casi, nonostante la terapia. L'efficacia della zidovudina nel ridurre la trasmissione materno-fetale, in donne con pregresso prolungato trattamento con zidovudina od altri farmaci antiretrovirali o in donne infettate da ceppi di HIV con ridotta sensibilit� nei confronti della zidovudina, non � nota. Non � noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir. Sulla base delle osservazioni di cancerogenesi/mutagenesi condotte sugli animali, non pu� essere escluso un rischio di cancerogenesi per l�uomo (vedi sezione 5.3 ).
La rilevanza di tali osservazioni nel caso di neonati infettati o meno ed esposti a Retrovir non � nota.
Tuttavia, donne in gravidanza che considerino l'uso del Retrovir nel corso della stessa, devono essere informate di tali osservazioni. Alla luce dei dati limitati sull'uso generale del Retrovir in gravidanza, il Retrovir deve essere impiegato solo prima della 14^ settimana di gestazione quando il beneficio potenziale per la madre e per il feto sia superiore ai rischi.
Studi condotti su ratti e conigli in gravidanza e trattati con zidovudina per via orale a dosi fino a 450 e 500 mg/kg/die rispettivamente durante il periodo principale dell'organogenesi, non hanno mostrato segni di teratogenesi.
Si � tuttavia osservato un incremento statisticamente significativo del riassorbimento fetale, nei ratti trattati con dosi da 150 a 450 mg/kg/die e nei conigli trattati con 500mg/kg/die. In uno studio separato, riportato successivamente, si � osservata la comparsa di marcata tossicit� materna ed un incremento delle malformazioni fetali, in ratti trattati con una dose di 3000 mg/kg/die, che � molto vicina alla dose mediana letale per via orale (3683 mg/kg).
In tale studio non si � osservata teratogenesi ai 5 - 12 dosaggi pi� bassi studiati (600 mg/kg/die o meno). Fertilit�: la zidovudina non ha compromesso la fertilit� maschile o femminile in ratti trattati con dosaggi orali fino a 450 mg/kg/die.
Non vi sono dati disponibili sugli effetti del Retrovir sulla fertilit� femminile nella specie umana.
Nei maschi, il Retrovir non ha mostrato di avere effetti sulla conta, la morfologia o la motilit� degli spermatozoi. Allattamento: gli esperti raccomandano che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini per evitare la trasmissione dell�HIV.
Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero.
Pertanto, poich� il farmaco ed il virus passano nel latte materno, si raccomanda che le madri in trattamento con Retrovir non allattino al seno i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del Retrovir sulla capacit� di condurre autoveicoli o azionare macchinari.
Inoltre, non � possibile prevedere effetti negativi su tali attivit� in base alla farmacologia del prodotto.
Tuttavia, lo stato clinico del paziente ed il profilo degli eventi avversi proprio di Retrovir, devono essere tenuti presenti nel considerare la capacit� del paziente di guidare od utilizzare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo degli eventi avversi � simile per gli adulti e i bambini.
Fra le reazioni avverse pi� gravi vi sono anemia (che pu� richiedere delle trasfusioni), neutropenia e leucopenia.
Queste insorgono pi� frequentemente ai dosaggi maggiori (1200-1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di scarsa riserva midollare antecedente al trattamento), e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4+ inferiore a 100/mm3.
Pu� rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedi sezione 4.4). L'incidenza della neutropenia � altres� aumentata nei pazienti con ridotta conta dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con Retrovir. Con l�uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica (vedi sezione 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata, nei pazienti con HIV, con una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) che include la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo del grasso dorso- cervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata con anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all�insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedi sezione 4.4). In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi sezione 4.4). I seguenti eventi sono stati riportati nei pazienti trattati con Retrovir.
Essi possono anche verificarsi come parte del quadro patologico di base o durante l�associazione con altri farmaci usati nel trattamento della malattia da HIV.
La relazione tra tali eventi e l�uso di Retrovir � pertanto di difficile valutazione, specialmente in situazioni cliniche complicate tipiche della malattia da HIV in fase avanzata.
Pu� essere giustificata una riduzione della dose o la sospensione della terapia con Retrovir nella gestione delle seguenti condizioni. Gli eventi avversi considerati almeno possibilmente correlati al trattamento sono elencati di seguito per organo, apparato/sistema e per frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come Molto comune (maggiore di 10%), Comune (1% - 10%), Non comune (0,1% � 1%), Raro ( 0,01% - 0,1%) e Molto raro (minore di 0,01%). Alterazioni del sangue e sistema linfatico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare 6 - 12 Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Raro: anoressia e acidosi lattica in assenza di ipossiemia Disturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni Alterazioni cardiache Raro: cardiomiopatia Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Non comune: dispnea Raro: tosse Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comune: nausea Comune: vomito, dolore addominale e diarrea Non comune: flatulenza Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia.
Pancreatite. Alterazioni del sistema epatobiliare Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche, quali grave epatomegalia con steatosi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash e prurito Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Alterazioni renali e delle vie urinarie Raro: pollachiuria Alterazioni del sistema riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: malessere Non comune: febbre, algie diffuse ed astenia Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale I dati disponibili relativi a studi sia controllati con placebo che in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti collaterali di frequente osservazione si riducono in maniera consistente nel tempo durante le prime settimane di terapia con Retrovir. Reazioni avverse al Retrovir impiegato nella prevenzione della trasmissione materno-fetale In uno studio controllato con placebo, il quadro generale degli eventi avversi e delle anomalie di laboratorio risultava simile nelle donne trattate con Retrovir ed in quelle trattate con placebo.
Tuttavia, si osservava una tendenza all'anemia di grado lieve e moderato, nelle donne trattate con zidovudina, prima del parto. 7 - 12 Nella stessa sperimentazione, le concentrazioni di emoglobina dei neonati esposti al Retrovir per questa indicazione, erano marginalmente inferiori rispetto ai neonati del gruppo con placebo, ma non vi era necessit� di trasfusioni.
L'anemia si risolveva entro 6 settimane dal completamento della terapia con Retrovir.
Altri eventi avversi clinici e le anomalie dei test di laboratorio erano simili nei gruppi trattati con Retrovir e placebo.
Non � noto se vi siano conseguenze a lungo termine inerenti l'esposizione intra-uterina e neonatale al Retrovir.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi e segni: non sono stati identificati specifici sintomi e segni dopo sovradosaggio acuto con la zidovudina se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati quali, stanchezza, cefalea, vomito e occasionalmente anomalie ematologiche.
Dopo una segnalazione in cui un paziente aveva assunto una quantit� non specificata di zidovudina con livelli ematici compatibili con un sovradosaggio di oltre 17g, non sono state identificate a breve termine conseguenze cliniche, biochimiche o ematologiche. Trattamento: i pazienti devono essere attentamente osservati al fine di evidenziare la comparsa di tossicit� (vedi sezione 4.8) e ricevere la necessaria terapia di sostegno. L'emodialisi e la dialisi peritoneale possiedono un effetto limitato sulla eliminazione della zidovudina ma incrementano l'eliminazione del metabolita glucuronide.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico - analogo nucleosidico - codice ATC J05AF01 Meccanismo d'azione: la zidovudina � un antivirale molto attivo in vitro contro i retrovirus compreso il Virus della Immunodeficienza Umana (HIV). La zidovudina � fosforilata nel corrispondente monofosfato (MP) dalla timidina chinasi cellulare sia nelle cellule infettate che in quelle non infettate.
La successiva fosforilazione della zidovudina-MP nel corrispondente difosfato (DP) e poi nel trifosfato (TP) � rispettivamente catalizzata dalla timidilato chinasi cellulare e da chinasi aspecifiche.
La zidovudina-TP agisce come inibitore e come substrato per la trascrittasi inversa virale.
La formazione di ulteriore DNA provirale � bloccata dalla incorporazione della zidovudina-MP nella catena con successiva interruzione della catena stessa.
L'affinit� della zidovudina-TP per la trascrittasi inversa dell'HIV � circa 100 volte maggiore che per la alfa DNA polimerasi cellulare. Virologia Clinica: la relazione tra sensibilit� dell'HIV alla zidovudina, in vitro, e risposta clinica alla terapia rimane oggetto di studio.
Gli esami di sensibilit� in vitro non sono stati uniformati ed i relativi risultati possono pertanto variare a seconda della metodologia utilizzata. Si � osservata una ridotta sensibilit� alla zidovudina, in vitro, nel caso di isolati di HIV da pazienti che avevano ricevuto terapia prolungata con Retrovir.
Le informazioni disponibili indicano che per la malattia da HIV in fase precoce, la frequenza ed il grado di riduzione della sensibilit� in vitro � notevolmente inferiore rispetto alla malattia in stadio avanzato. La riduzione di sensibilit� con la comparsa di ceppi resistenti alla zidovudina limita clinicamente l�utilit� della monoterapia con zidovudina.
In studi clinici, i dati sugli end-point clinici indicano che la zidovudina, in particolare associata alla lamivudina, e anche alla didanosina o zalcitabina porta ad una significativa riduzione del rischio di progressione della malattia e della mortalit�.
L�impiego di un inibitore della proteasi in associazione con zidovudina e lamivudina, ha mostrato di conferire ulteriore beneficio nel ritardare la progressione della malattia e migliorare la sopravvivenza in confronto alla duplice terapia da sola. L�efficacia anti virale in vitro della combinazione di agenti antiretrovirali � in fase di valutazione. Sia gli studi clinici che quelli in vitro della zidovudina in associazione con lamivudina indicano che gli isolati virali zidovudina-resistenti possono ritornare sensibili alla zidovudina quando acquisiscono contemporaneamente la resistenza alla lamivudina.
Inoltre, vi sono dimostrazioni cliniche che la zidovudina insieme con la lamivudina ritarda la comparsa di resistenza alla zidovudina nei pazienti che non hanno ancora ricevuto terapia antiretrovirale. In alcuni studi in vitro, si � dimostrato che la zidovudina agisce additivamente o in sinergia con alcuni farmaci anti HIV, quali lamivudina, didanosina e interferone alfa, inibendo la replicazione dell�HIV nelle colture cellulari.
Tuttavia, gli studi in vitro indicano che le associazioni triplici di analoghi nucleosidici o di due analoghi nucleosidici ed un inibitore della proteasi sono pi� efficaci, rispetto alle terapie con uno o due 8 - 12 farmaci, nell�inibire gli effetti citopatici indotti dall� HIV-1.
La resistenza agli analoghi della timidina (in cui � compresa la zidovudina), � stata ben caratterizzata, essa viene conferita dall'accumulo graduale di pi� di sei specifiche mutazioni nella trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 41, 67, 70, 210, 215 e 219.
I virus acquisiscono la resistenza fenotipica agli analoghi della timidina attraverso la combinazione delle mutazioni ai codoni 41 e 215, ovvero attraverso l'accumulo di almeno quattro delle sei mutazioni sopra citate.
Queste mutazioni degli analoghi della timidina non provocano da sole alti livelli di resistenza crociata ad altri analoghi nucleosidici permettendo pertanto, un impiego successivo di altri inibitori della trascrittasi inversa disponibili. Sono due i pattern di mutazioni che conferiscono resistenza a molti farmaci, il primo � caratterizzato da mutazioni della trascrittasi inversa dell'HIV ai codoni 62, 75, 77, 116 e 151 mentre il secondo coinvolge una mutazione T69S pi� un'inserzione alla sesta coppia di basi nella stessa posizione; essi portano a resistenza fenotipica alla zidovudina cos� come ad altri inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili.
Entrambi questi due pattern di mutazioni conferiscono resistenza multipla agli analoghi nucleosidici e rappresentano una evidente limitazione per future opzioni terapeutiche. Nello studio statunitense ACTG076 � stata dimostrata l�efficacia di Retrovir nel ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell�HIV-1 (23% di infezione nel gruppo placebo in confronto a l�8% nel gruppo con zidovudina) se somministrato (100 mg 5 volte al giorno) a donne in gravidanza HIV positive (dalla 14^ alla 34^ settimana di gravidanza) e ai loro neonati (2 mg/kg ogni 6 ore) fino a 6 settimane di et�.
Nello studio tailandese CDC del 1998 della durata pi� breve, l�uso di Retrovir orale in monoterapia (300 mg due volte al giorno) dalla 36^ settimana di gravidanza fino al parto ha ridotto anche il tasso di trasmissione materno- fetale dell�HIV (tasso di infezione del 19% per il placebo verso il 9% per la zidovudina).
Questi dati e quelli da studi pubblicati che paragonavano i regimi di zidovudina nella prevenzione della trasmissione materno fetale dell�HIV, hanno mostrato che i trattamenti materni a corta durata (dalla 36^ settimana di gravidanza) sono meno efficaci dei trattamenti materni pi� lunghi (dalla 14^ alla 34^ settimana di gravidanza) nella riduzione della trasmissione perinatale dell�HIV.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Farmacocinetica negli adulti: la zidovudina � ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la biodisponibilit� era del 60-70 %.
Da uno studio di bioequivalenza i valori medi allo steady state (CV%) della Cssmax, Cssmin e della AUCss in 16 pazienti che ricevevano zidovudina 300 mg compresse due volte al giorno erano 8,57 (54%) microM (2,29g/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 g/ml), e 8,39 (40%) h*microM (2.24 h*g/ml) rispettivamente. Da studi condotti con Retrovir per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ore, la clearance totale corporea media era di 27,1 ml/min/kg e il volume di distribuzione apparente di 1,6 l/kg.
La clearance renale della zidovudina � notevolmente maggiore di quella della creatinina, indicando cos� la presenza di una significativa secrezione tubulare. La zidovudina � per la maggior parte eliminata attraverso la coniugazione epatica come metabolita glucuronidato inattivo.
Il principale metabolita della zidovudina � il 5'-glucuronide, sia nel plasma che nell'urina, e corrisponde a circa il 50-80 % della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale. La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) � stata identificata come metabolita della zidovudina, a seguito di somministrazione endovenosa. Sono disponibili dati limitati circa la farmacocinetica della zidovudina in pazienti con compromissione renale o epatica (vedi sezione 4.2).
Non sono disponibili dati specifici circa la farmacocinetica della zidovudina negli anziani. Farmacocinetica nei bambini: nei bambini di et� superiore ai 5.6 mesi, il profilo farmacocinetico della zidovudina � simile a quello dell'adulto.
La zidovudina � ben assorbita dall'intestino e, a tutti i livelli posologici studiati, la sua biodisponibilit� era del 60-74% con una media del 65%.
I livelli di Cssmax erano di 4,45 �M (1,19 �g/ml) a seguito di una dose di 120 mg di Retrovir (in soluzione)/m2 di superficie corporea e di 7,7 �M (2,06 �g/ml) a 180 mg/m2 di superficie corporea.
Dosaggi di 180 mg/m2 quattro volte al giorno nei bambini hanno prodotto una esposizione sistemica simile (AUC delle 24 ore 40,0 �M ora o 10,7 �g/ml ora) a quella con dosi di 200 mg sei volte al giorno negli adulti (40,7 �M ora o 10,9 �g/ml ora). Dopo somministrazione per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media e la clearance corporea 9 - 12 totale erano rispettivamente di 1,5 ore e di 30,9 ml/min/kg.
Il principale metabolita � il 5'-glucuronide.
Dopo somministrazione per via endovenosa, il 29% della dose si ritrovava immodificato nelle urine ed il 45 % escreto come glucuronide.
La clearance renale della zidovudina supera largamente la clearance della creatinina, quale segno di una significativa secrezione tubulare. I dati disponibili sulla farmacocinetica nei neonati e nei bambini piccoli indicano che la glucuronidazione della zidovudina � ridotta con conseguente aumento della biodisponibilit�, riduzione della clearance ed emivita maggiore in bambini di et� inferiore a 14 giorni, ma in seguito la farmacocinetica appare simile a quella osservata negli adulti. Farmacocinetica in gravidanza: la farmacocinetica della zidovudina � stata oggetto di uno studio su otto donne nell�ultimo trimestre di gravidanza.
Con il progredire della gravidanza non vi erano evidenze di accumulo del farmaco.
La farmacocinetica della zidovudina era simile a quella delle donne non in gravidanza.
Conseguentemente al trasporto passivo del farmaco attraverso la placenta, le concentrazioni di zidovudina nel plasma dei neonati alla nascita erano essenzialmente uguali a quella nel plasma materno durante il parto. Distribuzione: negli adulti, il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma della concentrazione di zidovudina, da 2 a 4 ore dopo la somministrazione, era circa 0,5.
Dati indicano che la zidovudina attraversa la placenta ed � rintracciabile nel fluido amniotico e nel sangue fetale.
La zidovudina � presente anche nel liquido seminale e nel latte materno. Nei bambini, il rapporto di concentrazione medio liquido cerebrospinale/plasma della zidovudina variava da 0,52 a 0,85, come determinato nel corso di terapia orale, da 0,5 a 4 ore dopo la somministrazione, ed era di 0,87 come determinato durante l'infusione endovenosa, da 1 a 5 ore dopo 1 ora di infusione.
Il rapporto medio liquido cerebrospinale/plasma, allo stato stazionario, durante infusione endovenosa continua, era di 0,24.
Il legame alle proteine plasmatiche � relativamente basso (34.38%) e non sono previste interazioni del farmaco a livello di spiazzamento del sito di legame.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Mutagenesi: non si � evidenziata mutagenesi nel test di Ames.
Tuttavia la zidovudina � debolmente mutagena nel test su cellula di linfoma di topo ed � risultata positiva in una prova di trasformazione cellulare in vitro.
Sono stati rilevati effetti clastogeni in uno studio in vitro su linfociti umani ed in studi sul micronucleo con dosi orali ripetute in vivo su ratti e topi.
Uno studio citogenetico in vivo su ratti non ha dimostrato la presenza di danno cromosomico.
Uno studio sui linfociti del sangue periferico di undici pazienti con AIDS, ha mostrato una pi� elevata frequenza di rotture cromosomiche nei pazienti trattati con Retrovir rispetto ai controlli.
Uno studio pilota ha dimostrato che la zidovudina veniva incorporata dentro il DNA nucleare dei leucociti degli adulti, comprese le donne in gravidanza, che assumevano zidovudina per il trattamento dell�infezione da HIV-1 o per la prevenzione della trasmissione virale dalla madre al figlio.
La zidovudina veniva anche incorporata all�interno del DNA dei leucociti del cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina.
Uno studio di genotossicit� transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola con l�associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell�uomo.
Tale studio ha dimostrato che i feti esposti in utero all�associazione andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all�interno di vari organi fetali ed evidenziavano un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato in quelli esposti alla sola zidovudina.
Il significato clinico di questi dati non � noto. Cancerogenesi: negli studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti mediante somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell�epitelio vaginale a comparsa tardiva.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l�ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell�epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.
Non vi erano altri tumori, in relazione alla somministrazione del farmaco, in entrambi i sessi delle due specie animali. Inoltre, sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare.
In uno studio, condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, � stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal giorno 12� al 18� di gestazione.
Un anno dopo la nascita c�� stato un aumento dell�incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell�apparato genitale femminile dei nati esposti al livello di 10 - 12 dose pi� elevato (420 mg/kg peso corporeo finale). In un secondo studio, ai topi � stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l�inizio dell�esposizione nel periodo prenatale al 10� giorno della gestazione.
Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell�epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con un�incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale.
Il secondo studio pertanto non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare. Si � concluso che i dati di cancerogenesi transplacentare del primo studio rappresentano un rischio ipotetico, mentre � stata sostanzialmente dimostrata la riduzione del rischio di trasmissione materna dell�HIV al neonato non infetto, mediante l�uso in gravidanza della zidovudina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acido citrico Sodio benzoato E211 Saccarina sodica Aroma di fragola Aroma di zucchero bianco Acqua depurata.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni. Eliminare la soluzione orale un mese dopo la prima apertura del flacone.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30� C.
Conservare il flacone nell�imballaggio esterno originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Retrovir Soluzione orale/Sciroppo: Flacone di vetro ambrato da 200 ml con tappo di plastica munito di guarnizione.
Nella confezione � inclusa una siringa-dosatore da 10 ml con adattatore, da inserire nel flacone prima dell'uso. Retrovir Soluzione orale/Sciroppo (confezione neonatale) Flacone di vetro ambrato da 200 ml con tappo di plastica munito di guarnizione.
Nella confezione � inclusa una siringa-dosatore da 1 ml con adattatore, da inserire nel flacone prima dell'uso.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

The Wellcome Foundation Ltd.
- Greenford (Regno Unito) Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
- Verona.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

RETROVIR Sciroppo: 19 maggio 1993/Maggio 2005.
RETROVIR Sciroppo (confezione neonatale) 9 marzo 2006 11 - 12

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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