SANDRENA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Sandrena� gel 1,0 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Estradiolo emidrato corrispondente a 0,5 mg di estradiolo per contenitore monodose Estradiolo emidrato corrispondente a 1,0 mg di estradiolo per contenitore monodose Per gli eccipienti, vedere Sezione 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Gel opalescente, liscio, gelatinoso.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dei sintomi da carenza estrogenica associati alla post-menopausa.
L�esperienza di trattamento di donne di et� superiore ai 65 anni � limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Sandrena � un gel per uso transdermico.
Sandrena pu� essere usato per trattamenti sia continui che ciclici.
Il dosaggio iniziale �, di norma, 1 mg di estradiolo (1 g di gel) al giorno, ma la scelta del dosaggio iniziale pu� essere basata sulla gravit� dei sintomi delle pazienti.
A seconda della risposta clinica, il dosaggio pu� essere adattato individualmente dopo 2 o 3 cicli da 0,5 g a 1,5 g al giorno, corrispondenti a 0,5 mg � 1,5 mg al giorno di estradiolo.
Per iniziare e continuare il trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere impiegata la dose minima efficace per il minor tempo possibile (vedere anche Paragrafo 4.4) Nelle pazienti non isterectomizzate si raccomanda di associare Sandrena ad un progestinico appropriato per dosaggio e durata di trattamento, almeno per 12.14 giorni consecutivi al mese, per contrastare l�iperplasia endometriale stimolata dagli estrogeni (vedere anche Paragrafo 4.4).
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l�uso di un progestinico nelle donne isterectomizzate non � raccomandato.
Nelle donne che non sono in trattamento con una terapia ormonale sostitutiva (TOS) o nelle donne che provengono da un trattamento con TOS combinata continua, il trattamento con Sandrena pu� essere iniziato in qualunque giorno.
Nelle donne in precedente regime di TOS sequenziale, il trattamento con Sandrena deve iniziare il giorno successivo al completamento del precedente regime.
Nel caso la paziente dimentichi di applicare una dose, questa deve essere applicata appena possibile se non sono trascorse pi� di 12 ore dall�ultima applicazione.
Se sono trascorse pi� di 12 ore, si deve dimenticare la dose e continuare come di consueto.
Dimenticare una dose pu� aumentare la probabilit� di emorragia da sospensione e di spotting.
Modo di somministrazione 2 La dose di Sandrena viene applicata una volta al giorno sulla cute della parte bassa del tronco oppure sulla coscia destra o sinistra, a giorni alterni.
La superficie di applicazione deve corrispondere ad 1.2 volte le dimensioni della mano.
Sandrena non deve essere applicato sul seno, sul viso o sulla cute irritata.
Dopo l�applicazione, si deve fare asciugare il gel per pochi minuti e non si deve lavare per un�ora il sito di applicazione.
Evitare il contatto del gel con gli occhi.
Lavare le mani dopo l�applicazione.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

? Carcinoma mammario accertato, sospetto o pregresso ? Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (p.
es.
carcinoma endometriale) ? Emorragie genitali non diagnosticate ? Iperplasia endometriale non trattata  ? Tromboembolia venosa in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) o pregressa (idiopatica) ? Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (p.
es.
angina, infarto del miocardio) ? Malattia epatica acuta o storia di malattia epatica fino a quando i tests di funzionalit� epatica non siano tornati alla normalit� ? Ipersensibilit� nota alla sostanza attiva o a qualunque eccipiente ? Porfiria

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve essere iniziata solo nel caso in cui i sintomi influenzano sfavorevolmente la qualit� della vita.
In ogni caso, un�accurata valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata almeno annualmente e la TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto � superiore al rischio.
Esame medico e follow-up Prima di iniziare o riprendere una terapia ormonale sostitutiva (TOS), � necessario raccogliere un�accurata anamnesi medica personale e familiare della paziente.
Deve inoltre essere eseguito un esame generale e ginecologico completo (incluso l�esame di pelvi e seno), guidato dall�anamnesi, dalle controindicazioni e dalle avvertenze per l�uso.
Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura devono essere adattate a ciascuna donna.
Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito �Tumore al seno�).
Devono essere eseguiti esami di controllo inclusa la mammografia in accordo alle correnti pratiche accettate, adattate secondo le necessit� cliniche dell�individuo.
Condizioni che necessitano di supervisione medica Se una delle seguenti condizioni � presente, si � verificata in precedenza e/o si � aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente controllata.
Deve essere preso in considerazione che tali condizioni possono riverificarsi o essere aggravate durante il trattamento con Sandrena.
In particolare: ? Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi ? Storia di disordini tromboembolici o presenza di fattori di rischio (vedere sotto) ? Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per es.
ereditariet� di 1� grado per cancro mammario ? Ipertensione ? Disturbi epatici (per es.
adenoma epatico)  ? Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare ? Colelitiasi ? Emicrania o (grave) mal di testa ? Lupus eritematoso sistemico ? Storia di iperplasia endometriale (vedere sotto) ? Epilessia ? Asma ? Otosclerosi 3 Indicazioni per un�immediata sospensione del trattamento Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga evidenziata l�esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: � Ittero o deterioramento della funzione epatica; � Aumento significativo della pressione arteriosa; � Insorgenza di cefalea di tipo emicranico; � Gravidanza.
Iperplasia endometriale Il rischio d�iperplasia e di carcinoma endometriale � aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi.
L�aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni a ciclo nelle donne non isterectomizzate, riduce di molto questo rischio (vedere Paragrafo 4.8).
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento.
Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall�inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell�endometrio.
Una stimolazione estrogenica non bilanciata pu� portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi.
Pertanto, l�aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.
Tumore al seno Uno studio randomizzato controllato vs placebo, il Women�s Health Initiative Study (WHI) e studi epidemiologici, compreso il Million Women Study (MWS) hanno riportato un aumentato rischio di tumore mammario in donne che hanno ricevuto TOS con soli estrogeni o combinazioni estro-progestiniche o tibolone per molti anni (vedere Paragrafo 4.8).
In tutti i casi di TOS, il rischio in eccesso diventa evidente entro alcuni anni di uso ed aumenta con la durata dell�assunzione, ma torna alla situazione di base entro alcuni (al massimo 5) anni dopo l�interruzione del trattamento.
Nello studio MWS, il rischio relativo di tumore mammario con estrogeni equini coniugati (CEE) o estradiolo (E2) era maggiore quando era aggiunto un progestinico, sia sequenziale o continuo, indipendentemente dal tipo di progestinico.
Non vi era prova di differenza nel rischio tra le differenti modalit� di somministrazione.
Nello studio WHI, la somministrazione continua combinata di estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato (CEE + MPA) era associata a tumori mammari che, in confronto al placebo, erano leggermente pi� estesi e presentavano pi� frequentemente metastasi ai linfonodi locali.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estroprogestinico, aumenta la densit� delle immagini mammografiche che pu� influenzare sfavorevolmente l�individuazione radiologica del tumore mammario.
Tromboembolismo venoso La TOS � associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cio� trombosi venosa profonda od embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato e studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2.3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici.
In queste ultime si stima che il numero dei casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che in donne sane che fanno uso di TOS per 5 anni il numero di casi 4 addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia 2.6 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne di et� tra 50-59 anni e 5.15 casi (miglior stima = 9) per 1000 donne di et� tra 60-69 anni.
Il verificarsi di tali eventi � pi� probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono una storia personale o familiare, grave obesit� (indice di massa corporea > 30 kg/m2) e lupus eritematoso sistemico.
Non c�� consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.
Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso.
La TOS pu� aumentare questo rischio.
Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrente deve essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi.
Finch� non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l�uso della TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato.
Le donne gi� in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Il rischio di tromboembolia venosa pu� essere temporaneamente aumentato per immobilizzazione prolungata, traumi estesi o chirurgia maggiore.
Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, particolare attenzione deve essere posta alle misure profilattiche atte a prevenire una tromboembolia venosa in seguito all�intervento.
Qualora fosse necessaria una immobilizzazione prolungata dopo chirurgia elettiva, specialmente dopo chirurgia addominale o chirurgia ortopedica degli arti inferiori, deve essere presa in considerazione, se possibile, la temporanea interruzione della TOS quattro-sei settimane prima dell�intervento.
Il trattamento non deve essere ripristinato se non dopo la completa mobilizzazione della donna.
Se dovesse manifestarsi tromboembolia venosa dopo l�inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso.
Le pazienti devono essere avvisate di contattare il proprio medico immediatamente quando si accorgono di un sintomo potenziale di tromboembolia (p.
es.
gonfiore doloroso di una gamba, improvviso dolore al torace, dispnea).
Patologia cardiaca coronaria Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l�uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA).
Due studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS � Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno evidenziato un possibile rischio aumentato di morbilit� cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio globalmente.
Per altri prodotti usati nella TOS vi sono solo dati limitati da studi randomizzati controllati che esaminavano gli effetti sulla morbilit� e mortalit� cardiovascolare.
� pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche alla TOS con altri prodotti.
Ictus Uno studio clinico randomizzato di grandi dimensioni (WHI-trial) ha mostrato, come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus ischemico in donne sane durante il trattamento continuo con estrogeni coniugati combinati e MPA.
Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero dei casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni � di circa 3 per 1000 donne di et� compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di et� compresa tra 60 e 69 anni.
Si stima che per donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sar� di 0-3 casi (miglior stima = 1) per 1000 donne tra 50-59 anni e 1.9 casi (miglior stima = 4) per 1000 donne tra 60-69 anni.
Non � noto se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.
Carcinoma ovarico 5 In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5.10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Non � certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati presenta un rischio diverso da quello presente con prodotti con soli estrogeni.
Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutate.
Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate poich� ci si aspetta che i livelli circolanti di principio attivo di Sandrena siano aumentati.
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante la TOS poich� in questa condizione sono stati riportati rari casi di importanti aumenti di trigliceridi plasmatici con conseguente pancreatite.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l�ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli dell�ormone tiroideo totale circolante, misurato con la PBI (protein-bound iodine), i livelli del T4 (metodo su colonna o RIA) o del T3 (metodo RIA).
La captazione di T3 � ridotta, a riflettere l�aumento di TBG.
Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate.
Altre proteine leganti come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate e portare ad un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali.
Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate.
Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-l-antitripsina, ceruloplasmina).
Non c�� evidenza conclusiva di miglioramento della funzione cognitiva.
Dallo studio WHI vi � una qualche evidenza di aumento del rischio di probabile demenza in donne che hanno iniziato un trattamento continuo combinato CEE+MPA dopo i 65 anni.
Non � noto se questi risultati siano applicabili a donne in postmenopausa pi� giovani o ad altri prodotti per la TOS.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) pu� essere aumentato dall�uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es.
fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (es.
rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano, al contrario, propriet� inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe contenenti l�erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici.
Nella somministrazione transdermica, � evitato l�effetto di primo passaggio nel fegato e, pertanto, estrogeni (e progestinici) applicati per via transdermica possono essere meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto agli ormoni assunti per via orale.
Clinicamente, un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici pu� determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Sandrena non � indicato durante la gravidanza.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Sandrena, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici relativi all�esposizione accidentale del feto agli estrogeni non indicano effetti fetotossici o teratogenici.
Allattamento 6 Sandrena non � indicato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

ND

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le  reazioni  avverse  pi�  comuni  sono  mal  di  testa  e  tensione  mammaria  che  si  verificano  durante i primi mesi di trattamento, ma generalmente, esse diminuiscono con la continuazione  del trattamento.
La  reazione  avversa  pi�  frequente  �  la  tensione/dolore  mammario,  che  si  verifica  nel  4-7%  delle utilizzatrici.
Classificazione  organi   Comuni  (>1/100, <1/10)       Non comuni  (>1/1000, <1/100)      Rari  (>1/10000, <1/1000) Alterazioni metaboliche e  nutrizionali          edema, aumento di peso    Disturbi psichiatrici        variazioni della libido e  dell�umore Alterazioni del Sistema  Nervoso Centrale e mal di testa emicrania  Periferico

 Alterazioni  cardiovascolari, generali ipertensione,  tromboembolia venosa
 Alterazioni del sistema  gastrointestinale nausea, vomito crampi  allo stomaco
 Alterazioni del sistema  epatico e biliare alterazioni della  funzionalit� epatica e del  flusso biliare
 Alterazioni della cute e  degli annessi rash 
 Disordini del sistema  rirpoduttivo femminile sanguinamento vaginale  inatteso o spotting
 Disordini al sito di  applicazione irritazione cutanea
 Miscellanea Tensione/dolore  mammario

Tumore al seno  Secondo le evidenze di un grande numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato  controllato  verso  placebo,  il  Women�s  Health  Iniziative  (WHI),  il  rischio  globale  di  tumore  al  seno aumenta con l�aumentare della durata d�uso della TOS nelle pazienti in trattamento ed in  quelle che l�hanno usata di recente.
Nella  TOS  a  base  di  soli  estrogeni,  la  stima  del  rischio  relativo  (RR)  da  una  rianalisi  di  dati  originali da 51 studi epidemiologici (in cui >80% di TOS in uso era a base di soli estrogeni) e  dallo  studio  epidemiologico  Million  Women  Study  (MWS)  �  rispettivamente  simile  a  1-35  (95%CI 1-21-1-49) ed a 1-30 (95%CI 1-21-1-40).
Per  la  TOS  a  base  di  estrogeni  e  progestinici  combinati,  diversi  studi  epidemiologici  hanno  riportato un pi� elevato rischio globale di tumore al seno rispetto all�uso di estrogeni da soli.
7  Il MWS ha mostrato che, in confronto alle donne che non hanno mai usato TOS, l�uso di vari  tipi  di  TOS  combinata  estrogeno  +  progestinico  era  associato  ad  un  pi�  elevato  rischio  di  tumore al seno (RR = 2-00, 95%CI: 1-88-2-12) rispetto all�uso di estrogeni da soli (RR = 1-30,  95%CI: 1-21-1-40) o all�uso di tibolone (RR = 1-45, 95%CI: 1-25-1-68).
Lo studio WHI ha mostrato una stima del rischio pari a 1-24 (95%CI: 1-01.1-54) dopo 5-6 anni  di trattamento con TOS combinata estrogeno + progestinico (CEE+MPA) in tutte le utilizzatrici  in confronto al placebo.
I rischi assoluti calcolati dagli studi MWS e WHI sono di seguito riportati:  Il MWS ha stimato, dall�incidenza media nota di tumore al seno nei paesi sviluppati, che: � Per le donne che non usano TOS, ci si attende che circa 32 donne ogni 1000 abbiano diagnosticato un tumore al seno tra i 50 e i 64 anni.
� Per  1000  donne  che  usano o hanno  usato  di  recente  TOS,  il  numero  di  casi addizionali durante il corrispondente periodo sar� Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva a base di soli estrogeni tra 0 e 3 (miglior stima = 1-5) per 5 anni di uso tra 3 e 7 (miglior stima = 5) per 10 anni di uso.
Per le utilizzatrici di TOS combinata estrogeno + progestinico tra 5 e 7 (miglior stima = 6) per 5 anni di uso tra 18 e 20 (miglior stima = 19) per 10 anni di uso.
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5-6 anni di follow up di donne tra i 50 e i 79 anni di et�, 8  casi  in  pi�  ogni  10000  donne/anno  di  tumore  invasivo  al  seno  sarebbero  dovuti  alla  TOS  combinata estrogeni+progestinici (CEE+MPA).  Secondo i calcoli dai dati dello studio, si stima che:  � Per 1000 donne nel gruppo placebo circa 16 casi di tumore invasivo al seno sarebbero diagnosticati in 5 anni  � Per 1000 donne che usavano TOS combinata estrogeno + progestinico (CEE+MPA), il numero di casi addizionali sarebbe  tra 0 e 9 (miglior stima = 4) per 5 anni di uso.
Il numero di casi addizionali di tumore al seno nelle donne in trattamento con TOS � in linea di  massima simile per tutte le donne che iniziano la TOS indipendentemente dall�et� di inzio della  terapia (tra i 45 e i 65 anni) (vedere Paragrafo 4-4).
Carcinoma endometriale  Nelle  donne  con  utero  intatto,  il  rischio  di  iperplasia  endometriale  e  carcinoma  endometriale  aumenta  con  l�aumentare  della  durata  d�uso  di  estrogeni  senza  opposizione.  Secondo  i  dati  degli studi epidemiologici, la migliore stima del rischio � che ci si aspettano, per le donne non  in trattamento con TOS, circa 5 casi di diagnosi di carcinoma endometriale ogni 1000 donne di  et�  compresa  tra  50  e  65  anni.  A  seconda  della  durata  del  trattamento  e  della  dose  di  estrogeno,  l�aumento  del  rischio  di  carcinoma  endometriale  riportato  tra  le  utilizzatrici  di  estrogeni  senza  opposizione  varia  da  2  a  12  volte  in  pi�  rispetto  alle  non  utilizzatrici.  L�aggiunta  di  un  progestinico  alla  terapia  a  base  di  soli  estrogeni  riduce  di  molto  questo  aumento del rischio.
Sono  state  riportate  altre  reazioni  avverse  in  associazione  al  trattamento  con  estrogeni  e  progestinici: � Neoplasie estrogeno-dipendenti benigne e maligne, per es.
carcinoma endometriale � Tromboembolismo venoso, es.
trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica ed embolia  polmonare,  �  pi�  frequente  tra  le  donne  che  assumono  una  TOS  rispetto  a  quelle   che   non   la   utilizzano.   Per   ulteriori   informazioni   vedere   i   Paragrafi   4-3  Controindicazioni e 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego. � Infarto del miocardio e ictus.
� Colecistopatie.
8  � Disturbi  di  cute  e  sottocute:  cloasma,  eritema  multiforme,  eritema  nodoso,  porpora vascolare.
� Probabile demenza (vedere Paragrafo 4-4).
 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Gli estrogeni sono di norma ben tollerati, anche quando vengono assunti a dosi elevate.
Gli effetti da sovradosaggio sono di solito tensione mammaria, gonfiore addominale o pelvico, ansia, irritabilit�.
Questi sintomi scompaiono con l�interruzione del trattamento o quando la dose viene ridotta.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Estrogeni naturali e semisintetici, non associati.
Classificazione ATC G03CA03 Il principio attivo di Sandrena, il 17β-estradiolo sintetico, � chimicamente e biologicamente identico all�estradiolo umano endogeno.
Esso sostituisce la perdita delle produzione di estrogeni nelle donne in menopausa, alleviando i sintomi della menopausa.
Informazioni dagli studi clinici Le propriet� farmacodinamiche di Sandrena sono simili a quelle degli estrogeni somministrati per via orale; le principali differenze rispetto alla somministrazione orale sono riconducibili al profilo farmacocinetico.
L�efficacia clinica di Sandrena nel trattamento dei sintomi della menopausa � sovrapponibile a quella degli estrogeni somministrati per via orale.
Sollievo dai sintomi dovuti a carenza di estrogeni e profilo dei sanguinamenti Il sollievo dai sintomi menopausale viene raggiunto durante le prime settimane di trattamento.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Sandrena � un gel alcolico contenente estradiolo.
Quando il prodotto viene applicato sulla cute l�alcool evapora rapidamente e l�estradiolo viene assorbito attraverso la pelle e riversato nel circolo sanguigno.
L�applicazione di Sandrena su un�area di 200-400 cm2 (grandezza di una � due mani) non influenza la quantit� di estradiolo assorbito.
Tuttavia, se Sandrena viene applicato su aree pi� estese, l�assorbimento diminuisce in modo significativo.
Fino ad un certo grado, comunque, l�estradiolo viene immagazzinato nel tessuto sottocutaneo dal quale viene rilasciato gradatamente nel circolo sanguigno.
La somministrazione percutanea evita il metabolismo epatico di primo passaggio.
Per questi motivi le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di estrogeno con Sandrena sono meno pronunciate rispetto a quelle con estrogeni somministrati per via orale.
Dosi percutanee di 0,5, 1 e 1,5 mg di estradiolo (0,5, 1 e 1,5 g di Sandrena) producono concentrazioni medie (Cmax) nel plasma di 143, 247 e 582 pmol/l rispettivamente.
Le corrispondenti concentrazioni medie (Caverage) nell�intervallo fra le dosi sono 75, 124 e 210 pmol/l.
Le corrispondenti concentrazioni medie minime (Cmin) sono rispettivamente 92, 101 e 152 pmol/l.
Durante il trattamento con Sandrena, il rapporto estradiolo/estrone si mantiene tra 0,4 e 0,7, mentre in corso di trattamento con estrogeni somministrati per via orale questo rapporto scende di solito a valori inferiori a 0.2.
La disponibilit� media di estradiolo allo stato-stazionario di Sandrena, confrontata con una dose equivalente di estradiolo valerato per via orale, � dell�82%.
Per il resto, il metabolismo e l�escrezione dell�estradiolo somministrato per via transdermica sono analoghi a quelli degli estrogeni naturali.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

L�estradiolo � un ormone naturale femminile di impiego clinico consolidato; pertanto non sono stati condotti studi tossicologici con Sandrena.
9 Gli studi necessari sugli effetti irritanti del gel sono stati condotti sul coniglio, le prove di sensibilizzazione cutanea sulla cavia.
In base ai risultati di questi studi, si pu� concludere che Sandrena pu� provocare molto raramente lieve irritazione cutanea.
L�irritazione cutanea pu� essere ridotta variando ogni giorno la sede di applicazione del gel.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Carbomero 974P; Trietanolammina; Propilenglicole; Etanolo 96%; Acqua depurata.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

ND

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

ND

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

ND

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Contenitore monodose di un foglio di alluminio (PET/Alluminio/PE), fornito in confezioni da 28 o 91 contenitori monodose per ciascun dosaggio.
Non tutti i dosaggi e le confezioni potrebbero essere disponibili in tutti i paesi.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

ND

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

P.O.
Box 65 FIN-02101 ESPOO Finland Rappresentante in Italia: Organon Italia S.p.A.
Via Ostilia, 15 00184 Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

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09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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