SINERTEC
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SINERTEC compresse (enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 6mg).

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse. Compresse blu a bordi stondati di forma triangolare con inciso MSD-734 su un lato ed un triangolo sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipertensione essenziale che non pu� essere adeguatamente trattata con un inibitore dell�enzima di conversione dell�angiotensina in monoterapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ipertensione La dose raccomandata � di una compressa al giorno. Precedente terapia diuretica In seguito alla dose iniziale di SINERTEC si pu� manifestare ipotensione sintomatica; ci� � pi� probabile che si verifichi in pazienti con deplezione idrica o salina dovuta ad una precedente terapia diuretica.
La terapia diuretica deve essere sospesa 2.3 giorni prima di iniziare la terapia con SINERTEC (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali od altre forme di interazione, Enalapril Maleato, Diuretici (tiazidici o d�ansa)). Dosaggio nell�insufficienza renale Poich� in presenza di compromissione renale lieve (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min fino a meno di 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril � di � di 5 � 10 mg , l�uso di SINERTEC quale terapia iniziale, in questi pazienti, non � raccomandato (vedere 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l�uso, Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale; Enalapril Maleato, Alterazione della funzione renale; Idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale).
SINERTEC � controindicato in pazienti che hanno una clearance della creatinina minore o uguale a 30 ml/min. Uso pediatrico La sicurezza e l�efficacia nei bambini non sono state accertate. Uso negli anziani Efficacia e tollerabilit� di enalapril maleato ed idroclorotiazide in somministrazione concomitante sono risultati simili in pazienti ipertesi anziani ed adulti negli studi clinici. 0

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

         Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min).        Anuria.        Ipersensibilit�  a  qualsiasi  componente  del  prodotto,  ad  uno  qualsiasi  degli  eccipienti  o  a  qualsiasi altro ACE-inibitore.

Anamnesi di edema angioneurotico associato a precedente trattamento con un ACE-inibitore.
Angioedema ereditario o idiopatico.  
Ipersensibilit� a farmaci sulfonamide-derivati.  

        Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4-6 Gravidanza e allattamento).        Insufficienza epatica grave. 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Enalapril maleato-Idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico L�ipotensione sintomatica � rara nei pazienti ipertesi senza complicanze.
In pazienti ipertesi trattati con SINERTEC, � pi� probabile che si verifichi ipotensione sintomatica in caso di deplezione della volemia del paziente, ad es.
a seguito di terapia con diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, e 4.8 Effetti indesiderati).
In questi pazienti la misurazione regolare degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli appropriati.
Si deve rivolgere particolare attenzione ai pazienti con patologie cardiache o cerebrovascolari nei quali una eccessiva ipotensione pu� provocare infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare.
E� stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca associata o meno ad insufficienza renale. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere sottoposto ad infusione con soluzione fisiologica.
Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che possono essere somministrate abitualmente senza difficolt� dopo aumento della pressione arteriosa per l�espansione della volemia. Compromissione della funzione renale SINERTEC non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 80 ml/min e >30 ml/min) finch� la titolazione dell�enalapril abbia mostrato la necessit� della dose presente in questa formulazione (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Dosaggio nell�insufficienza renale). Alcuni pazienti ipertesi senza un�apparente patologia renale preesistente, hanno presentato aumenti dell�azotemia e della creatinina sierica quando l�enalapril � stato somministrato in concomitanza ad un diuretico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Enalapril Maleato, Alterazione della funzione renale; Idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale).
Se questo si verifica, la terapia con SINERTEC deve essere sospesa.
Questa circostanza deve far pensare alla possibilit� di una stenosi dell�arteria renale di base (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare). Iperkaliemia L�associazione dell�enalapril con un diuretico a basso dosaggio non pu� escludere la possibilit� che si verifichi un�iperkaliemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato, Iperkaliemia). Litio Generalmente l�associazione di litio con enalapril e diuretici non � raccomandata (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato � Idroclorotiazide, Litio). 1 Lattosio SINERTEC contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. Enalapril maleato Stenosi aortica/Cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico. Compromissione della funzione renale L�insufficienza renale � stata riportata in associazione con l�enalapril e si � verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell�arteria renale.
Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l�insufficienza renale associata alla terapia con enalapril � usualmente reversibile (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, dosaggio nell�insufficienza renale e 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato- Idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale; Idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale). Ipertensione renovascolare In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell�arteria renale o stenosi dell�arteria dell�unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c�� un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale.
La perdita di funzione renale pu� avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica.
In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto di Rene Non vi � esperienza clinica riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti con trapianto di rene recente.
Il trattamento con enalapril non � pertanto raccomandato. Pazienti in emodialisi L�uso di enalapril non � indicato in pazienti dializzati per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es.
AN 69�) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore.
Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso.
Il meccanismo di tale sindrome non � noto.
I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l�ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Idroclorotiazide, Epatopatia). Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.
Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente.
L�enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi � una preesistente compromissione della funzione renale.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva.
In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione. 2 Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico.
I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina).
Se si ritiene adeguato l�uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato-idroclorotiazide, iperkaliemia; Idroclorotiazide, effetti metabolici ed endocrini). Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini; 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione, Enalapril maleato, Antidiabetici). Ipersensibilit�/Edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe � stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso l�enalapril maleato.
Questo pu� verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
In tali casi, SINERTEC deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
Anche nei casi in cui l�edema � limitato alla sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un�osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e cortisonici pu� non essere sufficiente. Molto raramente, sono stati riportati casi di decesso causati da angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua.
Nei pazienti in cui risultano coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, � probabile che si verifichi ostruzione delle vie respiratorie, soprattutto in quelli con anamnesi positiva per interventi chirurgici alle vie respiratorie.
Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed � probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1: 1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della perviet� delle vie aeree. � stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, hanno una incidenza pi� elevata di angioedema.
Sembra comunque che in generale i pazienti di razza nera abbiano un rischio aumentato di angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche 4.3 Controindicazioni). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.
Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL Raramente i pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattiche potenzialmente fatali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densit� (LDL) con destran solfato.
Queste reazioni sono state evitate con l�interruzione temporanea della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Tosse 3 Con l�impiego degli ACE-inibitori � stata riportata tosse.
Caratteristicamente la tosse � non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia.
La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione, l�enalapril blocca la formazione di angiotensina II e, quindi, compromette il meccanismo di compenso attraverso il sistema renina-angiotensina.
L�ipotensione che si manifesta in questi casi pu� essere corretta mediante espansione della volemia (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato, Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/narcotici). Gravidanza e allattamento Enalapril non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.
Enalapril � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni).
Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interrotto il pi� presto possibile (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). L�uso di enalapril non � raccomandato durante l�allattamento.
Differenze etniche Come con altri inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina, l�enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Idroclorotiazide Compromissione della funzione renale I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per il trattamento dei pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (per esempio, insufficienza renale moderata o severa) (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, dosaggio nell�insufficienza renale e 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato- idroclorotiazide, Alterazione della funzione renale; Enalapril maleato, Alterazione della funzione renale). Epatopatia I tiazidici devono essere impiegati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o epatopatia progressiva, poich� lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato, Insufficienza epatica). Effetti metabolici ed endocrini L�esperienza clinica con dosi terapeutiche di idroclorotiazide maggiori di quelle contenute in SINERTEC indica che la terapia con tiazidici pu� alterare la tolleranza al glucosio, aumentare i livelli di colesterolo e trigliceridi, diminuire i livelli sierici di sodio, magnesio e potassio (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato, Pazienti diabetici).
Tuttavia, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide non sono stati riportati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio e potassio. In alcuni pazienti la terapia tiazidica � stata associata allo sviluppo di iperuricemia e/o gotta.
Da quanto appare, questo effetto iperuricemico � correlato alla dose e non � clinicamente significativo alla dose di 6 mg contenuta in SINERTEC.
Inoltre, l�enalapril pu� aumentare l�escrezione urinaria di acido urico e, quindi, attenuare l�effetto iperuricemico dell�idroclorotiazide. 4 Sebbene non vi siano dati da studi clinici controllati per SINERTEC, si deve eseguire una misurazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati, come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici. I tiazidici (inclusa l�idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia ed alcalosi ipocloremica).
Segni di squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequetezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene durante l�uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril pu� ridurre l�ipokaliemia indotta da diuretici.
Il rischio di ipokaliemia � massimo nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi marcata, nei pazienti con limitata assunzione orale di elettroliti, e nei pazienti trattati con terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). In pazienti edematosi in condizioni climatiche di alta temperatura pu� verificarsi iponatremia.
Il deficit di cloro � generalmente lieve e abitualmente non richiede trattamento. I tiazidici possono diminuire l�escrezione di calcio urinario e causare un leggero ed intermittente aumento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio.
L�ipercalcemia marcata pu� essere un segno di iperparatiroidismo latente.
Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di testare la funzione paratiroidea. I tiazidici hanno mostrato di aumentare l�escrezione urinaria del magnesio, che pu� dare luogo ad ipomagnesemia. Test anti-doping L�idroclorotiazide contenuta in questo farmaco pu� dare un risultato positivo alle analisi dei test anti- doping. Ipersensibilit� Nei pazienti che assumono tiazidici, si possono manifestare reazioni di ipersensibilit� in presenza o meno di anamnesi di allergia o asma bronchiale.
Con l�uso dei tiazidici � stata riportata riacutizzazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Enalapril maleato-Idroclorotiazide Altri farmaci antiipertensivi L�uso concomitante di questi farmaci pu� aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril e idroclorotiazide.
L�uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati, od altri vasodilatatori, pu� ulteriormente ridurre la pressione arteriosa. Litio Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicit� da litio.
L�uso concomitante di diuretici tiazidici pu� aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicit� da litio con gli ACE-inibitori. L�uso di SINERTEC con il litio non � raccomandato, ma se l�associazione � necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). 5 Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) La somministrazione cronica di FANS pu� ridurre l�effetto antiipertensivo dell�ACE-inibitore o pu� diminuire l�effetto diuretico, natriuretico, ed antiipertensivo dei diuretici. FANS ed ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull�aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzione renale.
Tale effetto � usualmente reversibile.
Raramente pu� verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani e i disidratati. Enalapril maleato Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.
I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, triamterene ed amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico.
Se l�uso concomitante � indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Enalapril maleato, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini). Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici pu� dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, precedente terapia diuretica, e 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Ipotensione e Squilibrio elettrolitico).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall�interruzione dei diuretici, dall�aumento della volemia o dall�assunzione di sali. Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici L�uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE- inibitori pu� risultare in una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego, Enalapril maleato, Chirurgia/Anestesia). Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Idroclorotiazide, Amine pressorie [es.: noradrenalina]). Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) pu� causare un aumento dell�effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia.
Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilit� durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Idroclorotiazide, Farmaci antidiabetici [Agenti orali ed insulina]; 4.8 Effetti indesiderati, Disordini del metabolismo e della nutrizione). Alcol L�alcol aumenta l�effetto ipotensivo degli ACE-inibitori (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Idroclorotiazide, Alcol, Barbiturici, o analgesici oppioidi). Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti L�enalapril pu� essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti. 6 Idroclorotiazide Miorilassanti non depolarizzanti I tiazidici possono aumentare la sensibilit� alla tubocurarina. Alcol, barbiturici, o analgesici oppioidi Pu� verificarsi un potenziamento dell�ipotensione ortostatica (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato, Alcol, Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici). Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina) Pu� essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato, Antidiabetici; 4.8 Effetti indesiderati, Disordini del metabolismo e della nutrizione). Colestiramina e resine di colestipolo La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l�assorbimento dell�idroclorotiazide.
Singole dosi di resine di colestiramina o colestipolo legano l�idroclorotiazide e ne riducono l�assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all�85% ed al 43%, rispettivamente. Farmaci che provocano un allungamento del tratto QT (per es.
chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) Aumento del rischio di torsioni di punta. Glicosidi digitalici L�ipokaliemia pu� sensibilizzare od aumentare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per es., aumento dell�irritabilit� ventricolare). Corticosteroidi, ACTH Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia. Diuretici kaliuretici (per es.
furosemide), carbenoxolone, o abuso di lassativi L�idroclorotiazide pu� aumentare la perdita di potassio e/o di magnesio. Amine pressorie (per es., noradrenalina) L�effetto delle amine pressorie pu� essere diminuito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione, Enalapril maleato, simpaticomimetici). Agenti citostatici (per es., ciclofosfamide, metotrexato) I tiazidici possono ridurre l�escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza SINERTEC non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Se si intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere intrapreso il pi� presto possibile.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE inibitori nell�uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non sono sembrati manifestare malformazioni come la fetotossicit� nell�uomo descritta di seguito. SINERTEC � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni). 7 L�esposizione prolungata all�enalapril durante il secondo e terzo trimestre � nota per indurre fetotossicit� nell�uomo (diminuzione della funzionalit� renale, oligoidramnios, ritardo dell�ossificazione del cranio) e tossicit� neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia), (vedere anche 5.3 Dati preclinici di sicurezza). I bambini le cui madri hanno assunto SINERTEC devono essere monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
L�enalapril, che attraversa la barriera placentare, � stato rimosso dalla circolazione neonatale mediante dialisi peritoneale con qualche beneficio clinico, e in teoria pu� essere rimosso mediante trasfusione sostitutiva.
Anche l�idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non ci sono dati sulla rimozione dalla circolazione neonatale. L�esposizione prolungata ad idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza pu� causare una ischemia feto-placentale e un ritardo della crescita.
Sono stati inoltre segnalati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati dopo esposizione in prossimit� del parto.
Pu� anche verificarsi ittero neonatale. L�idroclorotiazide pu� ridurre il volume plasmatico ed il flusso ematico uteroplacentale. In caso di esposizione a SINERTEC dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda anche di eseguire un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. Allattamento SINERTEC non � raccomandato durante l�allattamento.
Sia enalapril che idroclorotiazide vengono escreti nel latte umano.
L�uso di tiazidici durante l�allattamento � stato associato alla diminuzione od anche alla soppressione della lattazione.
Potrebbe verificarsi ipersensibilit� ai farmaci sulfonamide-derivati, ipokaliemia e ittero nucleare.
A causa del rischio potenziale di reazioni avverse serie nel lattante da parte di entrambi i componenti del farmaco, si deve decidere se interrompere l�allattamento o la terapia tenendo conto dell�importanza del trattamento per la madre.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente si sono verificati capogiro e faticabilit� (vedere 4.8 Effetti indesiderati).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati segnalati nel corso degli studi clinici e dell�esperienza post-marketing con SINERTEC, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola, comprendono: Sangue e sistema linfatico Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica). Rari: neutropenia, diminuzione dell�emoglobina, diminuzione dell�ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Metabolismo e nutrizione Comuni: ipokaliemia, aumento del colesterolo, dei trigliceridi, iperuricemia. Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato, Pazienti diabetici; Idroclorotiazide, Agenti antidiabetici [Agenti orali ed Insulina]), ipomagnesiemia. Rari: aumento del glucosio ematico.
Molto rari: ipercalcemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni d�impiego, Idroclorotiazide, Effetti endocrini e metabolici). 8 Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso Comuni: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto. Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini.
Rari: alterazioni dell�attivit� onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta ad ipokaliemia). Disturbi oculari Molto comuni: visione offuscata. Apparato uditivo e vestibolare Non comuni: tinnito. Disturbi cardiaci e del sistema vascolare Molto comuni: capogiro. Comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Ipotensione e squilibri elettrolitici), alterazioni del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia.
Non comuni: vampate, palpitazioni. Rari: fenomeno di Raynaud. Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Molto comuni: tosse.
Comuni: dispnea. Non comuni: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma. Rari: infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio (incluse polmonite ed edema polmonare) rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea. Comuni: diarrea, dolore addominale. Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica. Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite. Sistema epatobiliare Rari: insufficienza epatica, necrosi epatica (potenzialmente fatale), epatite � epatocellulare o colostatica, ittero, colecistite (in particolare in pazienti con colelitiasi preesistente). Cute e annessi Comuni: eruzione cutanea (esantema). ipersensibilit�/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego, Enalapril maleato, Ipersensibilit�/Edema angioneurotico).
In casi molto rari � stato segnalato angioedema intestinale con gli inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina incluso enalapril. Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia. Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritroderma, pemfigo. � stato riportato un complesso sintomatologico che pu� includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivit� per gli anticorpi antinucleo, VES 9 elevata, eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi rash, fotosensibilit� o altre manifestazioni dermatologiche. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo Non comuni: crampi muscolari. Sistema urinario Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.
Rari: oliguria, nefrite interstiziale. Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: impotenza.
Rari: ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: astenia. Comuni: dolore toracico, faticabilit�.
Non comuni: malessere, febbre. Ricerche Comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.
Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia. Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di SINERTEC.
Il trattamento � sintomatico e di supporto.
Il trattamento con SINERTEC deve essere sospeso e il paziente tenuto sotto stretta osservazione.
Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito, somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l�ingestione � recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell�ipotensione secondo i metodi previsti. Enalapril maleato Gli effetti pi� rilevanti del sovradosaggio fino ad oggi riportati sono ipotensione marcata, che compare circa 6 ore dopo l�ingestione delle compresse in concomitanza al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento.
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia, e tosse.
Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riportati livelli serici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte pi� elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. L�infusione endovenosa di soluzione fisiologica � il trattamento raccomandato del sovradosaggio.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina.
Se disponibile, pu� essere anche preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa.
In caso di ingestione recente, prendere misure atte all�eliminazione dell�enalapril maleato (es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti, e sodio solfato).
L�enalaprilato pu� essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi.
(vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Enalapril maleato, Pazienti in emodialisi).
Per la bradicardia refrattaria alla terapia � indicato il trattamento con pace-maker.
Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo. Idroclorotiazide 10 I segni e i sintomi pi� comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, quale risultato di una eccessiva diuresi.
Se � stata somministrata anche digitale, l�ipokaliemia pu� accentuare un�aritmia cardiaca.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Enalapril e diuretici, codice ATC: C09 B A 02 SINERTEC (enalapril maleato e idroclorotiazide, MSD) � una associazione di un inibitore dell�enzima di conversione dell�angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide) ed � efficace nel trattamento dell�ipertensione. L�enzima di conversione dell�angiotensina (ACE) � una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell�angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria.
Dopo l�assorbimento, l�enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l�ACE.
L�inibizione dell�ACE d� luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento della attivit� reninica plasmatica (dovuto all�interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone.
L�idroclorotiazide � un agente diuretico ed antiipertensivo che aumenta l�attivit� reninica plasmatica.
Il meccanismo alla base dell�effetto antiipertensivo dei tiazidici non � noto.
L�idroclorotiazide generalmente non ha effetti sulla pressione arteriosa normale. SINERTEC possiede attivit� antiipertensiva e diuretica.
Enalapril maleato e idroclorotiazide sono stati impiegati singolarmente e in associazione per il trattamento dell�ipertensione.
Sebbene 6 mg di idroclorotiazide da soli non producano un effetto antiipertensivo clinicamente significativo rispetto al placebo, quando 6 mg di idroclorotiazide vengono associati con enalapril, si ottiene un effetto sinergico sulla pressione arteriosa rilevabile clinicamente.
L�effetto sulla riduzione della pressione arteriosa � significativamente maggiore di quello osservato con l�enalapril in monoterapia.
Inoltre, gli effetti antiipertensivi di SINERTEC si sono mantenuti per almeno 24 ore. L�ACE � identico alla chininasi II.
Di conseguenza, l�enalapril pu� bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore peptidico.
Tuttavia, il ruolo che quest�ultimo esercita negli effetti terapeutici dell�enalapril � ancora da chiarire. Sebbene si ritenga che il meccanismo attraverso il quale l�enalapril abbassa la pressione arteriosa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l�enalapril esercita un�azione antiipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di enalapril in pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino- che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L�ipotensione posturale sintomatica � infrequente.
In alcuni pazienti la normalizzazione della pressione arteriosa pu� richiedere diverse settimane di terapia.
Una brusca sospensione dell�enalapril maleato non � stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. Un�efficace inibizione dell�attivit� dell�ACE si verifica generalmente 2.4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril.
L�inizio della attivit� antiipertensiva � stato in genere osservato dopo un�ora e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta 4.6 ore dopo la somministrazione. La durata dell�effetto � correlata alla dose.
Tuttavia, � stato dimostrato che alle dosi raccomandate gli effetti antiipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore. Negli studi di emodinamica dell�enalapril in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con un incremento 11 della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca.
Dopo la somministrazione di enalapril maleato si � verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocit� di filtrazione glomerulare � rimasta immodificata.
Non ci sono state evidenze di ritenzione sodica o idrica.
Tuttavia, nei pazienti con bassa velocit� di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa velocit� ha mostrato un incremento. Il trattamento antiipertensivo con enalapril porta ad una significativa regressione dell�ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro. Gli effetti dell�associazione in dose fissa di enalapril ed idroclorotiazide su mortalit� e morbilit� non sono stati studiati.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L�enalapril maleato somministrato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco entro un�ora.
Basandosi sulla quantit� escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell�enalapril dopo somministrazione orale di enalapril maleato, � approssimativamente del 60%.
L�assorbimento di enalapril per via orale non � influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale. Dopo l�assorbimento, l�enalapril somministrato per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell�enzima di conversione dell�angiotensina.
Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si osserva 3.4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato.
I principali componenti presenti nelle urine sono l�enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l�enalapril immodificato.
Eccetto per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell�enalapril.
Il profilo della concentrazione sierica dell�enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, apparentemente associata al legame con l�ACE.
In soggetti con normale funzionalit� renale lo stato di equilibrio delle concentrazioni sieriche di enalaprilato � stato raggiunto dopo quattro giorni di trattamento.
Il grado di assorbimento e l�idrolisi dell�enalapril sono simili per le diverse dosi comprese nel range terapeutico raccomandato. Nell�ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l�enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60 %. Eccetto la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell�enalapril.
L�idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale. L�escrezione dell�enalaprilato � principalmente renale.
I principali componenti presenti nelle urine sono l�enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l�enalapril immodificato (circa il 20%).
L�idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale.
Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore. Compromissione della funzione renale L�esposizione ad enalapril ed enalaprilato � aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l�AUC di enalaprilato allo stadio stazionario � risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
Nella compromissione della funzione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l�AUC � aumentata di circa 8 volte.
L�emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell�insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario � maggiore.
(vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, dosaggio nell�insufficienza renale).
L�enalaprilato pu� essere rimosso dal circolo generale attraverso emodialisi.
La clearance della dialisi � di 62 ml/min.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

12 I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l�uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicit� a dose ripetuta, genotossicit� e potenziale cancerogeno.
Studi di tossicit� riproduttiva suggeriscono che l�enalapril non ha effetti sulla fertilit� e sulla performance riproduttiva nel ratto e non � teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco � stato somministrato a ratti femmina prima dell�accoppiamento fino alla gestazione, si � verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l�allattamento.
E� stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed � secreto nel latte materno.
Gli inibitori degli enzimi di conversione dell�angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre. L�idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella emato-encefalica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio bicarbonato, lattosio idrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, indigotina (E132), magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non si applica.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in alluminio contenente 14 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non ci sono istruzioni speciali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma Consociata della Merck & Co.
Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse AIC n.
033266014/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

DEL TESTO Maggio 1997 13

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Novembre 2005 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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