SINTROM - SINTROM 1 mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� SINTROM - SINTROM 1 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Sintrom: acenocumarolo 4 mg.
Sintrom 1 mg:acenocumarolo 1 mg.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse quadrisecabili da 4 mg.Compresse da 1 mg.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento e prevenzione di affezioni tromboemboliche.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Regole generali La sensibilit� agli anticoagulanti varia da paziente a paziente e pu� anche fluttuare nel corso del trattamento.
Pertanto � essenziale effettuare regolari analisi della coagulazione in idonei centri per controlli di laboratorio standardizzati e adattare la posologia sulla base dei risultati forniti da tali analisi.
Se ci� non � possibile Sintrom non deve essere utilizzato.La posologia giornaliera dovrebbe essere sempre prescritta come una dose singola, e sempre assunta alla stessa ora ogni giorno.
Per l'adattamento del dosaggio alle varie condizioni cliniche si confrontino gli altri paragrafi.Sintrom � disponibile in forma di compresse da 1 e 4 mg.
Per l'assunzione di basse dosi si consiglia di utilizzare le compresse da 1 mg che consentono una maggiore accuratezza del dosaggio.Dosaggio iniziale Quando il tempo di tromboplastina prima dell'inizio del trattamento � entro valori normali, il dosaggio raccomandato � in genere il seguente:1� giorno: 8 (-12) mg, 2� giorno: 4 (-8) mg.Se il tempo di tromboplastina � inizialmente anomalo, il trattamento deve essere iniziato con estrema cautela.Terapia di mantenimento ed analisi della coagulazione In considerazione delle marcate differenze individuali osservate, la dose di mantenimento va stabilita sulla base dei risultati delle analisi di laboratorio effettuate periodicamente per determinare il tempo di coagulazione ematica del paziente.
Un accurato aggiustamento della dose individuale di mantenimento pu� essere ottenuto soltanto mediante attento monitoraggio dei valori di Quick (o INR) a intervalli regolari, p.
es.
una volta al mese, in modo da evitare possibili fluttuazioni (scostamenti dall'intervallo terapeutico).
Sulla base del valore di Quick (o INR), nonch� del singolo paziente e della natura della sua malattia, la dose di mantenimento varia generalmente tra 1 e 8 mg al giorno.Come procedura di routine la misura del tempo di tromboplastina fornisce buoni risultati.
Sia prima dell'inizio del trattamento che dopo, fino a che il valore della coagulazione si stabilizza entro i valori ottimali, questo esame deve essere effettuato giornalmente in ospedale.
L'intervallo tra gli esami pu� in seguito venire allungato.
Si raccomanda di effettuare i prelievi di sangue per le analisi di laboratorio alla stessa ora ogni giorno.
Per finalit� di standardizzazione � stato introdotto il valore INR (International Normalised Ratio) che, con l'aiuto di tromboplastine calibrate, rende possibile un confronto internazionale.
L'INR � il rapporto tra il tempo di tromboplastina del plasma in esame e quello normale, elevato al potere del valore specifico "Indice Internazionale di Sensibilit�", come determinato per la tromboplastina di riferimento utilizzando il procedimento dell'OMS.
Quando il valore di Quick diminuisce, il tempo di tromboplastina del sangue del paziente aumenta, e l'INR diventa cos� pi� elevato.In base al quadro clinico, l'intervallo terapeutico da raggiungersi si trova generalmente a valori di INR compresi tra 2,0 e 4,5; entro questo intervallo la maggioranza dei pazienti trattati non manifesta n� una ricomparsa della trombosi, n� una qualsiasi complicazione emorragica grave.Dopo la sospensione del trattamento con Sintrom non vi � generalmente alcun pericolo di ipercoagulabilit� reattiva e pertanto nessun bisogno di diminuire gradualmente il dosaggio in caso di interruzione del trattamento.Tuttavia � stato osservato che in casi estremamente rari ed in alcuni pazienti ad alto rischio (p.
es.
dopo infarto miocardico) pu� verificarsi "ipercoagulabilit� di rimbalzo".
In tali pazienti la sospensione della terapia anticoagulante va effettuata gradualmente.�

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� nota all'acenocumarolo e ai derivati cumarinici correlati.Gravidanza.Mancanza di cooperazione da parte del paziente (p.
es.
pazienti non sottoposti a stretta sorveglianza, anziani, alcolisti e pazienti con disturbi psichiatrici). Sintrom � controindicato anche in tutti gli stati patologici nei quali il rischio di emorragia � maggiore del possibile beneficio clinico, per esempio:diatesi emorragica e/o discrasia ematica, subito prima o dopo interventi chirurgici sul sistema nervoso centrale, nonch� operazioni oftalmiche e interventi chirurgici massivi, ulcera peptica o in presenza di emorragia nel tratto gastrointestinale, nel tratto urogenitale o nel sistema respiratorio, nonch� in caso di emorragie cerebrovascolari, pericardite e versamenti pericardici, ed endocardite subacuta batterica, grave ipertensione, gravi lesioni parenchimali di fegato e reni, aumentata attivit� fibrinolitica come dopo operazioni su polmoni, prostata, utero, ecc.
e nelle pancreatiti acute, grave insufficienza circolatoria con stasi epatica.�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Occorre cautela in tutte le patologie a rischio di emorragia grave, quali discrasie ematiche emorragiche, emofilia, manifestazioni di tipo necrotico a carico della cute, minacce di aborto, endocardite batterica subacuta e ferite chirurgiche estese in seguito ad interventi chirurgici recenti.In pazienti con funzionalit� epatica compromessa � richiesta particolare cautela in quanto anche la produzione dei fattori della coagulazione pu� venire alterata.In caso di grave insufficienza cardiaca si deve adottare uno schema posologico estremamente cauto, poich� l'attivazione o la g-carbossilazione dei fattori della coagulazione pu� venire ridotta in caso di congestione epatica.Allo stadio di ricompensazione, tuttavia, pu� essere necessario elevare il dosaggio.Nei pazienti anziani la terapia con anticoagulanti deve essere attentamente controllata.Poich� l'acenocumarolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato, l'insufficienza renale ha scarsi effetti nella sua eliminazione.
Va tuttavia usata cautela per la possibilit� di disfunzioni piastriniche di base.Quando interventi diagnostici o terapeutici (p.
es.
angiografia, puntura lombare, chirurgia minore, estrazioni dentali, ecc.) rendono necessaria la diminuzione del tempo di tromboplastina, tale operazione va effettuata con estrema cautela.Le condizioni o affezioni nelle quali Sintrom pu� mostrare un ridotto legame alle proteine, e quindi una maggiore attivit�, e nelle quali � pertanto necessaria stretta sorveglianza medica, sono, ad esempio, tireotossicosi, tumori, turbe renali, infezioni e infiammazioni.A causa del ristretto margine terapeutico del principio attivo, la dose di Sintrom va titolata accuratamente in base alla risposta del paziente, che pu� essere alterata da vari fattori, quali la sensibilit� individuale, fattori genetici, il grado di funzionalit� epatica o renale, malattie concomitanti, diminuita sintesi o assorbimento della vitamina K, terapia concomitante con altri farmaci che possono alterarne il metabolismo o la quota legata alle proteine plasmatiche.I disturbi dell'assorbimento gastrointestinale possono alterare l'effetto anticoagulante di Sintrom.Durante il trattamento con anticoagulanti le iniezioni intramuscolari e sottocutanee possono causare ematomi e sono pertanto controindicate.
Le iniezioni endovenose, d'altro canto, non portano a tali complicazioni.Tenere fuori della portata dei bambini.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Delle molte possibili interazioni tra i cumarinici e gli altri farmaci, si riferiscono solo quelle clinicamente rilevanti.
I meccanismi importanti coinvolti in tali interazioni sono: disturbi dell'assorbimento, inibizione o induzione del sistema di metabolismo enzimatico e ridotta disponibilit� della vitamina K necessaria per la g-carbossilazione dei fattori del complesso protrombina.
Bench� solo un numero limitato di interazioni siano significative, ogni terapia pu� comportare il rischio di interazioni.
Di qui la necessit� di attenta sorveglianza e di frequenti esami della coagulazione (p.
es.
due volte alla settimana) quando si prescriva per la prima volta un qualsiasi farmaco in combinazione con Sintrom o nel caso si sospenda un farmaco somministrato contemporaneamente.L'effetto anticoagulante pu� essere potenziato dal contemporaneo trattamento con i seguenti farmaci: allopurinolo, steroidi anabolizzanti, androgeni, agenti antiaritmici (p.
es.
amiodarone, chinidina), antibiotici (p.
es.
eritromicina, neomicina, tetracicline, cloramfenicolo), feniramidolo, clofibrato e derivati strutturalmente analoghi, disulfiram, acido etacrinico, glucagone, antagonisti dei recettori istaminergici H2 , derivati imidazolici (p.
es.
metroindazolo e, anche quando somministrato localmente, miconazolo), sulfamidici a lunga durata (compresi cotrimoxazoli), antidiabetici orali, ormoni tiroidei (compresa destrotirossina), sulfinpirazone, cimetidina, cloralio idrato, acido nalidixico.Durante il trattamento con farmaci che agiscono sull'omeostasi, l'effetto anticoagulante pu� venire potenziato e pertanto pu� aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale.
Fra questi farmaci i pi� importanti sono l'eparina nonch� i seguenti inibitori dell'aggregazione piastrinica: acido salicilico e suoi derivati (p.
es.
acido acetilsalicilico, acido paraminosalicilico, diflunisal), fenilbutazone o altri derivati pirazolonici (sulfinpirazone).L'uso di Sintrom associato a tali sostanze � pertanto altamente sconsigliato.In caso di impiego in combinazione con altri farmaci antinfiammatori non steroidei, si raccomanda di effettuare con maggiore frequenza le analisi della coagulazione.L'effetto anticoagulante pu� diminuire durante il trattamento concomitante con i seguenti farmaci: aminoglutetimide, barbiturici, carbamazepina, colestiramina, griseofulvina, contraccettivi orali, glucosidi cardioattivi, corticosteroidi, rifampicina e diuretici tiazidici.
Durante il trattamento con derivati idantoinici, pu� aumentare la concentrazione sierica dell'idantoina.
La colestiramina riduce l'assorbimento intestinale, prevalentemente per interruzione del circolo enteroepatico; per questo motivo essa pu� essere raccomandata come trattamento del sovradosaggio di un derivato cumarinico (vedi "Sovradosaggio").Durante il concomitante trattamento con i derivati della sulfanilurea pu� aumentare l'effetto ipoglicemizzante di tali farmaci.Poich� n� la gravit�, n� i primi sintomi di interazioni possono essere previsti, i pazienti che assumono Sintrom, specialmente se affetti da disfunzioni epatiche, devono astenersi dall'abuso di alcool.Anche la radioterapia od il passaggio da condizioni di immobilizzazione a letto (ad esempio ricovero ospedaliero), a quelle di mobilizzazione attiva (ad esempio dimissione dall'ospedale), o viceversa, in pazienti nei quali era stato gi� raggiunto un equilibrio posologico, richiedono sovente un riadattamento del dosaggio.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il farmaco non deve essere impiegato durante la gravidanza e nelle donne che allattano.
Nelle donne in et� fertile sono necessarie misure contraccettive durante il trattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sintrom non ha alcuna influenza sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchine.
Ai pazienti ambulatoriali si raccomanda, tuttavia, di portare con s� un certificato di terapia anticoagulante in corso, per informare i soccorritori nella eventualit� di incidenti con ferite.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

In base all'intensit� della terapia, all'et� del paziente ed alla natura della malattia di base (ma non alla durata del trattamento), le complicazioni pi� frequentemente riportate con gli anticoagulanti sono state le emorragie in diverse parti del corpo.
Se si verifica emorragia in un paziente il cui tempo di tromboplastina sia compreso nei valori terapeutici, il caso va verificato diagnosticamente (in vista della possibilit�, p.
es., di ulcerazioni, tumori, turbe congenite della coagulazione).L'emorragia si manifesta prevalentemente nel tratto gastrointestinale (melena), nel cervello, nel tratto urogenitale (ematuria macro- e microscopica), nell'utero (metrorragia e menorragia), nel fegato e nella cistifellea (ematobilia), e nell'occhio.Le turbe gastrointestinali (perdita di appetito, nausea, vomito) e le reazioni allergiche in forma di orticaria, dermatite e febbre, nonch� la perdita reversibile dei capelli (alopecia) sono state raramente notate con derivati cumarinici similari.Sono stati segnalati anche casi isolati di necrosi cutanea emorragica, in genere associata a deficienza congenita di proteina C, e di danni epatici.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Mentre le dosi singole, anche molto elevate, in genere non sono pericolose, le manifestazioni cliniche del sovradosaggio possono verificarsi durante l'uso prolungato di dosi giornaliere pi� elevate di quelle necessarie per il trattamento.Manifestazioni e sintomi La sensibilit� del singolo paziente agli anticoagulanti orali, l'entit� del sovradosaggio ed il periodo di tempo durante il quale il farmaco � stato assunto influiscono sulla manifestazione e sulla gravit� degli effetti.Le emorragie in vari organi sono la manifestazione pi� importante del quadro clinico.
Sulla base della entit� della dose tossica e della reazione del paziente ad essa, le emorragie iniziano 1-5 giorni dopo l'ingestione.
Esse possono prendere la forma di epistassi, ematemesi, emottisi, emorragia gastrointestinale, sanguinamento vaginale, ematuria (con colica renale), emorragie cutanee, sanguinamento alle giunture e menorragia.Altre manifestazioni e sintomi di avvelenamento sono: tachicardia, ipotensione e disordini circolatori periferici dovuti a perdita di sangue, nonch� nausea, vomito, diarrea e coliche addominali.
Gli esami di laboratorio rivelano un valore di Quick estremamente basso (o alto valore INR), un pronunciato prolungamento del tempo di ricalcificazione o di tromboplastina, e alterazioni alla g-carbossilazione dei fattori II, VII, IX e X.Antidoto Il fitomenadione (= vitamina K1 ) � in grado di neutralizzare (in genere entro 3-5 ore) l'effetto inibitorio di Sintrom sulla g-carbossilazione epatica dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K.Trattamento Se al momento dell'assunzione di una singola dose eccessiva il tempo di tromboplastina del paziente era normale, il farmaco pu� essere eliminato parzialmente inducendo vomito o praticando una lavanda gastrica, nonch� somministrando carbone attivo o un lassativo ad azione rapida.
La colestiramina pu� aumentare notevolmente l'eliminazione del farmaco.In caso di emorragie clinicamente non significative, come breve epistassi o piccoli ematomi isolati, spesso � sufficiente una temporanea riduzione della posologia.
In caso di emorragie moderate, somministrare oralmente 2-5 mg di vitamina K1 .
In caso di emorragie gravi, iniettarne 1-10 mg per via endovenosa, molto lentamente (ad una velocit� non superiore a 1 mg/minuto).
Somministrare ulteriormente la vitamina K1 (fino ad un dosaggio massimo di 40 mg al giorno) ad intervalli di 4 ore.
La vitamina K1 non va somministrata per via intramuscolare.
� da notare che dosi superiori a 5 mg possono causare resistenza agli anticoagulanti orali per alcuni giorni; pertanto, se � necessario un anticoagulante, si deve impiegare eparina quale misura temporanea.
Contemporaneamente si deve riprendere il trattamento con l'anticoagulante orale e sospendere di conseguenza quello con l'eparina, dopo il raggiungimento dell'intervallo terapeutico.In caso di emorragia che metta a repentaglio la vita l'effetto del trattamento con Sintrom pu� essere subito abolito mediante infusione endovenosa di concentrati plasmatici congelati o sangue intero fresco, per sostituire i fattori della coagulazione mancanti (II, VII, IX e X).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

I derivati cumarinici sono antagonisti della vitamina K.
Essi inibiscono la g-carbossilazione di certe molecole di acido glutammico localizzate in diversi siti accanto ad entrambe le estremit� dei fattori di coagulazione II (protrombina), VII, IX e X, nonch� della proteina C.
Questa g-carbossilazione ha una relazione significativa con l'interazione tra i sopraddetti fattori di coagulazione e gli ioni calcio.
Senza questa reazione la coagulazione del sangue non pu� iniziare.
Non � ancora stato precisamente determinato come i derivati cumarinici impediscano alla vitamina K la g -carbossilazione delle molecole di acido glutammico in questi fattori di coagulazione.
In base al dosaggio iniziale, l'acenocumarolo determina un prolungamento del tempo di tromboplastina entro circa 36-72 ore.
In seguito ad interruzione del trattamento, il tempo di tromboplastina, in genere, torna alla normalit� dopo qualche giorno.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L'acenocumarolo viene rapidamente assorbito per via orale; almeno il 60% della dose diviene disponibile sistemicamente.Dopo una dose singola di 10 mg si ottengono concentrazioni di picco plasmatiche di 0,3 � 0,05 mg/ml entro 1-3 ore.Le concentrazioni di picco plasmatiche e le aree sotto la curva di concentrazione ematica (AUC) sono proporzionali al dosaggio, in un intervallo di 8-16 mg.Le concentrazioni plasmatiche tra i singoli pazienti variano in una maniera tale che non si pu� stabilire alcuna correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di acenocumarolo ed il livello misurabile di protrombina.
Dopo la stessa dose giornaliera, i pazienti ultrasettantenni hanno generalmente concentrazioni plasmatiche pi� elevate rispetto ai pazienti pi� giovani.La maggior parte della dose somministrata viene ritrovata nella frazione plasmatica del sangue, dove il 98,7% si lega alle proteine plasmatiche, principalmente albumina.Il volume apparente di distribuzione � di 0,16-0,18 l/kg per l'enantiomero R (+) e di 0,22-0,34 l/kg per l'enantiomero S (-).L'acenocumarolo passa nel latte materno, ma solo in quantit� molto piccole, che non possono essere rilevate dai comuni metodi analitici.
Esso attraversa anche la barriera placentare.L'acenocumarolo viene ampiamente metabolizzato.
La sua biotrasformazione comprende reazioni di ossidazione che forniscono due metaboliti idrossilati ed almeno un ulteriore metabolita fortemente polare.
Attraverso la riduzione del gruppo chetonico, d'altra parte, si formano due diversi metaboliti alcolici.
Per riduzione del nitrogruppo si ottiene un metabolita aminico.Tutti questi metaboliti sono farmacologicamente inattivi nell'uomo.L'acenocumarolo viene eliminato dal plasma con un'emivita di 8-11 ore.
Solo lo 0,12-0,18% della dose viene escreto nell'urina in forma immodificata.
L'escrezione cumulativa di metaboliti e di sostanza attiva immodificata durante una settimana � equivalente nell'urina al 60% della dose e nelle feci al 29% della dose.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tossicità acuta, DL 50
Topo: via e.v.
DL50 = 100 mg/kg
via os DL50 = 1710 mg/kg nei maschi
= 2040 mg/kg nelle femmine
Ratto: via e.v.
DL50 = 123 mg/kg
via os DL50 = 615 mg/kg nei maschi
= 556 mg/kg nelle femmine
Coniglio: via e.v.
DL90-100 = 60 mg/kg
Cane: via e.v.
DL90-100 = 10 mg/kg
via os DL90-100 = 20-30 mg/kg

Il cane ha presentato una minore tollerabilità al prodotto. 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sintrom: silice colloidale anidra; lattosio; magnesio stearato; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato.Sintrom 1 mg: silice colloidale anidra; metilidrossipropilcellulosa; lattosio; magnesio stearato; amido di mais; talco.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Nessuna nota�

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Sintrom: 5 anniSintrom 1 mg: 3 anni�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister PVC (oppure PVC/PE/PVDC) atossico opacoSintrom: astuccio da 20 compresse di 4 mgSintrom 1 mg: astuccio da 20 compresse di 1 mg�

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non compete.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

NOVARTIS FARMA S.p.A.S.S.
233 (Varesina) km 20,5 - 21040 Origgio (VA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Sintrom AIC n.
011782012Sintrom 1 mg AIC n.
011782024�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Sintrom - autorizzazione: 06.11.56/rinnovo: 01-06-2000Sintrom 1 mg - autorizzazione: 31.10.94/rinnovo: 01.06.2000�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Giugno 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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