SANDIMMUN
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� SANDIMMUN

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Soluzione orale 1 ml di soluzione contiene:Principio attivo: ciclosporina 100 mg.Concentrato per soluzione per infusione in fiale da 250 mg/5 ml 1 ml di soluzione contiene:Principio attivo: ciclosporina 50 mg/ml.Capsule molli da 25, 50, 100 mg - 1 capsula da 25 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 25 mg- 1 capsula da 50 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 50 mg- 1 capsula da 100 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 100 mg

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione orale.
Concentrato per soluzione per infusione.
Capsule molli.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

a) Trapianto d'organo Sandimmun � indicato come immunosoppressore per la prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas.
Pu� essere usato da solo o in associazione con basse dosi di corticosteroidi.
Pu� essere usato anche nel trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altri immunosoppressori.b) Trapianto di midollo osseo Sandimmun � indicato quale immunosoppressore nella prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo e nella profilassi e nella terapia della "malattia da trapianto verso ospite" ("graft versus host-disease" o GVHD).c) Uveite endogena Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti collaterali inaccettabili.Trattamento dell'uveite in morbo di Beh�et, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina.d) Psoriasi Sandimmun � indicato in pazienti con psoriasi grave, nei quali le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate.e) Artrite reumatoide Sandimmun � indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci.f) Sindrome nefrosica Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa.Sandimmun � efficace nell'indurre la remissione della malattia ed � utilizzato anche come terapia di mantenimento.
Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione.g) Dermatite atopica Sandimmun � indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando � richiesta una terapia sistemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Gli intervalli di dosaggio precisati successivamente devono essere intesi quali indicazioni di riferimento.Quando si impiega Sandimmun concentrato per infusione e.v.
la dose consigliata � un terzo della dose somministrata per via orale.Si consiglia di monitorare regolarmente i livelli ematici del farmaco, utilizzando preferibilmente metodi specifici basati su anticorpi monoclonali.a) Trapianto d'organo La dose iniziale orale di Sandimmun, pari a 10-15 mg/kg, deve essere somministrata 4-12 ore prima dell'intervento in unica presa.
Come regola generale, la medesima dose giornaliera deve essere somministrata anche dopo l'intervento per una o due settimane; ridurre poi la dose giornaliera in accordo ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg/die.
Sandimmun concentrato per infusione endovenosa pu� essere usato in caso di intolleranza gastroenterica tale da compromettere l'assorbimento dei preparati orali del farmaco oppure in sostituzione degli stessi fin dall'inizio della terapia.
In quest'ultimo caso si consiglia di passare ai preparati orali non appena possibile dopo l'intervento.Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per infusione endovenosa, la dose raccomandata � approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di Sandimmun Neoral; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile.Se Sandimmun viene impiegato in associazione ad altri farmaci immunosoppressori (es.
con corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi pi� basse (es.: 1 mg/kg/die e.v., seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale).
b) Trapianto di midollo osseo La dose iniziale di Sandimmun deve essere somministrata il giorno precedente quello del trapianto.
Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale alla dose di 12,5 mg/kg/die.In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, pu� essere necessario un dosaggio pi� elevato per via orale, od il ricorso alla somministrazione per via e.v..Sandimmun pu� essere somministrato per via orale anche dall'inizio del trattamento, nel qual caso la dose consigliata � di 12,5-15 mg/kg/die dal giorno prima del trapianto.La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 36 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurla gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno.In alcuni pazienti, alla sospensione di Sandimmun pu� instaurarsi GVHD.
In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della somministrazione di Sandimmun (a basse dosi se la GVHD � di tipo cronico lieve).Sandimmun pu� essere anche impiegato nel trattamento della GVHD in atto.Si consiglia di utilizzare Sandimmun per via e.v.
alla dose di 3-5 mg/kg/die, fino a quando il farmaco pu� essere assunto oralmente.
Se possibile utilizzare fin dall'inizio la somministrazione orale, alla dose di 12,5-15 mg/kg/die.La posologia iniziale deve essere mantenuta per circa 2 mesi, riducendo poi gradualmente la dose (5% alla settimana) fino a raggiungere i 2 mg/kg/die.
A tale dosaggio il trattamento pu� essere sospeso.c) Uveite endogena Si raccomanda di iniziare con una dose orale di 5 mg/kg/die, in somministrazione singola o in due somministrazioni refratte giornaliere, fino alla remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e al miglioramento dell'acuit� visiva.La dose pu� eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo in casi particolarmente resistenti, a condizione che Sandimmun sia tollerato e che non siano presenti alterazioni dei parametri biochimici (creatininemia) o della pressione arteriosa.Per ottenere la remissione iniziale o per controllare i ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi).Nella terapia di mantenimento, diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale.Poich� Sandimmun pu� alterare la funzione renale, devono essere trattati soltanto pazienti con funzione renale normale.
� necessario valutare frequentemente la funzione renale e ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia aumenta di oltre il 30% rispetto il valore basale, anche se tale valore � ancora nell'intervallo di normalit�.
Se non si ottiene un miglioramento dell'infiammazione intraoculare dopo 3 mesi di trattamento con Sandimmun a dosi adeguate ed in associazione a steroidi, valutare la possibilit� di adottare terapie alternative.d) Psoriasi Induzione della remissione: si raccomanda di iniziare con 2,5 mg/kg/die per os, in due prese giornaliere.
Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die.
Nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta dopo 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, � opportuno interrompere la somministrazione; � altres� opportuno interromperla nei pazienti in cui la minima dose efficace non � compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento riportate pi� avanti (vedi paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").� possibile iniziare la terapia con 5 mg/kg/die nei pazienti che, a causa della gravit� della malattia, richiedono un rapido miglioramento.Mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace di mantenimento; tale dose non deve superare i 5 mg/kg/die.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale.I pazienti con alterata funzionalit� renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o qualsiasi tipo di neoplasia (escluso quelle cutanee, vedi pi� avanti), non devono essere trattati con Sandimmun.
In pazienti con iperuricemia o iperkaliemia � necessaria cautela.Poich� Sandimmun pu� peggiorare la funzione renale, � opportuno misurare la creatininemia ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia; successivamente, nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, se la creatininemia rimane stabile, effettuare un controllo ogni 2 mesi; mensilmente in quelli trattati con dosi pi� elevate.
� necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia aumenta oltre il 30% rispetto al basale, anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalit�.
Se tale riduzione non porta le desiderate correzioni del parametro entro 1 mese, interrompere il trattamento.Se nel corso della terapia si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, � opportuno interrompere il trattamento.Nei pazienti con psoriasi trattati sia con Sandimmun sia con altre terapie, � stata segnalata la comparsa di neoplasie, particolarmente cutanee.
Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o preneoplastiche, dovrebbero essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun.
I pazienti che presentano alterazioni cutanee preneoplastiche o neoplastiche possono iniziare il trattamento con Sandimmun solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo se non esistono alternative terapeutiche.Raramente � stata osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativa in pazienti psoriasici trattati con Sandimmun, prontamente reversibile alla sospensione del trattamento (vedere anche paragrafo "Effetti indesiderati").
e) Artrite reumatoide Per le prime 6 settimane di trattamento la dose raccomandata � di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni per os.Se la risposta clinica � insufficiente la dose giornaliera pu� essere aumentata gradualmente a seconda della tollerabilit�, ma non deve mai superare i 5 mg/kg/die.Per acquisire piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento.Nella successiva terapia di mantenimento la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilit�.Sandimmun pu� essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale.Pazienti con funzionalit� renale ridotta, con ipertensione non controllabile o con neoplasie maligne di qualsiasi genere non devono assumere Sandimmun..Poich� Sandimmun pu� alterare la funzionalit� renale, � necessario determinare il valore pre-trattamento della creatininemia in modo attendibile, mediante almeno due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia � opportuno monitorare i livelli di creatininemia a intervalli di due settimane.
Successivamente le determinazioni possono essere fatte ogni 4 settimane, ma � necessario un monitoraggio pi� frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun, si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antiinfiammatorio non steroideo o il suo dosaggio venga aumentato.Variazioni del dosaggio in base alla creatininemia: se tale parametro raggiunge valori superiori del 30% rispetto ai valori basali in pi� di una determinazione, � necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun.Se la creatininemia aumenta oltre il 50% del valore basale si deve ridurre la dose del 50%.Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori di creatininemia si trovano ancora entro i normali limiti di laboratorio.Se la riduzione del dosaggio non � sufficiente a diminuire i valori di creatininemia entro un mese, � necessario interrompere il trattamento con Sandimmun.L'interruzione della terapia pu� essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un'ipertensione non controllabile con un'appropriata terapia antiipertensiva.Come con altri farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la possibilit� di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative.f) Sindrome nefrosica Per indurre la remissione, la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, � di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione che per la proteinuria, la funzionalit� renale sia nella norma.
In pazienti con funzionalit� renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die.� raccomandato l'uso di Sandimmun in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti.Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun deve essere interrotta.� necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell'efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia).
Nel bambino, per una diversa biodisponibilit� del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio.Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale.Poich� Sandimmun pu� compromettere la funzionalit� renale, ne � necessario un controllo frequente.
� necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in pi� di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalit�.
Pazienti che presentino disfunzione renale al basale devono essere trattati inizialmente alla dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalit� renale stessa.In alcuni pazienti pu� essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da ciclosporina a causa delle alterazioni della funzionalit� renale correlate alla sindrome nefrosica stessa.
Ci� spiega perch�, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a ciclosporina senza aumenti della creatininemia.
Deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia renale per pazienti con glomerulonefrite a lesioni minime steroido-dipendente in cui la terapia con Sandimmun � stata mantenuta per pi� di un anno.In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (e tra questi la ciclosporina) sono stati riportati rari casi di neoplasia (compreso il linfoma di Hodgkin).g) Dermatite atopica A causa della variabilit� di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata.
L'intervallo di dose consigliato � 2,5-5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte.
Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera pu� essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg.
In casi molto gravi, � pi� probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die.
Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun deve essere interrotto.
Una ricaduta successiva pu� essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun.Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, � stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno � efficace e ben tollerato purch� vengano seguite le linee guida di monitoraggio.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun per via orale.Pazienti con alterata funzionalit� renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere, non devono essere trattati con Sandimmun.Poich� Sandimmun pu� alterare la funzionalit� renale, � opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia.
Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni 2 mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi pi� elevate.� necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in pi� di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalit�.
Se tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso.Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, � opportuno interrompere il trattamento.Data l'esigua esperienza di impiego di Sandimmun in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti deve essere limitato ai casi pi� gravi.I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalit� renale deve essere accuratamente controllata.Una eventuale linfoadenopatia reattiva benigna si pu� associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica, e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.
La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l'assenza di una malattia linfoproliferativa.Il trattamento con Sandimmun deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che l'infezione non sia grave, non � necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun in caso di una loro insorgenza durante il trattamento.Le infezioni cutanee da Stafilococco aureo non sono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei.
Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, che pu� determinare aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo "Interazioni").
In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalit� renale, nonch� eventuali effetti indesiderati correlabili a ciclosporina.A causa del potenziale rischio di neoplasie cutanee, i pazienti trattati con Sandimmun devono essere avvertiti di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.Modalit� di somministrazione Soluzione oralePer dosare il farmaco servirsi della siringa acclusa alla confezione.Primo impiego Sollevare la protezione in plastica della capsula metallica.htmlortare completamente la capsula metallica.Rimuovere il tappo nero e gettarlo.Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell'imboccatura del flacone.Inserire la siringa nel tappo bianco della cannula.Prelevare il volume richiesto di soluzione.Qualora si formino delle grosse bolle d'aria all'interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente il liquido in modo da provocare la fuoriuscita delle stesse anche dalla cannula.
Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione.
La presenza di alcune minuscole bolle � trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta.Dopo l'usonon sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un pannoasciutto e riporlo nella custodia.
La cannula deve rimanere nel flacone.Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte.Impiego successivo: iniziare al punto 5.La dose prescritta di soluzione orale deve essere diluita in un bicchiere (non di plastica) utilizzando cioccolata, latte o succo di frutta a temperatura ambiente, preparando la soluzione immediatamente prima dell'assunzione.
Dopo aver versato il farmaco agitare bene e bere immediatamente; successivamente sciacquare il bicchiere con un piccolo quantitativo della stessa bevanda e berlo per assicurarsi che tutta la dose sia stata assunta.
� preferibile proseguire per tutta la durata del trattamento con la stessa bevanda.
La siringa per la misurazione del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda.La soluzione orale non deve essere messa in frigorifero e deve essere impiegata entro due mesi dall'apertura del flacone.Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio � rotta o � stata rimossa prima dell'uso.Capsule Lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione.
All'apertura del blister si pu� notare un caratteristico odore: ci� � normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco.Le capsule devono essere inghiottite intere.I preparati per via orale possono essere somministrati come dose singola o preferibilmente in due dosi refratte.Somministrazione endovenosa I tipi di contenitori adatti alla soluzione per infusione sono citati al paragrafo "Incompatibilit�".A causa del possibile rischio di anafilassi, Sandimmun concentrato per infusione endovenosa deve essere riservato ai pazienti che sono incapaci di assumere il farmaco per via orale.
Si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile.Diluire il concentrato per infusione endovenosa in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o glucosata 5%; somministrare per infusione endovenosa lenta in 2-6 ore.
Le soluzioni diluite devono essere eliminate dopo 48 ore.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� alla ciclosporina o ad altri componenti del prodotto; ipersensibilit� nota al Cremophor EL (olio di ricino poliossietilenato solo in caso di somministrazione del concentrato per infusione e.v.).
Generalmente controindicato in gravidanza (vedere "Gravidanza e allattamento").
Allattamento.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sandimmun deve essere impiegato soltanto da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e/o di trattamento di trapianto d'organo o di trapianto di midollo osseo.I pazienti che ricevono Sandimmun devono essere seguiti da centri con personale specializzato ed attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato.Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovr� ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.Sandimmun non dovrebbe essere somministrato in concomitanza con altri immunosoppressori eccetto che con corticosteroidi.
Tuttavia nei trapianti in alcuni centri specializzati sono in uso protocolli di terapia immunosoppressiva che impiegano Sandimmun insieme ad azatioprina e corticosteroidi oppure, in casi speciali, protocolli di associazione con altri agenti immunosoppressivi (tutti a basse dosi) al fine di attenuare la potenziale nefrotossicit� di Sandimmun.Quando Sandimmun � usato insieme ad altri immunosoppressori, tenere presente il rischio di immunosoppressione eccessiva, che pu� portare ad aumentata suscettibilit� alle infezioni e al possibile sviluppo di linfomi.Sandimmun concentrato per infusione endovenosa contiene olio di ricino poliossietilenato, per il quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa.
Queste reazioni consistono in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, insufficienza respiratoria acuta con dispnea e sibili, variazione della pressione arteriosa e tachicardia.
� necessario quindi adottare speciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in passato iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino poliossietilenato (ad es.
una preparazione contenente Cremophor EL), e in pazienti con una predisposizione allergica.
Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun per via e.v.
devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti dall'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti.
Se interviene un episodio di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta.
Tenere a disposizione una soluzione di adrenalina 1:1000 e una bombola di ossigeno.
La somministrazione profilattica di un antistaminico (H1 +H2 -bloccante) prima della somministrazione di Sandimmun concentrato per infusione e.v.
� stata utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di una reazione anafilattoide.I preparati orali di Sandimmun non contengono olio di ricino poliossietilenato.Sandimmun pu� determinare frequentemente un aumento della creatininemia o dell'uremia nelle prime settimane di terapia.
Queste modificazioni sono le complicazioni potenzialmente pi� serie del trattamento con Sandimmun; esse sono tuttavia dose-dipendenti e reversibili.
Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero raramente sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi interstiziale), per le quali deve essere posta diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene.
Molti casi di nefrotossicit� cronica rispondono favorevolmente ad una riduzione del dosaggio.
Sandimmun potrebbe occasionalmente determinare un aumento della bilirubinemia e degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili.
� necessario quindi un controllo accurato di questi parametri e talvolta anche la riduzione del dosaggio.Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina su sangue intero � preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (metodi RIA) o su letture in HPLC.
Nel caso si preferisca determinare i livelli ematici sul plasma o siero, � necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura).
Nel periodo iniziale post-trapianto di fegato, per assicurare una adeguata immunosoppressione, � necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l'anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando l'anticorpo monoclonale specifico e quello non specifico (sostanza immodificata pi� metaboliti) con i metodi sopracitati.� necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, � soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente.
I livelli ematici devono quindi essere impiegati come guida alla determinazione del dosaggio nel contesto degli altri parametri clinici e di laboratorio.Durante la terapia con Sandimmun, � necessario effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare un'adeguata terapia antiipertensiva.Poich� in rare occasioni � stato riportato che Sandimmun pu� indurre un aumento lieve e reversibile dei trigliceridi plasmatici, � consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia.
In caso di aumento significativo, � consigliabile l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.I pazienti in trattamento con Sandimmun devono evitare una dieta con alto contenuto di potassio; evitare inoltre farmaci contenenti potassio o diuretici risparmiatori di potassio.Poich� Sandimmun occasionalmente pu� causare o pu� aggravare una preesistente iperkaliemia, si raccomanda il monitoraggio della potassiemia, specialmente in pazienti con grave disfunzione renale.Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia.Durante il trattamento con Sandimmun, le vaccinazioni possono essere meno efficaci; evitare l'impiego di vaccini vivi attenuati.I pazienti trattati con ciclosporina non dovrebbero assumere preparazioni a base di hypericum perforatum, in quanto l'assunzione contemporanea di preparazioni a base di hypericum perforatum pu� causare diminuzione dell'efficacia terapeutica di ciclosporina.Rispettare rigorosamente la posologia prescritta dal Medico.
Non tralasciare di effettuare i controlli di laboratorio prescritti dal Medico.In caso di infezioni intercorrenti anche banali (raffreddore, influenza ecc.) avvertire immediatamente il Medico.Pazienti anziani L'esperienza con ciclosporina negli anziani � limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestati problemi particolari in seguito all'uso del farmaco.Bambini Bambini da un anno di et� in poi hanno ricevuto ciclosporina in dose standard senza particolari problemi.
In parecchi studi pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina pi� alte per kg di peso corporeo, rispetto a quelle usate negli adulti.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare Sandimmun in associazione ad antibiotici o ad altri farmaci con effetti nefrotossici noti, ad esempio aminoglicosidi, amfotericina B, ciprofloxacina, melfalan, colchicina e trimetoprim.Poich� i farmaci antiinfiammatori non steroidei possono alterare la funzionalit� renale, l'associazione di questi con Sandimmun, o un aumento del loro dosaggio, deve essere accompagnato nelle fasi iniziali da un attento monitoraggio della funzionalit� renale.Se la somministrazione di diclofenac viene iniziata durante la terapia con Sandimmun, utilizzare fin dall'inizio la pi� bassa dose efficace di diclofenac.Sandimmun pu� aumentare il rischio di tossicit� muscolare, inclusi dolore e debolezza muscolare, che possono manifestarsi in corso di trattamento con lovastatina e colchicina.
Pertanto l'uso concomitante di tali farmaci con Sandimmun deve essere attentamente considerato.� noto che vari farmaci sono in grado sia di aumentare sia di diminuire le concentrazioni ematiche o plasmatiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo e nell'escrezione di Sandimmun, in particolare il citocromo P450.
I seguenti farmaci possono aumentare i livelli ematici o plasmatici di ciclosporina: chetoconazolo, alcuni antibiotici macrolidici compresi l'eritromicina e la josamicina, doxiciclina, contraccettivi orali, propafenone e alcuni calcio antagonisti quali diltiazem, nicardipina e verapamil.
Evitare l'assunzione di nifedipina in pazienti che hanno sviluppato ipertrofia gengivale durante la terapia con Sandimmun, in quanto questo calcioantagonista pu� causare iperplasia gengivale.
Tra i farmaci che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina nel plasma e nel sangue intero sono stati segnalati: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, metamizolo, rifampicina, nafcillina e la somministrazione endovenosa (ma non orale) di sulfadimidina e trimetoprim.
Si raccomanda, quindi, di evitare di somministrare Sandimmun contemporaneamente a questi farmaci.Se la somministrazione concomitante di Sandimmun e uno di questi farmaci � inevitabile, monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di ciclosporina e operare le appropriate modifiche del dosaggio di Sandimmun.� stato osservato che la ciclosporina riduce la clearance del prednisolone e che al contrario una dose elevata di metilprednisolone pu� aumentare le concentrazioni di ciclosporina.I pazienti trattati con ciclosporina non dovrebbero assumere preparazioni a base di hypericum perforatum, in quanto l'assunzione contemporanea di preparazioni a base di hypericum perforatum pu� causare diminuzione dell'efficacia terapeutica di ciclosporina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La ciclosporina non � risultata teratogena negli animali.L'esperienza con Sandimmun in donne gravide � ancora limitata.
Dati relativi a donne sottoposte a trapianto d'organo indicano che, in confronto con la terapia immunosoppressiva tradizionale, Sandimmun non provoca un rischio aggiuntivo sullo svolgimento e sull'esito della gravidanza.Sandimmun passa nel latte materno.
I bambini di madri in trattamento con Sandimmun non devono quindi essere allattati al seno.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La sostanza non interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti collaterali sono generalmente di grado lieve o moderato, dosedipendenti e regrediscono con la riduzione della dose.
Quelli osservati pi� frequentemente includono ipertricosi, tremore, alterazione della funzione renale, ipertensione (particolarmente nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore), alterazione della funzione epatica, affaticamento, ipertrofia gengivale, disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea) e sensazione di bruciore alle mani e ai piedi (usualmente durante la prima settimana di trattamento).Raramente, sono stati osservati cefalea, eritemi di possibile origine allergica, anemia lieve, iperkaliemia, iperuricemia, ipomagnesemia, aumento di peso, edemi, pancreatite, crampi muscolari, debolezza muscolare o miopatia.Sono stati descritti, specialmente in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, segni di encefalopatia, disturbi della visione e del movimento e disturbi della coscienza.Non si � ancora stabilito se tali alterazioni siano causate da Sandimmun, dalla patologia stessa o da altre condizioni.Raramente � stata osservata una sindrome con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica e insufficienza renale (sindrome uremica-emolitica).In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione � simile a quella in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva convenzionale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L'esperienza di trattamento di casi di sovradosaggio � tuttora scarsa.Possono verificarsi segni di disfunzione renale che generalmente regrediscono alla sospensione della terapia.Se necessario adottare un trattamento sintomatico e misure generali di supporto.L'eliminazione del farmaco pu� essere provocata solo da misure non specifiche, incluso il lavaggio gastrico, in quanto Sandimmun � poco dializzabile e non pu� essere eliminato efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La ciclosporina (nota anche come cyclosporin A) � un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi.
Esso � un potente immunosoppressore che ha dimostrato di essere in grado di prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici quali: cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmone.Molteplici studi su animali hanno messo in evidenza che Sandimmun inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti l'immunit� da allotrapianti, le reazioni di ipersensibilit� cutanea ritardata, l'encefalomielite sperimentale allergica, l'artrite da adiuvante di Freund, l'uveite sperimentalmente indotta nel ratto mediante immunizzazione con l'antigene retinico S, la reazione da trapianto verso ospite ("graft versus-host disease", GVHD) ed inoltre la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T.La ciclosporina inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui l'interleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T (T cell growth factor, TCGF).Dai dati sperimentali risulta che Sandimmun blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o all'inizio della fase G1 del ciclo cellulare.Tutti i dati disponibili indicano che Sandimmun agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile.
A differenza degli agenti citostatici Sandimmun non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione dei fagociti.
I pazienti trattati con Sandimmun sono meno suscettibili alle infezioni rispetto a quelli che ricevono un altro trattamento immunosoppressivo.Nell'uomo Sandimmun ha dato risultati positivi nei trapianti allogenici di rene, midollo osseo, fegato, cuore, cuore-polmone e pancreas e in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione orale (la soluzione orale e le capsule sono bioequivalenti) il picco di concentrazione plasmatico viene raggiunto tra la prima e la sesta ora.
La biodisponibilit� assoluta dei preparati orali � del 20-50% (media 34%).La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico.
Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti, il 41-58% negli eritrociti.
Nel plasma, la ciclosporina � legata per il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine.La sostanza viene metabolizzata in larga misura dando luogo ad almeno 15 metaboliti.
Non vi � una sola via metabolica principale.L'eliminazione avviene principalmente per via biliare; solo il 6% della dose orale � escreta con le urine, di cui lo 0,1% in forma immodificata.
L'emivita nella fase di eliminazione dal sangue � di circa 19 ore, indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La DL50 (os) di ciclosporina � 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel coniglio.La DL50 (e.v.) di ciclosporina � 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio.La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test effettuati.
Solo a dosi che sono risultate tossiche per le madri, sono stati osservati effetti avversi negli studi di riproduzione nel ratto.
Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina � risultata embrio- e fetotossica, come si evidenzia dall'aumento della mortalit� pre- e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell'apparato scheletrico.
Nel range di dose ben tollerato (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina risulta essere priva di effetti embrioletali o teratogeni.Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina.
Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1,4 e 16 mg/kg/die, si � evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli.
Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5-2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio pi� basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli.
I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose.Nessuna compromissione della fertilit� � stata dimostrata nel ratto maschio e femmina.La ciclosporina non � risultata mutagena/genotossica al test di Ames, al test V79-HGPRT, al test del micronucleo nel topo e nell'hamster cinese, al test dell'aberrazione cromosomica in cellule di midollo osseo di hamster cinese, al saggio del dominante letale nel topo, e al test della riparazione del DNA nello sperma di topi trattati.
Lo studio in vitro di induzione dello scambio tra cromatidi fratelli (SCE) in linfociti umani, ha messo in evidenza un effetto positivo (induzione di SCE) ad alte concentrazioni di ciclosporina.Una complicazione riconosciuta dell'immunosoppressione negli individui sottoposti a trapianto d'organo � un aumento dell'incidenza di neoplasie maligne.
Le forme pi� comuni di neoplasie sono il linfoma non-Hodgkin e il carcinoma cutaneo.
Il rischio di insorgenza di tumori maligni durante il trattamento con ciclosporina � pi� elevato che nella popolazione sana, ma � analogo a quello di pazienti sottoposti ad altre terapie immunosoppressive.
La riduzione o l'interruzione della terapia immunosoppressiva pu� condurre alla regressione delle lesioni.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Soluzione orale: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais.Concentrato per soluzione per infusione 250 mg/5 ml: etanolo al 94% (p/p), Cremophor EL (olio di ricino poliossietilenato).Capsule molli da 25, 50, 100 mg: etanolo assoluto, olio di mais interesterificato, olio di mais, in capsule di gelatina molle.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Sandimmun concentrato per infusione endovenosa contiene olio di ricino poliossietilenato che pu� solubilizzare lo ftalato contenuto nel PVC.
Utilizzare preferibilmente contenitori di vetro.
Possono essere usati contenitori di plastica soltanto se conformi ai requisiti della monografia "contenitori di plastica sterili per sangue umano e sue frazioni" della Farmacopea Europea.
I contenitori e i tappi devono essere esenti da olio di silicone e sostanze grasse.�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Soluzione orale 36 mesiConcentrato per soluzione per infusione 36 mesiCapsule molli da 25, 50, 100 mg 42 mesi�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Soluzione orale Conservare a temperature inferiori a 25 �C .
Non conservare in frigorifero.Dopo l'apertura il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi.Concentrato per soluzione per infusione 250 mg/5 ml Le soluzioni diluite del concentrato per infusione endovenosa devono essere eliminate dopo 48 ore.Capsule Conservare ad una temperatura non superiore a 30 �C e lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di vetro da 50 ml di soluzione orale 100 mg/ml.10 fiale da 5 ml 50 mg/ml.Blister di alluminio/alluminio - 50 capsule molli 25 mg.Blister di alluminio/alluminio - 50 capsule molli 50 mg.Blister di alluminio/alluminio - 30 capsule molli 100 mg .�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Fiale: trattasi di fiala con sistema di prerottura OPC (One Point Cut).
Per eseguire correttamente l'apertura delle fiale � necessario attenersi alle istruzioni riportate nel foglio illustrativo.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NOVARTIS FARMA S.p.A.S.S.
233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Flacone da 50 ml soluzione orale 100 mg/ml AIC n.
02530601010 fiale 5 ml 50 mg/ml AIC n.
02530602250 capsule molli 25 mg AIC n.
02530603450 capsule molli 50 mg AIC n.
02530604630 capsule molli 100 mg AIC n.
025306059�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Flacone da 50 ml soluzione orale 100 mg/ml10 fiale 5 ml 50 mg/mlPrima autorizzazione: 06.07.1984Rinnovo: 01.06.200050 capsule molli 25 mg50 capsule molli 50 mg30 capsule molli 100 mgPrima autorizzazione: 27.04.1991Rinnovo: 01.06.2000�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Nessuna.�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Luglio 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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