SANDOSTATINA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ND

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: Principio attivo: Octreotide .........................................................................................................
0,05 mg SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile Una fiala contiene: Principio attivo: Octreotide .........................................................................................................
0,1 mg SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile Principio attivo: Octreotide .........................................................................................................
0,5 mg SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile Una flacone contiene: Principio attivo: Ocreotide ...........................................................................................................
1 mg Per gli eccipienti vedere sez.
6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento delle sindromi da tumori endocrini gastro-entero-pancreatici in particolare:-        Carcinoidi (sindrome del carcinoide);-        VIPomi;-        Glucagonomi;-        Gastrinomi  /  sindrome  di  Zollinger-Ellison  (eventualmente  in  associazione  con  farmaci anti-H2, con o senza antiacidi);-        Insulinomi  (per  la  prevenzione  delle  crisi  ipoglicemiche  pre-intervento  e  terapia  di mantenimento);-        GRFomi.-        Per     il       trattamento sintomatico  e        la   riduzione         dei     livelli plasmatici    di         GH     e Somatomedina-C  nei  casi  di  acromegalia  non  adeguatamente  controllati  con  terapia chirurgica, radiante o farmacologica (con dopamino-agonisti).Il  trattamento  con  SANDOSTATINA  �  anche  indicato  nei  pazienti  acromegalici  in  cui l'intervento  chirurgico  sia   controindicato   o   comunque   non   accettato   o   nei   pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, in attesa che quest'ultimo intervento raggiungala massima efficacia. -        Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas. 

- Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche.  
- Trattamento della diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza.  
- Trattamento   d'urgenza   e   protezione   dalle   recidive   precoci   dell'emorragia   da varici

esofagee  in  pazienti  cirrotici.  SANDOSTATINA  �  da  utilizzarsi  in  associazione  al trattamento endoscopico. 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Tumori gastroenteropancreatici endocrini La posologia viene stabilita in base alla risposta clinica, alle variazioni delle concentrazioni plasmatiche dei peptidi di origine tumorale (o, in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di 5HIAA) e alla tollerabilit�; � opportuno iniziare con una dose di 0,05 mg per 1 o 2 volte al giorno, per via sottocutanea, e aumentare gradatamente la posologia fino a 0,2 mg per 3 volte al giorno.
In alcuni casi � necessario ricorrere a dosaggi superiori.
Le dosi di mantenimento sono estremamente variabili e comunque devono essere adattate al singolo paziente.
Si raccomanda di somministrare il prodotto per via sottocutanea.
Tuttavia nelle situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida (per esempio crisi carcinoide) si pu� somministrare SANDOSTATINA per via endovenosa, controllando la frequenza cardiaca.
Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si � ottenuto un beneficio entro una settimana dall�inizio del trattamento con SANDOSTATINA alla massima dose tollerata. Acromegalia Inizialmente 0,05 - 0,1 mg ogni 8 - 12 ore per via sottocutanea.
Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalit�), della sintomatologia clinica e della tollerabilit�.
Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera � di 0,2 - 0,3 mg.
Si consiglia di non superare la dose massima di 1,5 mg al giorno.
Nei pazienti stabilizzati a dosi fisse di SANDOSTATINA, ogni 6 mesi si devono effettuare i controlli di GH. Se entro 3 mesi di trattamento con SANDOSTATINA non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, � opportuno prendere in considerazione la sospensione della terapia. Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas 0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea nel periodo peri e post-operatorio, cominciando almeno un'ora prima dell'intervento e proseguendo sino alla settima giornata post-operatoria compresa. Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche 0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea sino alla chiusura della fistola, se essa pu� avvenire spontaneamente, o sino alla terapia chirurgica definitiva. - 2 - Diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza Si consiglia di iniziare la terapia con 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea.
Se la diarrea non � controllata dopo una settimana di terapia, la dose pu� essere aumentata progressivamente sino a 0,25 mg 3 volte al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilit�.
Se con la somministrazione di 0,25 mg 3 volte al giorno per una settimana non si ottiene alcun miglioramento, � opportuno prendere in considerazione la sospensione del farmaco. Emorragia da varici esofagee 25 mcg/h in infusione venosa continua per 5 giorni.
SANDOSTATINA pu� essere somministrata in soluzione fisiologica. Nel paziente cirrotico SANDOSTATINA � stata usata in infusione venosa continua fino a 50 mcg/h per 5 giorni. Uso nei pazienti anziani Nel paziente anziano non sono stati descritti particolari problemi di tollerabilit� n� regimi posologici differenti da quelli precedentemente indicati. Uso nei pazienti con compromissione della funzionalit� epatica Nei pazienti con cirrosi epatica, l� emivita del farmaco potrebbe aumentare rendendo necessario un aggiustamento della dose di mantenimento. Uso nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale L'insufficienza renale non modifica l'esposizione totale ad octreotide (AUC) se somministrato per via sottocutanea, pertanto non � necessario modificare la dose di SANDOSTATINA NOTE: Il personale medico o infermieristico dovrebbe istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee. Per una migliore tollerabilit� locale � opportuno somministrare il preparato a temperatura ambiente e non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte. Nel caso di utilizzo dei flaconi � opportuno non effettuare pi� di 10 prelievi di farmaco dallo stesso flacone per evitare fenomeni di contaminazione.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� accertata al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti o alla somatostatina.
Gravidanza.
Allattamento.
Et� pediatrica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Poich� i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (p.e.
alterazioni del campo visivo), � necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti.
In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilit� di altre misure terapeutiche. E' stato stimato che l'incidenza della formazione di calcoli biliari, nei pazienti trattati con SANDOSTATINA, era compresa tra 15.30%; l'incidenza nella popolazione in generale � del 5.20%.
Pertanto � opportuno eseguire indagini ecografiche della colecisti prima e durante la terapia con SANDOSTATINA, a intervalli di circa 6 - 12 mesi.
La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con SANDOSTATINA � generalmente asintomatica; nel caso i calcoli biliari fossero sintomatici, possono essere trattati tramite dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico. In rari casi, nel trattamento dei tumori endocrini gastroenteropancreatici, � stata descritta un'improvvisa perdita di efficacia, caratterizzata da una recrudescenza dei sintomi caratteristici della malattia. - 3 - Nei pazienti con insulinomi � possibile che octreotide produca un aggravamento e un prolungamento degli episodi di ipoglicemia, in quanto il farmaco � dotato di una maggiore attivit� inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all'insulina.
I pazienti con insulinomi devono quindi essere attentamente monitorati, in particolare nel caso di variazioni posologiche.
Eventuali variazioni della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli pi� brevi. In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I la terapia potrebbe essere ridotta dalla somministrazione di SANDOSTATINA.
Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II, con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di SANDOSTATINA potrebbe provocare un aumento della glicemia prandiale. I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poich�, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

E' stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina. La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilit� della bromocriptina. Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell'ormone della crescita.
Poich� non si pu� escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

L'uso di octreotide � controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non esistono dati sull'effetto della SANDOSTATINA sulla capacit� di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

I principali effetti indesiderati consistono in disturbi localizzati al sito di iniezione o in manifestazioni generali a carico dell'apparato gastroenterico. Miscellanea Raramente: reazioni di ipersensibilit� locale; perdita transitoria dei capelli.
Casi isolati di reazioni anafilattiche. Apparato cardiovascolare Casi isolati di bradicardia. Reazioni locali Generalmente gli effetti locali consistono in dolore, a volte di tipo puntiforme, formicolii e bruciore nel sito di iniezione sottocutanea accompagnati da arrossamento e gonfiore di breve durata (generalmente meno di 15 minuti).
Tale sintomatologia pu� essere attenuata somministrando il farmaco a temperatura ambiente, o riducendo il volume somministrato (con l'uso di una formulazione pi� concentrata). Apparato gastrointestinale - 4 - Gli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale si manifestano in genere con anoressia, nausea, vomito, dolori addominali crampiformi, meteorismo, flatulenza, feci molli, diarrea e steatorrea.
Sebbene l'escrezione di grassi fecali possa risultare aumentata, non sono mai state dimostrate, durante trattamenti a lungo termine, sindromi da malassorbimento con i conseguenti deficit nutrizionali.
In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastroenterico assumono le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica e conseguente reazione di difesa addominale. L'incidenza degli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastroenterico pu� essere ridotta somministrando SANDOSTATINA lontano dai pasti (nell'intervallo fra un pasto e l'altro o al momento di coricarsi). Cistifellea L'uso prolungato di SANDOSTATINA pu� dar luogo alla formazione di calcoli biliari (vedere sez.
4.4). Fegato Sono stati descritti i seguenti casi isolati di alterazione della funzionalit� del fegato e delle vie biliari: -���epatite acuta senza colestasi (la normalizzazione delle transaminasi � stata osservata alla sospensione di SANDOSTATINA); -���progressivo aumento delle concentrazioni plasmatiche di bilirubina, fosfatasi alcalina, gamma-GT e pi� raramente di transaminasi. Pancreas Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, SANDOSTATINA potrebbe influenzare il metabolismo del glucosio. E' quindi teoricamente possibile una conseguente alterazione della risposta glicemica post-prandiale.
Uno stato di iperglicemia persistente � stato osservato in alcuni casi durante trattamenti cronici.
Sono stati osservati anche episodi di ipoglicemia.
In rari casi � stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con SANDOSTATINA; generalmente questo evento si � risolto con la sospensione del farmaco.
Inoltre, � stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con SANDOSTATINA.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono state descritte reazioni di particolare gravit� in caso di sovradosaggio acuto. Dosi fino a 2 mg di octreotide, somministrate per iniezione sottocutanea tre volte al giorno per alcuni mesi, sono risultate ben tollerate.
La dose pi� alta somministrata per via endovenosa in un soggetto adulto � stata di 1 mg somministrato per bolo endovenoso.
In questo caso sono stati osservati i seguenti sintomi: bradicardia di breve durata, vasodilatazione localizzata al viso, crampi addominali, diarrea, nausea e sensazione di vuoto allo stomaco; questi sintomi sono completamente scomparsi entro 24 ore dall'inizio del trattamento. Un paziente � stato accidentalmente trattato con un'infusione continua di 0,25 mg/h per 48 ore consecutive (invece della dose prevista di 0,025 mg/h).
In questo caso non sono stati osservati effetti collaterali. Il trattamento delle eventuali conseguenze da sovradosaggio � di tipo sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Octreotide � un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attivit� farmacologica del tutto simile all'ormone endogeno, ma con durata d�azione notevolmente pi� lunga.
Inibisce l�aumento patologico della secrezione di GH, di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP). Negli animali � stato dimostrato che octreotide � un inibitore di GH, glucagone e insulina pi� potente della somatostatina, con una selettivit� pi� spiccata per la soppressione di GH e glucagone. Nel soggetto sano la SANDOSTATINA, come la somatostatina, ha dimostrato inibire: -���Il rilascio di GH stimolato da arginina, esercizio fisico e ipoglicemia indotta da insulina; -���la produzione post-prandiale di insulina, glucagone, gastrina, altri peptidi del sistema GEP, e la produzione di insulina e glucagone indotta da arginina; -���la secrezione esocrina (amilasi, lipasi) del pancreas; -���la produzione di TSH (thyroid-stimulating-hormone) indotta da TRH (thyrotropin- releasing hormone); -���la produzione acida gastrica; -���il flusso ematico del distretto splancnico. Diversamente dalla somatostatina, octreotide inibisce di preferenza il GH pi� dell'insulina e la sua somministrazione non � seguita dall'ipersecrezione "rebound" degli ormoni (es.
GH nei pazienti con acromegalia). Nei pazienti acromegalici (inclusi quelli che non hanno risposto alla chirurgia, alla terapia radiante o al trattamento con agonisti dopaminergici) SANDOSTATINA abbassa i livelli plasmatici di GH o di somatomedina C.
Una riduzione di GH (circa 50% o pi�) si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, pu� essere ottenuta in circa la met� dei casi.
Nella maggior parte dei pazienti SANDOSTATINA riduce marcatamente i sintomi clinici della patologia, quali cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia.
In pazienti con un vasto adenoma pituitario, il trattamento pu� portare ad una diminuzione della massa tumorale. In pazienti con tumori funzionali del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico, SANDOSTATINA a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici.
Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l'embolizzazione dell'arteria epatica e varie chemioterapie (es.: a base di streptozotocina e 5FU). Effetti della SANDOSTATINA nei differenti tipi di tumore Tumori carcinoidi: la somministrazione di SANDOSTATINA pu� determinare il miglioramento dei sintomi, particolarmente di vampate di calore e diarrea.
In molti casi, questo fatto � accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell�escrezione urinaria di acido 5.idrossindolacetico. VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP).
Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di SANDOSTATINA determina un�attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualit� della vita.
Ci� si accompagna ad un miglioramento delle anormalit� elettrolitiche associate, come ad esempio l�ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale.
In alcuni pazienti la �tomografia computerizzata� evidenzia una diminuzione o l�arresto della progressione del tumore, o addirittura una riduzione della massa tumorale, particolarmente delle metastasi epatiche.
Il miglioramento clinico � accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere - 6 - i valori normali. Glucagonomi: la somministrazione di SANDOSTATINA determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che � caratteristico di questa condizione.
Gli effetti di SANDOSTATINA sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non � marcato e, in genere, non d� luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti.
SANDOSTATINA determina un miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione.
Sebbene la somministrazione di SANDOSTATINA conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico. Gastrinomi / Sindrome di Zollinger-Ellison: bench� la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori-H2 controlli l�ulcera peptica ricorrente risultante da ipersecrezione cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina, tale controllo pu� risultare incompleto.
Anche la diarrea pu� essere un sintomo dominante non alleviato in tutti pazienti con questa terapia.
SANDOSTATINA sola o associata a inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori-H2 pu� ridurre l�ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea.
Possono venire alleviati altri sintomi legati potenzialmente alla produzione peptidica determinata dal tumore, come ad esempio le vampate di calore.
In alcuni pazienti si riducono i livelli plasmatici di gastrina. Insulinomi: la somministrazione di SANDOSTATINA produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva, che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore).
Nei pazienti con tumori operabili, SANDOSTATINA aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori.
Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, pu� essere aumentato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante. GRFomi: questi rari tumori sono caratterizzati dalla produzione di GH releasing factor (GRF) da solo o in combinazione con altri peptidi attivi.
SANDOSTATINA determina miglioramento nelle caratteristiche e nei sintomi della risultante acromegalia.
Ci� � probabilmente dovuto all�inibizione della secrezione di GRF e GH, e pu� seguire una riduzione dell�allargamento pituitario. Nei pazienti con diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza, SANDOSTATINA produce un parziale o completo controllo dell�emissione delle feci in circa un terzo dei pazienti con diarrea che non risponde ai convenzionali farmaci anti- infettivi e/o antidiarroici. Per i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas, la somministrazione di SANDOSTATINA peri e post-operatoria riduce l'incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (es.
fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria). Nei pazienti con emorragia da varici esofagee dovuta a cirrosi latente, la somministrazione di SANDOSTATINA in combinazione con specifici trattamenti (es.
terapia sclerosante) � associata ad un miglior controllo dell'emorragia e del precoce risanguinamento, ad una riduzione della necessit� di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5� giorno.
Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalit� di azione di SANDOSTATINA, si pu� affermare che SANDOSTATINA riduce il flusso sanguigno splacnico attraverso l'inibizione degli ormoni vasoattivi (es.
VIP, glucagone).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento - 7 - Dopo somministrazione sottocutanea, SANDOSTATINA � assorbita rapidamente e completamente; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti. Distribuzione Il volume di distribuzione � di 0,27 l/kg e la clearance totale � di 160 ml/min.
Il legame con le proteine plasmatiche � di circa il 65%.
La quantit� di SANDOSTATINA legata ai globuli rossi � trascurabile. Eliminazione L'emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea � di 100 minuti.
Dopo somministrazione endovenosa l'eliminazione � bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti.
La maggior parte del peptide � eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% � escreto immodificato attraverso le urine. Speciali categorie di pazienti L'alterata funzionalit� renale non ha influenzato l'esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea. La capacit� di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicit� acuta La DL50, calcolata nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa, � risultata rispettivamente di 72 e 18 mg/kg; dopo somministrazione sottocutanea nel topo � pari a 470 mg/kg.
Octreotide acetato � ben tollerato dal cane trattato in bolo endovenoso con dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Tossicit� a dosi ripetute Uno studio di tossicit� a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti progressivi nelle cellule acidofile contenenti prolattina dell'ipofisi.
Ulteriori indagini hanno mostrato che questo cambiamento rientra in un range fisiologico, apparentemente senza una correlazione alla somatostatina di origine esogena.
Non ci sono state alterazioni significative delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni.
Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della stessa dose di 0,5 mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a livello pituitario n� alterazioni delle concentrazioni basali plasmatiche dell'ormone della crescita, della prolattina o del glucosio. Mentre il veicolo acido ha provocato nei ratti infiammazione e fibroplasia a seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute, non vi � stata alcuna evidenza che octreotide acetato potesse causare reazioni ritardate di ipersensibilit� nelle cavie alle quali era stata somministrata con iniezione intradermica una soluzione allo 0,1% in soluzione sterile salina al 0,9%. Mutagenicit� Octreotide ed i suoi metaboliti non sono risultati mutageni in vitro in test convalidati su linee cellulari batteriche e di mammifero.
L'aumentata frequenza di mutazioni cromosomiche osservata in cellule di Chinese hamster V79 in vitro si manifestava solo ad alte concentrazioni citotossiche.
Aberrazioni cromosomiche non sono comunque aumentate in linfociti umani incubati in vitro con octreotide acetato. In vivo nessuna attivit� clastogena � stata osservata nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa con octreotide (test del micronucleo) e non si � notata alcuna evidenza di genotossicit� nel topo maschio al test della riparazione del DNA su cellule spermatiche. Le microsfere sono risultate prive di potenziale mutagenetico in un saggio batterico validato in vitro. Cancerogenesi/tossicit� cronica - 8 - Somministrando a ratti octreotide acetato, a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente nei maschi, nel punto di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane.
La comparsa di tumori locali si � verificata anche nei ratti di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori � stato attribuito all'alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti protratti nel tempo nel sito di iniezione, aumentati dal veicolo acido (acido lattico/mannitolo).
Questa reazione tissutale non specifica osservata nel ratto � da considerarsi verosimilmente specie-specifica.
Non sono state osservate lesioni neoplastiche n� nei topi trattati con iniezioni sottocutanee giornaliere di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, n� nei cani trattati con dosi giornaliere sottocutanee per 52 settimane. Lo studio di carcinogenesi a 116 settimane nel ratto per via sottocutanea ha evidenziato anche la comparsa di adenocarcinomi dell'endometrio uterino, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose pi� alta di 1,25 mg/kg/die. Questo dato era associato ad un aumento dell'incidenza di endometriti, ad una diminuzione del numero di corpi lutei ovarici, ad una riduzione degli adenomi mammari e alla presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato di squilibrio ormonale.
Tutte le informazioni disponibili indicano chiaramente che la comparsa di tumori mediati dal sistema endocrino � specie-specifica e non rilevante per l'uso clinico. Riproduzione Studi sulla fertilit� come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del ratto non hanno rivelato effetti avversi sull'attivit� riproduttiva e sullo sviluppo della prole, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo.
Un ritardo della crescita fisiologica osservato nella nidiata � risultato transitorio e attribuibile ad un eccessivo effetto farmacodinamico sull'inibizione del GH. In uno studio di tossicit� a 52 settimane nei ratti � stata osservata, soprattutto nei maschi, la comparsa di sarcomi nel sito di iniezione sottocutanea solo alle dosi pi� alte (circa 40 volte la massima dose prevista per l'uomo).
In uno studio di tossicit� a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea.
Non � stata segnalata la formazione di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con SANDOSTATINA per un periodo fino a 15 anni.
Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che gli eventi nei ratti sono specie-specifici e non hanno un significato per l'uso nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile Eccipienti: acido lattico, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.
SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile Eccipienti: acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio bicarbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Octreotide acetato non � stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile; SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile; SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile: 5 anni SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile: 4 anni - 9 -

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2� e 8�C, al riparo dalla luce. Durante l'uso quotidiano � possibile la conservazione a temperatura ambiente per un periodo di 2 settimane. Flacone: non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile: 5 fiale da 1 ml SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile: 5 fiale da 1 ml SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile: 3 fiale da 1 ml Fiale di vetro incolore SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile: 1 flacone da 5 ml flacone di vetro incolore, chiuso con tappo di gomma.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nel caso di utilizzo dei flaconi � opportuno non effettuare pi� di 10 prelievi di farmaco dallo stesso flacone per evitare fenomeni di contaminazione. Fiale: trattasi di fiala con sistema di prerottura OPC (One Point Cut).
Per eseguire correttamente l'apertura delle fiale � necessario attenersi alle istruzioni riportate nel foglio illustrativo.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Farma S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile A.I.C.
n.
027083017 SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile A.I.C.
n.
027083029 SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile A.I.C.
n.
027083031 SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile A.I.C.
n.
027083043

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

SANDOSTATINA 0,05 mg/ml soluzione iniettabile Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2005 SANDOSTATINA 0,1 mg/ml soluzione iniettabile Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2005 SANDOSTATINA 0,5 mg/ml soluzione iniettabile Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2005 SANDOSTATINA 1 mg/5 ml soluzione iniettabile Prima autorizzazione: 02.05.1989 / Rinnovo: 01.06.2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Giugno 2005 -

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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