Rixil 40mg cpr
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Rixil 40 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa rivestita con film contiene 40 mg di valsartan.
Per l� elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Gialla, ovaloide, con linea di incisione su di un lato, leggermente convessa, a margini smussi, con incise le lettere DO su di un lato e NVR sull�altro.
La linea di incisione consente di dividere la compressa in due met� uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Infarto miocardico recente Trattamento di pazienti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica ventricolare sinistra asintomatica secondaria a infarto miocardico recente (12 ore � 10 giorni).
Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Insufficienza cardiaca Trattamento dell� insufficienza cardiaca sintomatica quando non possono essere utilizzati ACE inibitori o come terapia aggiuntiva agli ACE inibitori quando non possono essere utilizzati betabloccanti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Infarto miocardico recente Nei pazienti clinicamente stabili, la terapia pu� essere iniziata 12 ore dopo un infarto miocardico.
Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nelle settimane successive.
La dose iniziale pu� essere ottenuta mediante la compressa divisibile da 40 mg.
La dose massima da raggiungere � 160 mg due volte al giorno.
In generale si raccomanda che i pazienti raggiungano una dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall�inizio della terapia e la dose massima, 160 mg due volte al giorno, entro 3 mesi, a seconda della tollerabilit� individuale.
Nel caso si verifichi ipotensione sintomatica o disfunzione renale si deve considerare una riduzione del dosaggio.
Valsartan pu� essere utilizzato in pazienti trattati con altre terapie per il post-infarto, quali trombolitici, acido acetilsalicilico, betabloccanti, statine e diuretici.
Il trattamento concomitante con ACE inibitori non � raccomandato (vedere paragrafi 4.4 , 4.8 e 5.1).
La valutazione dei pazienti con infarto miocardico recente deve sempre includere un esame della funzionalit� renale.
1 Insufficienza cardiaca Il dosaggio iniziale raccomandato per Rixil � di 40 mg due volte al giorno.
La dose pu� essere aumentata fino a 80 mg e 160 mg due volte al giorno, ad intervalli di almeno due settimane, fino al massimo dosaggio tollerato dal paziente.
E� opportuno considerare una riduzione della dose dei diuretici somministrati contemporaneamente.
La dose massima giornaliera somministrata durante gli studi clinici � di 320 mg, suddivisa in due somministrazioni.
Valsartan pu� essere somministrato in concomitanza ad altre terapie per l� insufficienza cardiaca.
Non � tuttavia raccomandato il suo utilizzo con un ACE inibitore e un beta-bloccante (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
La valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca deve sempre includere un esame della funzionalit� renale.
Rixil pu� essere assunto sia durante che lontano dai pasti e deve essere somministrato con un liquido.
Compromissione della funzionalit� epatica e renale Non � richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale (clearance della creatinina >10 ml/min).
In pazienti con compromissione della funzionalit� epatica lieve o moderata, senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg.
Anziani Ai pazienti anziani possono essere somministrate le stesse dosi dei pazienti pi� giovani.
Bambini e adolescenti L� uso di Rixil non � raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di et� a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficienza epatica grave, cirrosi biliare e colestasi.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) e pazienti sottoposti a dialisi.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Iperpotassiemia L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) deve essere effettuato con cautela, controllando frequentemente i livelli ematici di potassio.
Pazienti sodio e/o volume depleti In pazienti fortemente sodio e/o volume depleti, quali coloro che ricevono elevati dosaggi di diuretici, pu�, in rari casi, verificarsi ipotensione sintomatica dopo l� inizio della terapia con Rixil.
La deplezione di sodio e/o di volume deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Rixil, ad esempio riducendo la dose di diuretico.
Stenosi dell�arteria renale Non � stata stabilita la sicurezza d'impiego di Rixil in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi di rene unico. La somministrazione di Rixil a breve termine a dodici pazienti affetti da ipertensione reno-vascolare secondaria a stenosi unilaterale dell�arteria renale non ha indotto alcuna alterazione significativa dell'emodinamica renale, della creatinina sierica o dell�azotem ia (BUN).
Tuttavia, dato che altri farmaci che alterano il sistema renina-angiotensina-aldosterone possono aumentare l�azotem ia e la 2 creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale dell� arteria renale, si raccomanda un monitoraggio come misura precauzionale.
Trapianto renale A tutt'oggi non esiste esperienza sulla sicurezza d'impiego di Rixil in pazienti sottoposti a trapianto renale recente.
Iperaldosteronismo primario I pazienti con iperaldosteronismo primario non devono essere trattati con Rixil in quanto il loro sistema renina-angiotensina � gi� alterato dalla malattia di base.
Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva Come per tutti gli altri vasodilatatori, � necessaria particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.
Compromissione della funzionalit� renale Non � richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale con clearance della creatinina >10 ml/min.
Compromissione della funzionalit� epatica Nei pazienti con compromissione della funzionalit� epatica lieve o moderata, senza colestasi, valsartan deve essere utilizzato con cautela.
Il dosaggio non deve superare gli 80 mg.
Infarto miocardico recente La somministrazione combinata di captopril e valsartan non ha evidenziato alcun beneficio clinico addizionale, mentre il rischio di effetti indesiderati � aumentato, in confronto al trattamento con le rispettive monoterapie (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Questa associazione non � pertanto raccomandata.
Quando si inizia una terapia in pazienti post-infartuati si deve procedere con cautela.
La valutazione dei pazienti post-infartuati deve sempre includere un esame della funzionalit� renale (vedere paragrafo 4.2).
L� uso di Rixil nei pazienti post-infartuati produce generalmente una riduzione della pressione arteriosa, ma non � di solito necessario interrompere la terapia a causa di un� ipotensione sintomatica persistente, purch� vengano utilizzati i dosaggi consigliati.
Insufficienza cardiaca Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l� associazione tripla di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan non ha dimostrato alcun beneficio clinico (vedere paragrafo 5.1).
Questa associazione sembra aumentare il rischio di eventi avversi e non � pertanto raccomandata.
L� uso di Rixil in pazienti con insufficienza cardiaca generalmente provoca una riduzione della pressione arteriosa, ma non � normalmente necessaria la sospensione della terapia a causa di ipotensione sintomatica persistente, purch� vengano seguite le avvertenze posologiche.
E� necessaria cautela quando si inizia una terapia in pazienti con insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti in cui la funzionalit� renale pu� dipendere dall'attivit� del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia), il trattamento con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina � stato associato con oliguria e/o progressiva azotemia e, raramente, con insufficienza renale acuta.
Poich� il valsartan � un antagonista dei recettori dell�angiotensina II, ha un�azione inibitoria sul sist ema renina-angiotensina-aldosterone e pertanto non pu� essere escluso che l'uso di valsartan possa essere associato con un peggioramento della funzionalit� renale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

3 Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche aventi rilevanza clinica con i seguenti farmaci, comunemente usati per trattare pazienti ipertesi: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
E� necessaria cautela quando Rixil viene usato contemporaneamente a supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostitutivi del sale da cucina contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.).
In tali casi si raccomanda di controllare frequentemente i livelli ematici di potassio.
L'effetto antipertensivo pu� essere potenziato da altri farmaci antipertensivi.
Quando gli antagonisti dell�angiotensina II sono so mministrati insieme a farmaci antinfiammatori non steroidei (ad esempio inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico >3g/die e FANS non selettivi), pu� verificarsi un�attenuazione dell�effetto antipertensivo.
Inoltre, l�uso concom itante di antagonisti dell�angiotensina II e FANS pu� condurre ad un aumento del rischio di peggioramento della funzionalit� renale e ad un aumento del potassio sierico.
All� inizio del trattamento � pertanto raccomandato il controllo della funzionalit� renale, nonch� un� adeguata idratazione del paziente.
In caso di contemporaneo impiego di ACE inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicit� del litio.
Non esistono dati sull'uso contemporaneo di valsartan e litio, per cui si raccomanda di controllare i livelli sierici di litio in caso di somministrazione simultanea. Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gli antagonisti dell� angiotensina II possono causare un danno fetale che pu� essere simile a quello provocato dagli ACE inibitori.
E� stato osservato che l� esposizione in utero, che si verifica somministrando inibitori dell� enzima di conversione dell� angiotensina (ACEI) durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza, determina danno e morte del feto in via di sviluppo.
Nei casi in cui valsartan � stato inavvertitamente assunto durante la gravidanza, sono stati riportati aborti spontanei, oligoidramnios e disfunzioni renali nel neonato.
Come per tutti gli altri farmaci che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), Rixil non deve essere usato in gravidanza.
Qualora, nel corso della terapia, venga accertato uno stato di gravidanza, la somministrazione di Rixil deve essere sospesa al pi� presto possibile.
Non � noto se il valsartan venga escreto nel latte umano.
Il valsartan � stato escreto nel latte di ratte.
Le madri in terapia con valsartan non devono allattare al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi relativi all'effetto sulla capacit� di guidare veicoli.
In caso di guida di veicoli o di utilizzo di macchinari si deve considerare la possibilit� di occasionali capogiri o di stanchezza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Nelle sperimentazioni cliniche controllate in pazienti con ipertensione, l'incidenza complessiva di eventi avversi (EA) era sovrapponibile a quella riscontrata con il placebo.
L� incidenza degli eventi avversi non � sembrata correlata alla dose o alla durata del trattamento n� � stata individuata alcuna associazione con il sesso, l� et� o la razza.
Gli eventi avversi riportati nelle sperimentazioni cliniche in pazienti ipertesi, indipendentemente dalla loro associazione causale con valsartan, e verificatisi con maggior frequenza con valsartan che con placebo e le reazioni avverse al farmaco derivanti da segnalazioni individuali sono qui presentati secondo la classificazione per organo. 4 Il profilo di sicurezza di valsartan in pazienti con infarto miocardico recente � consistente con la farmacologia del medicinale ed in genere correlato alla patologia sottostante.
Le reazioni avverse serie non fatali con una sospetta relazione di causalit� con il farmaco in studio osservate nello studio VALIANT con un� incidenza 0,1% sono elencate nella tabella che segue.
Le reazioni avverse (RA) al farmaco osservate nelle sperimentazioni cliniche in pazienti con insufficienza cardiaca con un� incidenza superiore all� 1% e verificatisi pi� frequentemente con valsartan rispetto al placebo, sono anch� esse elencate nella tabella che segue.
Definizione della frequenza: molto comune (1/10); comune ( 1/100, 1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000,  1/1.000) ; molto raro ( 1/10.000).
Infezioni ed infestazioni Comune: Infezioni virali Non comune: Infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite Molto raro: Gastroenterite, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro: Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Raro: Ipersensibilit�, compresa malattia da siero Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: Iperpotassiemia*# Disturbi psichiatrici Non comune: Depressione, insonnia Patologie del sistema nervoso Comune: Capogiri posturali# Non comune: Sincope* Raro: Capogiri##, nevralgia Molto raro: Cefalea## Patologie dell'occhio Non comune: Congiuntivite Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune: Vertigini Patologie cardiache Non comune: Insufficienza cardiaca* Patologie vascolari Comune Ipotensione ortostatica# Non comune Ipotensione* ## Raro: Vasculite Molto raro: Emorragia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Tosse, epistassi Patologie gastrointestinali Non comune: Diarrea, dolore addominale Molto raro: Nausea## Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: Edema angioneurotico**, rash, prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: Dolore alla schiena, crampi muscolari, mialgia, artrite Molto raro: Artralgia Patologie renali e urinarie Molto raro: Peggioramento della funzionalit� renale** ##, insufficienza renale acuta**, insufficienza renale ** Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Fatica, astenia 5 * riportato nell� indicazione infarto miocardico recente # riportato nell� indicazione insufficienza cardiaca ** riportato come non comune nell� indicazione infarto miocardico recente ## riportato pi� frequentemente nell� indicazione insufficienza cardiaca (comune: capogiri, peggioramento della funzionalit� renale, ipotensione; non comune: cefalea, nausea) Nello studio VALIANT si sono registrati in particolare quattro tipi di reazioni avverse: ipotensione, disfunzione renale, tosse e edema angioneurotico.
Tra gli eventi avversi prespecificati, quello che pi� comunemente ha portato ad un�interruzione perm anente del farmaco in studio � stato l�ipotensione: l�1,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril ha riportato questo evento, in confronto all�1,4% dei pazienti trattati con valsartan e lo 0,8% di quelli trattati con captopril.
La disfunzione renale � stata meno comune nei pazienti trattati con captopril e la tosse � stata meno comune nei pazienti trattati con valsartan.
Non ci sono state differenze per quanto riguarda l�edem a angioneurotico.
La percentuale di interruzione permanente della terapia dovuta a reazioni avverse � stata del 5,8% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan, 7,7% nel gruppo di pazienti trattati con captopril e 9,0% nel gruppo di pazienti trattati con valsartan e captopril.
Risultati degli esami di laboratorio In qualche caso il valsartan pu� essere associato a riduzioni dell� emoglobina e dell� ematocrito.
Nell�am bito di sperimentazioni cliniche controllate, lo 0,8% dei pazienti trattati con Rixil ha presentato riduzioni significative (>20%) dell� ematocrito, mentre riduzioni analoghe dell� emoglobina sono state riscontrate nello 0,4% dei pazienti appartenenti al medesimo gruppo.
In confronto, lo 0,1% dei pazienti trattati con il placebo ha presentato una riduzione sia dell� ematocrito che dell� emoglobina.
E� stata osservata neutropenia nell� 1,9% dei pazienti trattati con valsartan rispetto all� 1,6% dei pazienti trattati con un ACE inibitore, come ad es.
enalapril o lisinopril rispettivamente a dosi di 20 mg e di 10 o 20 mg, rispetto allo 0,8% dei pazienti trattati con placebo.
Nelle sperimentazioni cliniche controllate sono stati rilevati aumenti significativi della creatinina sierica, del potassio e della bilirubina totale, rispettivamente nello 0,8%, nel 4,4% e nel 6% dei pazienti trattati con valsartan rispetto all�1,6%, 6,4% e 12,9% di quelli trattati con un ACE inibitore.
Nei pazienti post-infartuati si � osservato un raddoppio della creatinina sierica nel 4,2% dei pazienti trattati con valsartan, nel 4,8% dei pazienti trattati con valsartan + captopril e nel 3,4% dei pazienti trattati con captopril.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca, nel 3,9% dei pazienti trattati con Rixil sono stati osservati aumenti della creatinina sierica superiori al 50%, in confronto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo; nel 10% dei pazienti trattati con Rixil sono stati osservati aumenti del potassio sierico superiori al 20%, in confronto al 5,1% dei pazienti trattati con placebo.
Negli studi sull� insufficienza cardiaca, nel 16,6% dei pazienti trattati con valsartan sono stati osservati aumenti dell�azotem ia (BUN) superiori al 50%, in confronto al 6,3% dei pazienti trattati con placebo.
Sono stati riportati occasionali aumenti degli indici della funzionalit� epatica nei pazienti ipertesi trattati con valsartan.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi Il sovradosaggio di Rixil pu� provocare una marcata ipotensione, che pu� portare ad un ridotto livello di coscienza, collasso circolatorio e/o shock. Trattamento Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell'ingestione e dal tipo e dalla gravit� dei sintomi, dando priorit� alla normalizzazione delle condizioni circolatorie.
6 Deve sempre essere somministrata al paziente una quantit� sufficiente di carbone attivo.
In caso di ipotensione � bene porre il paziente in posizione supina e somministrare rapidamente soluzioni saline. Il valsartan non pu� essere rimosso mediante emodialisi, a causa del suo forte legame alle proteine sieriche.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti dell� angiotensina II, non associati, codice ATC: C09C A03.
L�orm one attivo del RAAS � l�angiotensina II, che viene formata dall� angiotensina I mediante l� ACE.
L� angiotensina II si lega a recettori specifici localizzati nelle membrane cellulari dei vari tessuti.
Essa esplica un'ampia gamma di effetti fisiologici, tra cui si annovera in particolare un coinvolgimento sia diretto che indiretto della regolazione della pressione arteriosa.
In qualit� di potente vasocostrittore, l� angiotensina II determina una risposta pressoria diretta.
Inoltre, promuove la ritenzione di sodio e la stimolazione della secrezione di aldosterone.
Rixil (valsartan) � uno specifico, potente antagonista dei recettori dell� angiotensina II (Ang II), attivo per via orale.
Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT1, responsabile per le note azioni dell� angiotensina II.
L� aumento dei livelli plasmatici di Ang II, conseguente al blocco dei recettori AT1 attuato dal valsartan, pu� stimolare i recettori AT2 non bloccati, ci� che sembra controbilanciare l�azione dei recettori AT 1.
Il valsartan non esplica nessuna attivit� agonista parziale a livello del recettore AT1 ed ha una affinit� molto maggiore per il recettore AT1 (circa 20.000 volte) rispetto al recettore AT2.
Il valsartan non inibisce l� ACE, noto anche come chininasi II, che converte l� Ang I ad Ang II e degrada la bradichinina.
Non � previsto un potenziamento degli effetti collaterali relativi alla bradichinina.
Nelle sperimentazioni cliniche in cui il valsartan � stato confrontato con un ACE inibitore, l� incidenza di tosse secca � stata significativamente (P<0,05) inferiore nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE inibitore (rispettivamente 2,6% in confronto a 7,9%).
In uno studio clinico condotto su pazienti con precedenti di tosse secca durante trattamento con un ACE inibitore, il 19,5% dei pazienti trattati con il valsartan ed il 19,0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sofferto di tosse rispetto al 68,5% dei pazienti trattati con un ACE inibitore (P<0,05).
Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per la loro importanza nella regolazione cardiovascolare.
Ipertensione La somministrazione di Rixil a pazienti affetti da ipertensione arteriosa induce una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l�inizio dell� attivit� antipertensiva si ha entro 2 ore ed il picco di riduzione pressoria viene raggiunto entro 4.6 ore.
L� effetto antipertensivo persiste per oltre 24 ore dopo la somministrazione.
In caso di somministrazione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2.4 settimane e si mantiene nel corso di un trattamento a lungo termine.
Una ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa viene ottenuta associando il farmaco all'idroclorotiazide.
La brusca sospensione di Rixil non � stata associata a fenomeni di ipertensione da rimbalzo o ad altri eventi clinici indesiderati.
7 Infarto miocardico recente Lo studio VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) � uno studio randomizzato, controllato, multinazionale, in doppio cieco condotto in 14.703 pazienti con infarto miocardico acuto e segni, sintomi o evidenza radiologica di insufficienza cardiaca congestizia e/o evidenza di disfunzione sistolica del ventricolo sinistro (resa manifesta da una frazione di eiezione < 40% mediante scintigrafia ventricolare o < 35% mediante ecocardiografia o angiografia ventricolare con mezzo di contrasto).
I pazienti sono stati randomizzati, in un periodo variabile dalle 12 ore ai 10 giorni successivi all�insorgenza dei sintom i di un infarto miocardico, a valsartan, captopril o alla loro combinazione.
La durata media del trattamento � stata di 2 anni.
Valsartan � risultato efficace quanto captopril nel ridurre la mortalit� per tutte le cause dopo infarto miocardico.
La mortalit� per tutte le cause � stata simile nei gruppi trattati con valsartan (19,9%), captopril (19,5%) e valsartan + captopril (19,3%).
L� associazione di valsartan a captopril non ha aggiunto ulteriori benefici al captopril somministrato in monoterapia.
Non si sono riscontrate differenze tra valsartan e captopril nella mortalit� per tutte le cause in base a et�, genere, razza, terapie o patologia di base.
Valsartan � risultato anche efficace nel prolungare il tempo di insorgenza e nel ridurre la mortalit� cardiovascolare, l�ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, la recidiva di infarto miocardico, l�arresto cardiaco rianim ato e l�ictus non fatale.
Non si sono riscontrate differenze nella mortalit� per tutte le cause, nella mortalit� o morbilit� cardiovascolare quando farmaci betabloccanti sono stati associati alla combinazione valsartan + captopril, al valsartan da solo o al captopril da solo.
Indipendentemente dal farmaco somministrato la mortalit� � stata inferiore nel gruppo di pazienti trattati con un betabloccante, suggerendo che il noto effetto benefico dei betabloccanti in questa popolazione veniva mantenuto in questo studio.
Insufficienza cardiaca Val-HeFT � uno studio clinico randomizzato, controllato, multinazionale di confronto tra valsartan e placebo sulla morbidit� e mortalit� in 5010 pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II (62%), III (36%) e IV (2%), trattati con le terapie usuali e con LVEF < 40% e diametro diastolico interno del ventricolo sinistro (LVIDD) > 2,9 cm/m2.
La terapia di base comprendeva ACE inibitori (93%), diuretici (86%), digossina (67%) e betabloccanti (36%).
La durata media del follow-up � stata di 2 anni circa.
La dose media giornaliera di Rixil nel Val-HeFT � stata di 254 mg.
Lo studio aveva 2 obiettivi primari: mortalit� (tempo al decesso) per tutte le cause e morbidit� da insufficienza cardiaca (tempo al primo evento patologico), definita come decesso, morte improvvisa con rianimazione, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o somministrazione intravenosa di farmaci inotropi o vasodilatatori per 4 ore o pi�, senza ospedalizzazione.
La mortalit� dovuta a tutte le cause � stata simile nei gruppi valsartan e placebo.
La morbidit� si � significativamente ridotta del 13,2% con valsartan rispetto a placebo (28,8% contro 32,1%).
Il beneficio primario � stato una riduzione di rischio del 27,5% per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (13.9% contro 18.5%).
Risultati apparentemente in favore del placebo sono stati osservati nei pazienti trattati con la tripla combinazione di un ACE inibitore, un betabloccante e valsartan.
Studi successivi, come il VALIANT, dove la mortalit� in questi pazienti non � aumentata, hanno tuttavia ridotto i timori sulla tripla combinazione.
I benefici sono stati superiori in pazienti che non hanno ricevuto n� un ACE inibitore n� un betabloccante.
Nei pazienti che non hanno ricevuto un ACE inibitore, con valsartan la morbidit� si � significativamente ridotta del 44% (24,9% contro 42,5%) ed il rischio per il tempo necessario per la prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca si � ridotto significativamente del 53% (13,0% contro 26,5%) rispetto a placebo.
Nella popolazione complessiva di Val-HeFT, i pazienti trattati con valsartan hanno dimostrato un miglioramento significativo della classe NYHA e dei segni e sintomi dell� insufficienza cardiaca, compresa la dispnea, l� affaticamento, l� edema e i rantoli, in confronto a placebo.
Rispetto a placebo, i pazienti trattati con valsartan avevano una qualit� di vita migliore all�endpoint (com e dimostrato dalla variazione di punteggio del Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life) rispetto al basale.
8 Rispetto a placebo, all�endpoint la frazione di eiezione nei pazienti trattati con valsartan era significativamente aumentata e il LVIDD significativamente ridotto rispetto al basale.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione per via orale, il valsartan viene rapidamente assorbito, sebbene la quantit� assorbita sia notevolmente variabile.
La biodisponibilit� assoluta media di Rixil � del 23%.
Il valsartan presenta una cinetica a decadimento multiesponenziale (t�  < 1 ora e t�  di circa 9 ore).
Nell'ambito delle dosi studiate, la farmacocinetica del valsartan � lineare.
Non si manifesta alcuna alterazione della cinetica del valsartan in seguito a somministrazione ripetuta e l� accumulo � modesto quando il farmaco viene somministrato una volta al giorno.
Le concentrazioni plasmatiche sono simili nei due sessi.
Il valsartan � altamente legato alle proteine sieriche (94.97%), principalmente all'albumina sierica.
Il volume di distribuzione allo stato stazionario � circa 17 litri.
La clearance plasmatica � circa 2 l/h.
Il valsartan viene eliminato principalmente come sostanza immodificata nella bile e nell'urina.
In caso di velocit� di filtrazione glomerulare normale (120 ml/min), la clearance renale � circa il 30% della clearance totale plasmatica.
Nel plasma sono state identificate basse concentrazioni di un metabolita idrossilato (meno del 10% dell'AUC per il valsartan).
Questo metabolita � farmacologicamente inattivo.
Dopo somministrazione orale, l'83% della dose viene escreta nelle feci ed il 13% nell'urina, principalmente come composto immodificato.
Quando Rixil viene assunto assieme al cibo, l� area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) del valsartan si riduce del 48%, sebbene dopo circa 8 ore dalla somministrazione del farmaco le concentrazioni plasmatiche di valsartan siano simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno.
Tuttavia, questa riduzione dell� AUC non � accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell�effetto terapeutico.
I tempi medi per raggiungere le concentrazioni di picco e l�em ivita di eliminazione del valsartan nei pazienti con insufficienza cardiaca sono simili a quelli osservati nei volontari sani.
I valori di AUC e Cmax di valsartan sono quasi proporzionali con l�aum ento della dose nell�intervallo di dosaggi usato in clinica (da 40 a 160 mg due volte al giorno).
Il fattore di accumulo medio � circa 1,7.
La clearance apparente di valsartan in seguito a somministrazione orale � circa 4,5 l/ora.
Nei pazienti con insufficienza cardiaca l� et� non influenza la clearance apparente.
Gruppi speciali di pazienti Anziani In alcuni soggetti anziani, � stata osservata un'esposizione sistemica al valsartan leggermente superiore rispetto ai soggetti giovani; tuttavia, non � stato dimostrato che ci� abbia un significato clinico.
Condizioni di alterata funzionalit� renale Come ci si attenderebbe da un composto per cui la clearance renale rappresenta solo il 30% della clearance plasmatica totale, non � stata osservata alcuna correlazione tra la funzionalit� renale e l� esposizione sistemica al valsartan.
Non � pertanto richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina >10 ml/min).
Non sono disponibili dati in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) ed in quelli sottoposti a dialisi.
Tuttavia, il valsartan � ampiamente legato alle proteine plasmatiche ed � improbabile che possa essere rimosso mediante emodialisi.
Condizioni di alterata funzionalit� epatica In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con insufficienza epatica lieve (n="6") o moderata (n="5") l�esposizione al valsartan era pari circa al doppio di quanto rilevato in volontari sani.
Non sono disponibili dati sull'uso di valsartan nei pazienti con grave disfunzione epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

9 I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l� uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicit� a dosi ripetute, genotossicit�, potenziale cancerogeno, tossicit� riproduttiva.
Nel corso di studi non-clinici di sicurezza, alte dosi di valsartan (da 200 a 600 mg/kg di peso corporeo) hanno provocato nel ratto una riduzione dei parametri delle cellule della serie rossa (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e variazioni nell'emodinamica renale (lieve aumento dell'urea plasmatica ed iperplasia dei tubuli renali e basofilia nei maschi).
Nello uistit� dosi simili hanno provocato variazioni simili, anche se pi� gravi, particolarmente nei reni, dove si � avuta un'evoluzione a nefropatia, comprendente aumenti dell'urea e della creatinina. In entrambe le specie � stata osservata anche ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari.
Tutte le variazioni sono state attribuite all�attivit� farmacologica del valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nello uistit�.
L'ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.
Il valsartan non ha evidenziato effetti mutageni, clastogeni o cancerogeni.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 8000 Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30�C.
Conservare nel contenitore originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di PVC/PE/PVDC/Alu o PVC/PVDC/Alu.
Confezioni: 14, 28, 280 compresse rivestite con film.
Blister divisibile per dose unitaria di PVC/PE/PVDC/Alu o PVC/PVDC/Alu.
Confezioni: 56x1, 98x1, 280x1 compresse rivestite con film.
10 E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

LPB Istituto Farmaceutico S.r.l.
Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio (VA) Concessionario per la vendita: Bracco S.p.A.
Via E.
Folli, 50 20134 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Rixil 40 mg compresse rivestite con film Blister PVC/PE/PVDC 14 compresse A.I.C.
n� 034776132/M 28 compresse A.I.C.
n� 034776144/M 56 (56x1) compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776171/M 98 (98x1) compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776183/M 280 (20x14) compresse A.I.C.
n� 034776157/M 280 (10x28) compresse A.I.C.
n.
034776169/M 280 (280x1) compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776195/M Blister PVC/PVDC 14 compresse A.I.C.
n� 034776207/M 28 compresse A.I.C.
n� 034776219/M 56 (56x1) compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776245/M 98 (98x1) compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776258/M 280 (20x14) compresse A.I.C.
n� 034776221/M 280 (10x28) compresse A.I.C.
n� 034776233/M 280 (280x1)compresse (blister divisibile per dose unitaria) A.I.C.
n� 034776260/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Autorizzazione: 4 maggio 2007 Rinnovo: 4 maggio 2007 (data rinnovo europeo: 27 marzo 2006)

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

4 maggio 2007 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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