SANDIMMUN NEORAL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

  SANDIMMUN NEORAL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Capsule molli da 25, 50, 100 mg - 1 capsula da 25 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 25 mg.- 1 capsula da 50 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 50 mg.- 1 capsula da 100 mg contiene:Principio attivo: ciclosporina 100 mg.Soluzione orale Principio attivo: ciclosporina 100 mg/ml.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule molli per somministrazione orale.Soluzione orale. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trapianti -Trapianto d'organo Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuorepolmone, polmone e pancreas.
Trattamento del rigetto di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive.- Trapianto di midollo osseo Prevenzione del rigetto del trapianto di midollo osseo.
Profilassi e trattamento della "malattia da trapianto verso ospite" ("graft versus host-disease" o GVHD).Malattie autoimmuni - Uveite endogena Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di grave perdita della funzione visiva, quando le terapie convenzionali non sono risultate efficaci o provocano effetti indesiderabili inaccettabili.Trattamento dell'uveite in morbo di Behçet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina.- Psoriasi Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui le terapie convenzionali sono inefficaci o inappropriate.- Artrite reumatoide Trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva, in pazienti in cui i classici farmaci antireumatici a lenta azione risultano inappropriati o inefficaci.- Sindrome nefrosica Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente in adulti e bambini, dovuta a glomerulopatie quali: glomerulonefrite a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria e glomerulonefrite membranosa.Sandimmun Neoral è efficace nell'indurre la remissione della malattia ed è utilizzato anche come terapia di mantenimento.
Risulta inoltre efficace nel mantenere la remissione indotta dai corticosteroidi, consentendone il loro risparmio e/o sospensione.- Dermatite atopica Sandimmun Neoral è indicato nei pazienti con dermatite atopica grave, quando è richiesta una terapia sistemica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Le raccomandazioni circa le dosi da somministrare, sia per os che per via endovenosa, devono essere intesi quali indicazioni di riferimento.Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi giornaliere refratte.È necessario controllare regolarmente i livelli ematici di ciclosporina, ad esempio con i metodi RIA basati su anticorpi monoclonali.
I risultati ottenuti sono utili per determinare il dosaggio individuale necessario per raggiungere le concentrazioni desiderate.Trapianti - Trapianto d'organo Il trattamento con Sandimmun Neoral dovrebbe iniziare 12 ore prima dell'intervento, con la somministrazione di 10-15 mg/kg suddivisi in due dosi refratte.
Somministrare la medesima dose giornaliera anche dopo l'intervento per una o due settimane, poi ridurla gradualmente in base ai livelli ematici, fino a una dose di mantenimento di 2-6 mg/kg/die suddivise in 2 somministrazioni refratte.Qualora si somministrasse Sandimmun concentrato per infusione endovenosa, la dose raccomandata è approssimativamente 1/3 della dose orale consigliata di Sandimmun Neoral; si consiglia di passare alla terapia orale non appena possibile.Se il farmaco viene impiegato in associazione ad altri preparati immunosoppressori (es.
corticosteroidi, oppure quando sia necessaria una terapia immunosoppressiva triplice o quadruplice) possono essere impiegate dosi giornaliere più basse (es.
1 mg/kg/die e.v.
seguito da una dose di 6 mg/kg/die per os, come dose iniziale).- Trapianto di midollo osseo La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto.
Nella maggior parte dei casi si preferisce usare il concentrato per infusione endovenosa alla dose di 3-5 mg/kg/die come dose iniziale e nel periodo immediatamente susseguente il trapianto, per una durata non superiore alle due settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose di 12,5 mg/kg/die in due somministrazioni refratte.Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera consigliata è 12,5-15 mg/kg suddivisa in due somministrazioni refratte, a partire dal giorno precedente il trapianto.In caso di complicanze gastrointestinali, che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, può essere necessaria una dose di Sandimmun Neoral più elevata od il ricorso alla somministrazione per via e.v..La terapia di mantenimento deve essere protratta per almeno 3-6 mesi (preferibilmente 6 mesi) prima di ridurre la dose gradatamente fino alla sospensione totale entro un anno dopo il trapianto.In alcuni pazienti alla sospensione del farmaco può instaurarsi una GVHD.
In questo caso si ottiene generalmente una risposta positiva con la ripresa della terapia.
Basse dosi di Sandimmun Neoral possono essere impiegate per controllare una lieve GVHD di tipo cronico.Malattie autoimmuni - Uveite endogena Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale giornaliera di 5 mg/kg, in due somministrazioni refratte, fino alla remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e al miglioramento dell'acuità visiva.In casi particolarmente refrattari la dose può eventualmente essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo di tempo.Per ottenere la remissione iniziale o per controllare ripetuti attacchi infiammatori oculari, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica (0,2-0,6 mg/kg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi) qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare gli attacchi.Terapia di mantenimento: diminuire gradatamente la posologia alla minima dose efficace che, durante la fase di remissione, non deve superare i 5 mg/kg/die.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzione renale, devono essere trattati soltanto pazienti con funzione renale normale.
È necessario valutare frequentemente la funzione renale e ridurre la dose del 25-50% se, in più di una misurazione, la creatininemia è aumentata di oltre il 30% rispetto il valore basale, anche se il valore osservato è ancora nell'intervallo di normalità.
- Psoriasi Per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con una dose orale minima di 2,5 mg/kg/die, in due prese giornaliere.
Se non si osserva un miglioramento entro un mese, aumentare gradualmente la posologia senza superare i 5 mg/kg/die.
È opportuno interrompere la somministrazione nei pazienti che non mostrano una adeguata risposta entro 6 settimane di terapia alla dose di 5 mg/kg/die, o nei pazienti in cui la minima dose efficace non è compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento (vedi più avanti).Dosi iniziali di 5 mg/kg/die sono giustificate nei pazienti la cui condizione clinica richiede un rapido miglioramento.Terapia di mantenimento: stabilire per ogni paziente la minima dose efficace, che non deve superare i 5 mg/kg/die.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere, escluse quelle cutanee (vedere più avanti), non devono essere trattati con Sandimmun Neoral.Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia.
Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni 2 mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi più elevate.
È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità.
Se tale riduzione non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso.Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento.Nei pazienti con psoriasi trattati sia con ciclosporina sia con le terapie convenzionali, è stata segnalata la comparsa di neoplasie (particolarmente cutanee).
Lesioni cutanee non tipiche della psoriasi, che potrebbero far pensare a lesioni neoplastiche o pre-neoplastiche maligne, devono essere sottoposte a biopsia prima di iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral.
I pazienti che presentano alterazioni cutanee neoplastiche o pre-neoplastiche maligne possono iniziare il trattamento con Sandimmun Neoral solo dopo un adeguato trattamento di tali lesioni e solo se non esistono alternative terapeutiche.Raramente è stata osservata la comparsa di una malattia linfoproliferativa in pazienti psoriasici trattati con ciclosporina.
Essa è risultata prontamente reversibile alla sospensione del trattamento.- Artrite reumatoide Per le prime 6 settimane di trattamento la dose orale raccomandata è di 3 mg/kg/die suddivisa in due somministrazioni.
Se la risposta clinica è insufficiente la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente, a seconda della tollerabilità, ma non deve mai superare i 5 mg/kg.Per ottenere la piena efficacia, possono essere necessarie fino a 12 settimane di trattamento con Sandimmun Neoral.Terapia di mantenimento: la dose deve essere adattata al singolo paziente in accordo con la tollerabilità.Sandimmun Neoral può essere somministrato in associazione a basse dosi di corticosteroidi e/o antiinfiammatori non steroidei.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere non devono assumere Sandimmun Neoral.Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è necessario determinare accuratamente il valore pre-trattamento della creatininemia, mediante almeno due determinazioni; durante i primi tre mesi di terapia è opportuno monitorare i livelli di creatininemia a intervalli di due settimane.
Successivamente le determinazioni possono essere eseguite ogni 4 settimane, ma è necessario un monitoraggio più frequente nel caso si aumenti la dose di Sandimmun Neoral o si inizi un trattamento concomitante con un farmaco antiinfiammatorio non steroideo o il suo dosaggio venga aumentato (vedere più avanti).Aggiustamento del dosaggio in base alla creatininemia: se tale parametro supera del 30% i valori basali in più di una determinazione, è necessario ridurre il dosaggio di Sandimmun Neoral.
Se la creatininemia aumenta oltre il 50% del valore basale è obbligatorio ridurre la dose del 50%.
Queste precauzioni sono valide anche se i valori di creatininemia si trovano ancora entro i limiti di normalità del laboratorio.
Se la riduzione del dosaggio non è sufficiente a diminuire i valori di creatininemia entro un mese, è necessario interrompere il trattamento con Sandimmun Neoral.L'interruzione della terapia può essere necessaria anche se, nel corso del trattamento, si sviluppa un'ipertensione non controllabile con un'appropriata terapia antiipertensiva.Al pari di altri trattamenti a lungo termine con farmaci immunosoppressori, si deve tenere presente la possibilità di un aumento del rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative.- Sindrome nefrosica Perindurre la remissione , la dose giornaliera raccomandata, somministrata in 2 dosi orali refratte, è di 5 mg/kg negli adulti e 6 mg/kg nei bambini a condizione che, ad eccezione che per la proteinuria, la funzionalità renale sia nella norma.
In pazienti con funzionalità renale ridotta, la dose iniziale non deve essere superiore a 2,5 mg/kg/die.È raccomandato l'uso di Sandimmun Neoral in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale in caso di risposta non soddisfacente alla monoterapia, in particolare nei casi steroido-resistenti.Se non si osserva alcun miglioramento dopo 3 mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun Neoral deve essere interrotta.È necessario adeguare le dosi individualmente a seconda dell'efficacia (controllo della proteinuria) e della sicurezza (principalmente monitoraggio della creatininemia).
Nel bambino, per una diversa biodisponibilità del farmaco, si potranno impiegare dosi superiori, effettuando il monitoraggio dei livelli di ciclosporinemia pre-dose, per evitare il sovradosaggio.Per la terapia di mantenimento la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima efficace.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.Poiché Sandimmun Neoral può compromettere la funzionalità renale, ne è necessario un controllo frequente.
È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità.
Pazienti che presentino disfunzione renale al basale devono essere trattati inizialmente alla dose di 2,5 mg/kg/die ed effettuare frequenti controlli della funzionalità renale stessa.In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da ciclosporina a causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa.
Ciò spiega perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a ciclosporina senza aumenti della creatininemia.
Deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia renale per pazienti con glomerulonefrite a lesioni minime steroido-dipendente in cui la terapia con Sandimmun Neoral è stata mantenuta per più di un anno.In pazienti con sindrome nefrosica trattati con immunosoppressori (e tra questi la ciclosporina) sono stati riportati rari casi di neoplasia (compreso il linfoma di Hodgkin).- Dermatite atopica A causa della variabilità di presentazione clinica di questa malattia, la terapia deve essere individualizzata.
L'intervallo di dose consigliato è 2,5 - 5 mg/kg/die in 2 dosi orali refratte.
Se una dose iniziale di 2,5 mg/kg/die non determina una risposta soddisfacente entro 2 settimane di terapia, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino ad un massimo di 5 mg/kg.
In casi molto gravi, è più probabile che si verifichi un controllo rapido ed adeguato della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die.
Una volta raggiunta una risposta soddisfacente, la dose deve essere ridotta gradualmente e, se possibile, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto.
Una ricaduta successiva può essere trattata con un ulteriore ciclo di Sandimmun Neoral.Sebbene un ciclo di 8 settimane di terapia possa essere sufficiente per raggiungere la remissione, è stato dimostrato che il trattamento fino ad 1 anno è efficace e ben tollerato purché vengano seguite le linee guida di monitoraggio.Avvertenze: utilizzare esclusivamente Sandimmun Neoral.Pazienti con alterata funzionalità renale, ipertensione non controllata, infezioni clinicamente rilevanti o neoplasie maligne di qualsiasi genere, non devono essere trattati con Sandimmun Neoral.Poiché Sandimmun Neoral può alterare la funzionalità renale, è opportuno misurare i livelli basali della creatininemia almeno 2 volte prima del trattamento e successivamente ogni 2 settimane per i primi tre mesi di terapia.
Se la creatininemia in seguito rimane stabile, si deve effettuare un controllo ogni due mesi nei pazienti trattati con 2,5 mg/kg/die, e mensilmente in quelli trattati con dosi più elevate.È necessario ridurre la dose del 25-50% se la creatininemia risulta aumentata oltre il 30% rispetto al basale in più di una misurazione anche se i valori sono ancora nell'intervallo di normalità.
Se tale riduzione di dosaggio non porta ad una soddisfacente correzione del parametro entro 1 mese, il trattamento deve essere sospeso.Se nel corso del trattamento si instaura un'ipertensione non controllabile con una adeguata terapia antiipertensiva, è opportuno interrompere il trattamento.Data l'esigua esperienza di impiego di Sandimmun Neoral in soggetti pediatrici con dermatite atopica, il suo utilizzo in questi pazienti deve essere limitato ai casi più gravi.I pazienti anziani devono essere trattati solo in caso di dermatite atopica invalidante e la funzionalità renale deve essere accuratamente controllata.Una eventuale linfoadenopatia reattiva benigna si può associare ad una riacutizzazione della dermatite atopica, e scomparire sempre spontaneamente o con il miglioramento generale della malattia.
La linfoadenopatia che si dovesse verificare durante il trattamento con ciclosporina va controllata regolarmente e nel caso persistesse, malgrado il miglioramento della dermatite atopica, si consiglia di effettuare una biopsia linfonodale come misura precauzionale per accertare l'assenza di una malattia linfoproliferativa.Il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare in assenza di infezioni in atto dovute a Herpes simplex; tuttavia, a meno che l'infezione non sia grave, non è necessario interrompere la somministrazione di Sandimmun Neoral in caso di una loro insorgenza durante il trattamento.Le infezioni cutanee da Stafilococco aureo non sono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun Neoral, ma devono essere controllate con agenti antibatterici idonei.
Deve essere evitata la somministrazione orale di eritromicina, che può determinare aumento della concentrazione ematica di ciclosporina (vedere paragrafo "Interazioni").
In assenza di una alternativa terapeutica, si raccomanda di controllare i livelli ematici di ciclosporina, la funzionalità renale, nonché eventuali effetti indesiderati correlabili a ciclosporina.A causa del potenziale rischio di neoplasie cutanee, i pazienti trattati con Sandimmun Neoral devono essere avvertiti di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono esporsi contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.Caratteristiche di Sandimmun Neoral e passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral La formulazione di Sandimmun Neoral, basata sull'innovativo principio della microemulsione preconcentrata, riduce la variabilità dei parametri farmacocinetici, fornisce una esposizione alla ciclosporina maggiormente correlata con la dose assunta, con un profilo di assorbimento più costante nell'arco delle 24 ore e una minore influenza dei pasti sulla biodisponibilità.
In studi farmacocinetici e clinici, è stato dimostrato che la correlazione tra il livello minimo pre-dose, normalmente utilizzato per il monitoraggio del farmaco, e l'esposizione alla ciclosporina è maggiore se la ciclosporina è data come Sandimmun Neoral rispetto a Sandimmun.
La formazione della microemulsione avviene in presenza di acqua sia assunta per os con il farmaco sia sotto forma di succhi gastrici.A causa delle differenti biodisponibilità tra la formulazione originaria di ciclosporina e la formulazione in microemulsione (Sandimmun Neoral) i pazienti che abbiano iniziato il trattamento con Sandimmun Neoral non devono passare ad altra formulazione di ciclosporina senza un idoneo monitoraggio di ciclosporinemia, creatininemia e pressione arteriosa.
In particolare, la sostituzione di Sandimmun Neoral con qualsiasi altra formulazione di ciclosporina potrebbe determinare importanti variazioni della ciclosporinemia.Per questa ragione, può essere opportuno che i medici nella prescrizione del prodotto non usino il termine generico "ciclosporina" ma la denominazione Sandimmun Neoral.Nota: non si devono osservare queste precauzioni nel passare da Sandimmun Neoral capsule molli a Sandimmun Neoral soluzione orale perché queste 2 forme sono bioequivalenti.I dati disponibili indicano che dopo il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral alla stessa dose, i livelli ematici minimi di ciclosporina pre-dose risultano paragonabili a quelli osservati prima del passaggio da una formulazione all'altra.
In molti pazienti si può tuttavia osservare un aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax ) ed un incremento dell'esposizione al farmaco, valutata mediante l'area sotto la curva tempo-concentrazione (AUC); tali variazioni sono clinicamente non rilevanti nella maggior parte dei pazienti.
In una piccola percentuale di pazienti tuttavia, generalmente quelli che presentavano una biodisponibilità insoddisfacente con le formulazioni di Sandimmun, queste variazioni possono essere più marcate e clinicamente rilevanti e richiedere un aggiustamento della posologia.
L'assorbimento della ciclosporina dalla formulazione Sandimmun Neoral è infatti molto meno variabile e, di conseguenza, tende ad essere ottimale in tutti i pazienti.Inoltre, con Sandimmun Neoral la correlazione tra il livello minimo pre-dose e l'esposizione al farmaco, rilevata tramite l'AUC, è maggiore rispetto alla formulazione di Sandimmun.Questo rende i livelli ematici minimi di ciclosporina un parametro più sicuro e attendibile per il monitoraggio terapeutico del farmaco.Poiché il passaggio da Sandimmun a Sandimmun Neoral può determinare un aumento dell'esposizione al farmaco, devono essere osservate le seguenti precauzioni:in pazienti sottoposti a trapianto, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera.
I livelli pre-dose di ciclosporina nel sangue intero devono essere controllati entro 4-7 giorni dal passaggio a Sandimmun Neoral.
I parametri clinici indicativi della sicurezza del farmaco, quali creatininemia e pressione arteriosa, devono essere controllati nei primi due mesi dopo il passaggio.
Se i livelli ematici pre-dose di ciclosporina sono fuori dall'intervallo terapeutico e/o si verifica il peggioramento dei parametri clinici suddetti, si deve adeguare conseguentemente la posologia del farmaco.in pazienti affetti da malattie autoimmuni, Sandimmun Neoral sostituisce Sandimmun alla stessa dose giornaliera.
Alla 2ª,4ª e 8ª settimana dopo il passaggio, devono essere controllate la creatininemia e la pressione arteriosa.
Se la creatininemia o la pressione arteriosa aumentano significativamente oltre i valori precedenti il passaggio, o se la creatininemia aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale (pre-terapia con Sandimmun) in più di una misurazione, la dose deve essere ridotta.
In caso di tossicità inattesa o di assenza di efficacia della ciclosporina, devono essere controllati anche i livelli ematici pre-dose.Modalità di somministrazione - Somministrazione orale Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrato in due dosi refratte.Le capsule devono essere inghiottite intere.La soluzione di Sandimmun Neoral deve essere diluita preferibilmente con succo d'arancia o di mela; tuttavia, altre bevande come gli analcolici possono essere utilizzate a seconda dei gusti individuali.
Agitare bene immediatamente prima di assumere la soluzione.
Sciacquare il bicchiere con un piccolo quantitativo della stessa bevanda e berlo per assicurarsi che tutta la dose sia stata assunta.Si deve evitare per la diluizione il succo di pompelmo a causa della sua possibile interferenza con il sistema enzimatico P450-dipendente.La siringa per il dosaggio del farmaco non deve entrare in contatto con la bevanda.
Non sciacquare la siringa, ma pulire solo la parte esterna con un panno asciutto.Non utilizzare la soluzione se la ghiera di alluminio è rotta o è stata rimossa prima dell'uso. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità alla ciclosporina o ad altri componenti del prodotto.
Generalmente controindicato in gravidanza (vedere "Gravidanza e allattamento").
Allattamento. 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sandimmun Neoral deve essere impiegato soltanto da Medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di laboratorio.
I pazienti trapiantati che ricevono il farmaco devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato.
Il medico responsabile della terapia di mantenimento dovrà ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.La ciclosporina non deve essere somministrata in concomitanza con altri immunosoppressori eccetto che con corticosteroidi.
Tuttavia, alcuni centri specializzati impiegano la ciclosporina insieme ad azatioprina e corticosteroidi, oppure ad altri agenti immunosoppressori (tutti a basse dosi) al fine di attenuarne la potenziale nefrotossicità.Quando la ciclosporina è usata insieme ad altri immunosoppressori, tenere presente il rischio di immunosoppressione eccessiva, che può portare ad aumentata suscettibilità alle infezioni e al possibile sviluppo di linfomi.La ciclosporina può determinare frequentemente l'aumento della creatininemia o dell'uremia nelle prime settimane di terapia.
Queste modificazioni sono le complicazioni potenzialmente più serie del trattamento con ciclosporina; esse sono tuttavia dose-dipendenti e reversibili e normalmente rispondono ad una riduzione della dose.
Durante una terapia a lungo termine, alcuni pazienti potrebbero sviluppare alterazioni strutturali del rene (es.: fibrosi interstiziale), per le quali deve essere posta diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene.
La ciclosporina può determinare un aumento della bilirubinemia e occasionalmente degli enzimi epatici; anche queste modificazioni sono dose-dipendenti e reversibili.
È necessario quindi un controllo accurato di questi parametri e talvolta anche la riduzione del dosaggio.
Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina su sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (rilievo del farmaco immodificato) o in HPLC.
Nel caso si preferisca determinare i livelli ematici su plasma o siero, è necessario utilizzare un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura).
Nel periodo iniziale dopo il trapianto di fegato, per assicurare una adeguata immunosoppressione è necessario valutare i livelli ematici di ciclosporina immodificata con l'anticorpo monoclonale specifico, o in alternativa effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.È necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero, è soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente.
I livelli ematici devono quindi essere impiegati come guida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio.Durante la terapia con ciclosporina, è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa; in caso di riscontro di ipertensione, adottare un'adeguata terapia antiipertensiva.Poiché, in rare occasioni, è stato riportato che la ciclosporina può indurre un aumento lieve e reversibile dei trigliceridi plasmatici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia.
In caso di aumento, è consigliabile l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.I pazienti in trattamento con ciclosporina devono evitare una dieta con alto contenuto di potassio e non dovrebbero assumere farmaci contenenti potassio o diuretici risparmiatori di potassio.
Poiché la ciclosporina occasionalmente può causare o può aggravare una pre-esistente iperkaliemia, si raccomanda il monitoraggio della potassiemia, specialmente in pazienti con grave disfunzione renale.Attenzione deve essere posta nel trattamento di pazienti con iperuricemia.Durante il trattamento con la ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci e l'impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato.I pazienti trattati con ciclosporina non dovrebbero assumere preparazioni a base di hypericum perforatum, in quanto l'assunzione contemporanea di preparazioni a base di hypericum perforatum può causare diminuzione dell'efficacia terapeutica di ciclosporina.Sandimmun Neoral deve essere tenuto lontano dalla portata dei bambini.
Pazienti anziani L'esperienza con ciclosporina negli anziani è limitata, ma alle dosi consigliate non si sono manifestati problemi particolari in seguito all'uso del farmaco.Bambini Bambini da un anno di età in poi hanno ricevuto ciclosporina in dose standard senza particolari problemi.
In parecchi studi pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina più alte per kg di peso corporeo, rispetto a quelle usate negli adulti.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare Sandimmun Neoral in associazione a farmaci con effetti nefrotossici noti, ad esempio aminoglicosidi, amfotericina B, ciprofloxacina, melfalan e trimetoprim.Poiché i farmaci antiinfiammatori non steroidei possono alterare la funzionalità renale, l'associazione di questi con Sandimmun Neoral, o un aumento del loro dosaggio, deve essere accompagnato nelle fasi iniziali da un attento monitoraggio della funzionalità renale.Se la somministrazione di diclofenac viene iniziata durante la terapia con Sandimmun Neoral, utilizzare fin dall'inizio la più bassa dose efficace di diclofenac.Sandimmun Neoral può aumentare il rischio di tossicità muscolare indotta da lovastatina e colchicina, inclusi dolore e debolezza muscolare.
Pertanto si deve porre cautela nell'uso concomitante di tali farmaci con Sandimmun Neoral.È noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o di diminuire le concentrazioni ematiche o plasmatiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo e nella sua escrezione, in particolare il citocromo P450.
I seguenti farmaci possono aumentare i livelli ematici o plasmatici di ciclosporina: chetoconazolo, alcuni antibiotici macrolidici compresi eritromicina e josamicina, doxiciclina, contraccettivi orali, propafenone, e alcuni calcio-antagonisti quali diltiazem, nicardipina e verapamil.
Poiché nifedipina può causare iperplasia gengivale, si deve evitare la sua assunzione in pazienti che hanno sviluppato questo effetto indesiderato durante la terapia con Sandimmun Neoral.
Tra i farmaci che diminuiscono le concentrazioni di ciclosporina nel plasma e nel sangue intero sono stati segnalati: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, metamizolo, rifampicina, nafcillina e la somministrazione endovenosa (ma non orale) di sulfadimidina e trimetoprim.Se la somministrazione concomitante di Sandimmun Neoral e uno di questi farmaci è inevitabile, monitorare attentamente le concentrazioni ematiche di ciclosporina e operare le appropriate modifiche del dosaggio di Sandimmun Neoral.È stato osservato che la ciclosporina riduce la clearance di prednisolone e che, al contrario, una dose elevata di metilprednisolone può aumentare le concentrazioni di ciclosporina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La ciclosporina non è risultata teratogena negli animali.
L'esperienza con ciclosporina in donne gravide è ancora limitata.
Dati relativi a donne sottoposte a trapianto d'organo indicano che, in confronto con la terapia immunosoppressiva tradizionale, la ciclosporina non provoca un rischio aggiuntivo di effetti indesiderati durante il corso e sull'esito della gravidanza.
Tuttora non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne gravide e perciò la ciclosporina deve essere utilizzata in gravidanza soltanto se il suo potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.La ciclosporina passa nel latte materno.
Le madri in trattamento con ciclosporina non devono quindi allattare al seno. 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati sugli effetti di Sandimmun Neoral sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati sono generalmente di grado lieve o moderato, dose dipendenti e regrediscono con la riduzione della dose.
Quelli osservati più frequentemente includono ipertricosi, tremore, alterazione della funzionalità renale, ipertensione (particolarmente nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore), alterazione della funzione epatica, affaticamento, ipertrofia gengivale, disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, dolori addominali e diarrea) e sensazione di bruciore alle mani e ai piedi (di solito durante la prima settimana di trattamento).Talvolta possono svilupparsi cefalea, eritemi di possibile origine allergica, anemia lieve, iperkaliemia, iperuricemia, ipomagnesemia, aumento di peso, edemi, pancreatite, parestesia, convulsioni, dismenorrea reversibile o amenorrea.
Raramente si sono osservati crampi muscolari, debolezza muscolare o miopatia.Sono stati descritti, specialmente in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, segni di encefalopatia, disturbi della visione e del movimento e disturbi della coscienza.
Non si è ancora stabilito se tali alterazioni siano causate dalla ciclosporina, dalla patologia stessa o da altre condizioni.Raramente è stata osservata una trombocitopenia, a volte associata ad anemia emolitica microangiopatica e insufficienza renale (sindrome uremica-emolitica).In alcuni pazienti sono state osservate neoplasie maligne o malattie linfoproliferative, ma la loro incidenza e distribuzione sono simili a quelle in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva tradizionale.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

L'esperienza di trattamento di casi di sovradosaggio con ciclosporina è scarsa.
Possono verificarsi segni di disfunzione renale che generalmente regrediscono alla sospensione della terapia.
Se necessario adottare trattamento sintomatico e misure generali di supporto.
L'eliminazione del farmaco può essere provocata solo da misure non specifiche, incluso il lavaggio gastrico, in quanto la ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

La ciclosporina è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi.
È un potente immunosoppressore in grado di prolungare, negli animali, la sopravvivenza di trapianti allogenici quali: cute, cuore, reni, pancreas, midollo osseo, intestino tenue o polmone.
Studi condotti nell'animale hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce lo sviluppo delle reazioni immunitarie mediate da cellule, comprendenti l'immunità da trapianto allogenico, le reazioni di ipersensibilità cutanea ritardata, l'encefalomielite sperimentale allergica, l'artrite da adiuvante di Freund, la reazione da trapianto verso ospite ("graft-versus-host disease", GVHD) ed inoltre la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T.
A livello cellulare inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui l'interleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T (T cell growth factor, TCGF).
La ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o all'inizio della fase G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio promosso dall'antigene delle linfochine dalle cellule T attivate.Tutti i dati disponibili indicano che la ciclosporina agisce sui linfociti in modo specifico e reversibile.
A differenza degli agenti citostatici essa non deprime l'emopoiesi e non altera la funzione dei fagociti.
I pazienti trattati con ciclosporina sono meno suscettibili alle infezioni rispetto a quelli che ricevono altre terapie immunosoppressive.Nell'uomo la ciclosporina ha dato risultati positivi nei trapianti d'organo e di midollo osseo nella prevenzione e nel trattamento del rigetto e della GVHD.
La terapia con ciclosporina è risultata efficace anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Con Sandimmun Neoral, l'esposizione al farmaco, rilevata tramite l'AUCb , è meglio correlata con la dose assunta; il profilo di assorbimento è più costante, e si ha una minore influenza dalla concomitante assunzione di cibo e dei ritmi diurni rispetto a Sandimmun.
La combinazione di queste proprietà determina una minore variabilità intra-pazienti nella farmacocinetica della ciclosporina e una migliore correlazione tra livello minimo pre-dose ed esposizione totale (AUCb ).
In conseguenza del migliorato profilo farmacocinetico, si può effettuare l'assunzione di Sandimmun Neoral senza tenere conto dei pasti.
Inoltre, Sandimmun Neoral garantisce una esposizione alla ciclosporina più costante sia nell'arco delle 24 ore che da un giorno all'altro.Sandimmun Neoral capsule molli e Sandimmun Neoral soluzione sono bioequivalenti.
I dati disponibili indicano che passando da Sandimmun a Sandimmun Neoral con un rapporto di dose 1:1, i livelli pre-dose nel sangue intero sono sovrapponibili e quindi rimangono nell'intervallo desiderato.
In confronto alle altre forme orali di Sandimmun (con le quali il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto tra la prima e la sesta ora), Sandimmun Neoral è assorbito più velocemente (Tmax in media più precoce di 1 ora e Cmax più alta del 59%) e mostra, in media, una disponibilità più elevata del 29%.La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico.
Nel sangue il 33-47% si trova nel plasma, il 4-9% nei linfociti, il 5-12% nei granulociti e il 41-58% negli eritrociti.
Nel plasma, la ciclosporina è legata per il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine.La sostanza viene metabolizzata in larga misura dando luogo approssimativamente a 15 metaboliti.
Non vi è un'unica via metabolica principale.
L'eliminazione avviene principalmente per via biliare e con le urine è escreto solo il 6% della dose orale, di cui lo 0,1% in forma immodificata.Si è riscontrata una elevata variabilità dei dati riportati sull'emivita terminale della ciclosporina; ciò dipende dal metodo analitico adottato e dal tipo di popolazione.
L'emivita terminale varia da 6,3 ore nei volontari sani a 20,4 ore nei pazienti con grave insufficienza epatica. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La DL50 (os) di ciclosporina è 2,329 mg/kg nel topo, 1,480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel coniglio.La DL50 (e.v.) di ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio.La ciclosporina non ha dato alcuna evidenza di effetti mutageni o teratogeni nei test effettuati.
Solo a dosi che sono risultate tossiche per le madri, sono stati osservati effetti avversi negli studi di riproduzione nel ratto.
Alle dosi tossiche (30 mg/kg/die nel ratto e 100 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina è risultata embrio- e fetotossica, come si evidenzia dall'aumento della mortalità pre- e post-natale e dalla riduzione del peso fetale associati a ritardi nello sviluppo dell'apparato scheletrico.
Nel range di dose ben tollerato (fino a 17 mg/kg/die nel ratto e fino a 30 mg/kg/die nel coniglio per os), la ciclosporina risulta essere priva di effetti embrioletali o teratogeni.Gli studi di cancerogenesi sono stati condotti nel ratto e nel topo maschio e femmina.
Nello studio a 78 settimane condotto nel topo, alle dosi di 1,4 e 16 mg/kg/die, si è evidenziata una tendenza statisticamente significativa allo sviluppo di linfomi linfocitici nelle femmine, e una incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi, trattati con la dose media, significativamente superiore rispetto ai controlli.
Nello studio a 24 mesi nel ratto trattato con 0,5-2 e 8 mg/kg/die, sono comparsi con il dosaggio più basso adenomi alle cellule delle isole pancreatiche con una frequenza significativamente superiore ai controlli.
I carcinomi epatocellulari e gli adenomi alle cellule delle isole pancreatiche non risultano correlati alla dose.Nessuna compromissione della fertilità è stata dimostrata nel ratto maschio e femmina.La ciclosporina non è risultata mutagena/genotossica al test di Ames, al test V79-HGPRT, al test del micronucleo nel topo e nell'hamster cinese, al test dell'aberrazione cromosomica in cellule di midollo osseo di hamster cinese, al saggio del dominante letale nel topo, e al test della riparazione del DNA nello sperma di topi trattati.
Lo studio in vitro di induzione dello scambio tra cromatidi fratelli (SCE) in linfociti umani, ha messo in evidenza un effetto positivo (induzione di SCE) ad alte concentrazioni di ciclosporina.Una complicazione riconosciuta dell'immunosoppressione negli individui sottoposti a trapianto d'organo è un aumento dell'incidenza di neoplasie maligne.
Le forme più comuni di neoplasie sono il linfoma non-Hodgkin e il carcinoma cutaneo.
Il rischio di insorgenza di tumori maligni durante il trattamento con ciclosporina è più elevato che nella popolazione sana, ma è analogo a quello di pazienti sottoposti ad altre terapie immunosoppressive.
La riduzione o l'interruzione della terapia immunosoppressiva può condurre alla regressione delle lesioni. 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Capsule molli 25, 50, 100 mg Eccipienti: DL-a-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-di-trigliceridi dell'olio di mais.Costituenti della capsula: ossido di ferro nero (per le capsule da 25 e 100 mg), titanio biossido, glicerolo 85%, glicole propilenico, gelatina.Soluzione orale Eccipienti: DL-a-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, olio di ricino poliossietilenato idrogenato, mono-di-trigliceridi dell'olio di mais. 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna. 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Capsule molli validità: 36 mesi.Soluzione orale validità: 36 mesi. 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Capsule Lasciare le capsule nel blister fino all'assunzione.
All'apertura del blister si può rilevare un odore caratteristico: ciò è normale e non pregiudica l'utilizzo del farmaco.Conservare a temperatura inferiore a 25°C.Soluzione orale Dopo l'apertura il contenuto del flacone deve essere utilizzato entro 2 mesi.Non conservare il flacone in frigorifero.Al di sotto di 20 °C può presentarsi una formazione gelatinosa e si possono osservare leggeri flocculi e un lieve sedimento, la cui formazione è tuttavia reversibile alla temperatura di 25-30 °C.
Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del prodotto; il dosaggio mediante la pipetta risulta comunque preciso.Conservare tra 15 °C e 30 °C. 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

50 capsule molli 25 mg in blister di alluminio/alluminio.50 capsule molli 50 mg in blister di alluminio/alluminio.30 capsule molli 100 mg in blister di alluminio/alluminio.50 ml soluzione orale 100 mg/ml in flacone di vetro. 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Soluzione orale - Primo impiegoSollevare la protezione in plastica della capsula metallica.htmlortare completamente la capsula metallica.Rimuovere il tappo nero e gettarlo.Introdurre la cannula nel flacone spingendo a fondo il tappo bianco nell'imboccatura del flacone.Inserire la siringa nel tappo bianco della cannula.Prelevare il volume richiesto di soluzione.Qualora si formino delle grosse bolle d'aria all'interno della siringa, spingere lo stantuffo verso il basso e prelevare nuovamente alcune volte in modo da provocare la loro fuoriuscita anche dalla cannula.
Prelevare nuovamente il volume richiesto di soluzione.
La presenza di alcune minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta.Dopo l'uso asciugare l'esterno della siringa con un panno asciutto e riporlo nella custodia.
La cannula deve rimanere nel flacone.
Chiudere il flacone con la capsula di plastica fornita a parte.- Impiego successivoIniziare al punto 5. 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NOVARTIS FARMA S.p.A.S.S.
233 (Varesina) Km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

50 capsule molli 25 mg AIC n.
02945301450 capsule molli 50 mg AIC n.
02945302630 capsule molli 100 mg AIC n.
02945303850 ml soluzione orale 100 mg/ml AIC n.
029453040 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

50 capsule molli 25 mg50 capsule molli 50 mg30 capsule molli 100 mg50 ml soluzione orale 100 mg/mlPrima autorizzazione: 31.08.1995/rinnovo: 09.09.2000. 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Settembre 2000.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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