SOLIRIS
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Soliris 300 mg concentrato per soluzione per infusione  

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino da 30 ml contiene 300 mg di eculizumab (10 mg/ml).
Eculizumab è un anticorpo monoclonale IgG2/4.
umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante dalla linea cellulare NS0.
Dopo la diluizione la concentrazione finale della soluzione per infusione è 5 mg/ml.
Eccipienti: sodio (5,00 mmol per dose (1 flaconcino)) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida e incolore, a pH 7,0.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Soliris (eculizumab) è indicato nel trattamento di pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN).
Le prove del beneficio clinico di Soliris nel trattamento dei pazienti affetti da EPN sono limitate ai soggetti con storia precedente di trasfusioni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per ridurre il rischio di infezione meningococcica (Neisseria meningitidis), tutti i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con Soliris e devono essere rivaccinati conformemente alle attuali linee guida mediche sulla vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).
Soliris deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con disturbi ematologici.
Il regime posologico consiste di una fase iniziale di 5 settimane, seguita da una fase di mantenimento: • Fase iniziale: 600 mg di eculizumab con un’infusione endovenosa di 25-45 minuti ogni settimana per le prime 4 settimane, seguita da una dose di 900 mg di eculizumab durante la quinta settimana della fase iniziale.
• Fase di mantenimento: 900 mg di Soliris somministrati con un’infusione endovenosa di 25-45 minuti ogni 14 giorni ± 2 giorni (vedere paragrafo 5.1).
Le istruzioni per la preparazione delle soluzioni diluite sono descritte al paragrafo 6.6.
 Non somministrare con infusioni rapide o iniezioni endovenose in bolo.
Soliris dev’essere somministrato soltanto per infusione endovenosa, secondo le istruzioni riportate di seguito.
La soluzione diluita di Soliris va somministrata con un’infusione endovenosa della durata di 25-45 minuti per mezzo di una fleboclisi a caduta, una pompa a siringa o una pompa per infusione.
Non è necessario proteggere dalla luce la soluzione diluita di Soliris durante la somministrazione.
I pazienti devono essere controllati per un’ora dopo la fine dell’infusione.
Se si verifica un evento avverso durante la somministrazione di Soliris, l’infusione può essere rallentata o interrotta a discrezione del medico.
Se si riduce la velocità di infusione, il tempo totale di infusione non dovrebbe superare le due ore.
Bambini e adolescenti: non c’è esperienza nei bambini (vedere paragrafo 5.2) Anziani: Soliris può essere somministrato a pazienti di età uguale o superiore a 65 anni.
Anche se l’esperienza con Soliris in questa popolazione di pazienti è ancora limitata, non esistono prove che indichino la necessità di prendere precauzioni particolari durante il trattamento dei pazienti anziani.
Insufficienza renale: la sicurezza e l’efficacia di Soliris non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica: la sicurezza e l’efficacia di Soliris non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a eculizumab, alle proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
La terapia con Soliris non deve essere iniziata in pazienti: • con infezione da Neisseria meningitidis non risolta; • non vaccinati contro Neisseria meningitidis; • con deficit ereditario del complemento, noto o sospetto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

È improbabile che Soliris produca effetti sulla componente aplastica dell’anemia nei pazienti con EPN.
Infezione meningococcica: per il suo meccanismo d’azione, Soliris determina un aumento della suscettibilità del paziente all’infezione meningococcica (Neisseria meningitidis).
Questi pazienti potrebbero essere a rischio di infezione dovuta ai sierogruppi meno comuni (in particolare Y, W135 e X), benché non si possa escludere un’infezione meningococcica dovuta a qualsiasi sierogruppo.
Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima del trattamento con Soliris e devono essere rivaccinati conformemente alle linee guida mediche vigenti sull’impiego dei vaccini.
Si raccomandano fortemente i vaccini tetravalenti, preferibilmente coniugati, contro i sierotipi A, C, Y e W135.
La vaccinazione può non essere sufficiente per prevenire l’infezione meningococcica.
Si devono tenere in considerazione le indicazioni ufficiali sull’uso appropriato di agenti antibatterici.
Sono stati segnalati 3 casi di infezione meningococcica in pazienti trattati con Soliris: due in pazienti vaccinati affetti da EPN e uno in un paziente non vaccinato con glomerulonefropatia membranosa idiopatica.
Tutti i pazienti devono essere controllati per verificare la comparsa dei segni precoci dell’infezione meningococcica, valutati immediatamente se si sospetta l’infezione e trattati con antibiotici se necessario.
I pazienti vanno informati di questi segni e sintomi nonché delle misure da intraprendere per consultare immediatamente il medico (vedere il Foglio Illustrativo per la descrizione).
3 Altre infezioni sistemiche: per il meccanismo d’azione del medicinale, la terapia con Soliris deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva.
Negli studi clinici la gravità e la frequenza complessive di infezioni nei pazienti trattati con Soliris erano simili a quelle dei pazienti trattati con placebo; il rischio di un aumento del numero e della gravità delle infezioni, soprattutto dovute a batteri incapsulati, non può tuttavia essere escluso.
Nel foglio illustrativo devono essere inserite informazioni per aumentare le conoscenze dei pazienti sulle infezioni potenzialmente gravi e dei relativi segni e sintomi.
Reazioni all’infusione: così come per tutte le proteine per uso terapeutico, la somministrazione di Soliris può causare reazioni infusionali o reazioni immunitarie che potrebbero indurre reazioni allergiche o da ipersensibilità (compresa l’anafilassi), benché non si siano osservate differenze per i disturbi immunologici entro 48 ore dalla somministrazione di Soliris o durante il trattamento con placebo negli studi condotti con Soliris in pazienti affetti da EPN o da patologie diverse.
Negli studi clinici nessun paziente con EPN ha sofferto di reazioni infusionali che comportassero la sospensione di Soliris.
La somministrazione di Soliris deve essere interrotta in tutti i pazienti nei quali si verifichino gravi reazioni infusionali; a questi pazienti va somministrata un’appropriata terapia medica.
Immunogenicità: negli studi su pazienti trattati con Soliris affetti da EPN o da altre patologie si sono osservate rare risposte anticorpali a basso titolo con una frequenza (3,4%) simile a quella del placebo (4,8%).
Non sono stati segnalati casi di sviluppo di anticorpi neutralizzanti dopo la terapia con Soliris e non c’è stata alcuna correlazione osservabile tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Immunizzazione: prima di iniziare la terapia con Soliris si raccomanda che i pazienti affetti da EPN vengano vaccinati seguendo le attuali linee guida sulla vaccinazione.
Inoltre, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro il meningococco almeno 2 settimane prima del trattamento con Soliris.
Si raccomanda l’uso di vaccini tetravalenti coniugati, se disponibili (vedere infezione meningococcica).
Terapia anticoagulante: il trattamento con Soliris non deve alterare la terapia anticoagulante.
Monitoraggio di laboratorio: nei pazienti affetti da EPN vanno controllati i segni e i sintomi di emolisi intravascolare, compresi i livelli sierici di lattico deidrogenasi (LDH).
Nei pazienti affetti da EPN trattati con Soliris la presenza di emolisi intravascolare va controllata con la misurazione dei livelli di LDH; è possibile che ciò richieda un aggiustamento della posologia nell’ambito dello schema posologico raccomandato di 14 ±2 giorni durante la fase di mantenimento (fino a cicli di 12 giorni).
Sospensione del trattamento: nei pazienti che sospendono il trattamento con Soliris vanno controllati i segni e i sintomi di emolisi intravascolare grave.
L’emolisi grave è identificata da livelli sierici di LDH superiori rispetto ai livelli osservati prima dell’inizio della terapia, associati a uno o più dei seguenti eventi: diminuzione assoluta delle dimensioni del clone EPN superiore al 25% (in assenza di diluizione dovuta a trasfusione) nell’arco di una settimana o meno; livello di emoglobina <5 gm/dL o diminuzione di >4 gm/dL nell’arco di una settimana o meno; angina; alterazione dello stato mentale; aumento del 50% del livello di creatinina sierica; trombosi.
I pazienti che sospendono la terapia con Soliris devono essere monitorati per almeno 8 settimane per rilevare grave emolisi e altre reazioni.
Se si dovesse riscontrare grave emolisi dopo la sospensione della terapia con Soliris, si consiglia di valutare l’adozione delle seguenti procedure o l’avvio dei seguenti trattamenti: trasfusione di sangue (concentrati eritrocitari) o scambio eritrocitario, se i globuli rossi della EPN sono >50% rispetto ai globuli rossi totali per citometria a flusso; anticoagulazione; corticosteroidi; ripresa della terapia con Soliris.
Negli studi clinici su pazienti affetti da EPN, 16 pazienti hanno sospeso la terapia con Soliris.
Non è stata osservata un’emolisi grave.
Eccipienti: questo prodotto medicinale contiene 5,00 mmol di sodio per dose (1 flaconcino).
Ciò va preso in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a ridotto contenuto di sodio. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a Soliris.
Con eculizumab non sono stati effettuati studi di riproduzione animale (vedere paragrafo 5.3).
È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare umana; di conseguenza, eculizumab può provocare un’inibizione del complemento terminale nella circolazione fetale.
Pertanto, Soliris dev’essere somministrato in gravidanza soltanto se strettamente necessario.
Le donne in età fertile devono usare metodi di contraccezione efficaci durante la terapia e per almeno altri 5 mesi dopo il termine della terapia.
Allattamento: Non è noto se eculizumab venga secreto nel latte umano.
Poiché molti medicinali e molte immunoglobuline vengono secrete nel latte umano, e a causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento dev’essere interrotto durante la terapia e per almeno 5 mesi dopo il termine della stessa.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Eculizumab per la terapia della EPN è stato studiato in tre studi clinici, che includevano 195 pazienti trattati con eculizumab; la maggior parte di questi pazienti sono stati reclutati nello studio di estensione E05-001.
È stato condotto uno studio pilota, in cui un braccio trattato con eculizumab è stato confrontato con un braccio trattato con placebo.
Le reazioni avverse riportate più comunemente sono cefalea, nasofaringite, nausea, piressia, mialgia, affaticamento e herpes simplex, ognuna verificatasi in 5 o più pazienti su 100.
Gli eventi avversi riportati per eculizumab, considerati come frequenza molto comuni (=1/10) o comuni (da ="5"/100 a =10/100), in un totale di 140 pazienti negli studi C04-001 e C04-002, sono elencati in Tabella 1 per classificazione per sistemi e organi e per termine preferito.
Gli eventi avversi erano per lo più di gravità da lieve a moderata.
Non è possibile determinare gli eventi non comuni o rari a causa della limitata esposizione dei pazienti (195 soggetti con EPN).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 1: Eventi Avversi osservati negli studi C04-001 e C04-002 Evento avverso Termine preferito Classificazione per sistemi e organi Molto comuni (=1/10) Comuni (5/100 – 1/10) Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie urinarie Nasofaringite Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione delle vie respiratorie Herpes simplex Sinusite Infezione virale Gastroenterite Disturbi psichiatrici Insonnia Patologie del sistema nervoso Capogiro Cefalea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Dolore faringolaringeo Tosse Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea Vomito Dolore addominale Dolore addominale superiore Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Mialgia Dolore agli arti Crampi muscolari Artralgia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Malattia simil-influenzale Affaticamento Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione Nello studio C04-001, la cefalea rappresentava l’evento avverso più comune osservato con eculizumab.
La cefalea è stata osservata nel 44,2% (19/43 pazienti) nel gruppo trattato con eculizumab e nel 27,3% (12/44 pazienti) nel gruppo trattato con placebo; si trattava di una cefalea da lieve a moderata in tutti i pazienti, eccetto 1 trattato con eculizumab e 1 trattato con placebo.
Nella maggior parte dei casi la cefalea era lieve e non persisteva dopo la fase di somministrazione iniziale di Soliris.
Gli eventi avversi che seguono, inoltre, avevano una frequenza maggiore del 5% o più con Soliris rispetto al placebo: nasofaringite (25,0%), nausea (17,1%), piressia (14,3%), mialgia (7,9%), affaticamento (7,9%) e herpes simplex (5,7%).
Non vi è evidenza di un’ aumentata incidenza di infezioni negli studi su pazienti con EPN trattati con eculizumab rispetto al placebo, comprese le infezioni di media gravità, quelle gravi o multiple.
L’evento avverso più grave è stata una setticemia meningococcica osservata in due pazienti vaccinati, affetti da EPN (vedere paragrafo 4.4).
Nel 2% dei pazienti con EPN trattati con Soliris sono stati riscontrati bassi titoli anticorpali.
Come per tutte le proteine, non si può escludere una potenziale immunogenicità.
Dati di sicurezza derivanti da altri studi clinici Ulteriori dati di sicurezza a supporto sono stati ottenuti in 11 studi clinici su 716 pazienti trattati con eculizumab per sei condizioni patologiche diverse dalla EPN.
In un paziente non vaccinato affetto da glomerulonefropatia membranosa idiopatica si è verificata una meningite meningococcica.
Per quanto riguarda gli altri eventi avversi, e considerando tutti gli studi in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti con condizioni patologiche diverse dalla EPN (N="5"26 pazienti trattati con Soliris; N="2"21 pazienti trattati con placebo), gli eventi avversi osservati con Soliris a una frequenza superiore o uguale al 2% rispetto alla frequenza osservata con il placebo sono stati i seguenti: infezioni delle vie respiratorie superiori, eruzione cutanea e traumatismo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

 Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: immunomodulatori, codice ATC: L04AA25 Soliris è un anticorpo monoclonale IgG2/4k ricombinante umanizzato, che si lega alla proteina C5 del complemento, inibendo così l’attivazione del complemento terminale.
L’anticorpo di Soliris contiene regioni costanti umane e regioni murine determinanti la complementarietà collocate nell’ambito delle regioni variabili umane delle catene leggere e pesanti.
Soliris è costituito da due catene pesanti di 448 amminoacidi e da due catene leggere di 214 amminoacidi, e ha un peso molecolare di 148kDa circa.
Soliris è prodotto da un sistema di espressione di mieloma murino (linea cellulare NS0) ed è purificato per cromatografia d’affinità e cromatografia a scambio ionico.
Il processo di fabbricazione del principio attivo comprende anche fasi specifiche di inattivazione e di rimozione dei virus.
Meccanismo d’azione Eculizumab, il principio attivo di Soliris, è un inibitore del complemento terminale, che si lega specificatamente e con elevata affinità alla proteina C5.
In questo modo inibisce il suo taglio in C5a e C5b e previene la formazione del complesso C5b-9 del complemento terminale.
Soliris, quindi, ripristina la regolazione del complemento terminale nel sangue dei pazienti affetti da EPN e inibisce l’emolisi intravascolare mediata dallo stesso complemento terminale in questi pazienti.
Eculizumab mantiene le componenti precoci dell’attivazione del complemento che sono essenziali per l’opsonizzazione dei microrganismi e la clearance degli immunocomplessi.
La somministrazione di Soliris provoca una riduzione rapida e sostenuta dell’attività del complemento terminale.
Nella maggior parte dei pazienti con EPN sono sufficienti concentrazioni sieriche di eculizumab di circa 35 microgrammi/ml per un’inibizione sostanzialmente completa dell’emolisi intravascolare mediata dal complemento terminale.
La somministrazione di Soliris ha provocato una riduzione rapida e sostenuta dell’attività emolitica mediata dal complemento.
Studi clinici La sicurezza e l’efficacia di Soliris nel trattamento dei pazienti affetti da EPN con emolisi sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo di 26 settimane (C04001); pazienti con EPN sono stati trattati con Soliris anche in uno studio in aperto di 52 settimane (C04-002); infine, il medicinale è stato valutato in uno studio di estensione di lungo termine (E05001).
Prima di essere sottoposti alla terapia con Soliris i pazienti sono stati vaccinati contro l’infezione meningococcica.
In tutti gli studi la dose di Soliris era di 600 mg di prodotto in valutazione, somministrati ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguita da 900 mg 7 ± 2 giorni dopo e quindi da una dose di 900 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio.
Soliris è stato somministrato con un’infusione endovenosa di 25-45 minuti.
Nello studio C04-001 (TRIUMPH) sono stati randomizzati per Soliris (n="4"3) o placebo (n="4"4) pazienti con EPN che avessero ricevuto almeno 4 trasfusioni nei 12 mesi precedenti, con la conferma per citometria a flusso di almeno il 10% di cellule EPN e con una conta piastrinica di almeno 100.000/microlitro.
Prima della randomizzazione tutti i pazienti sono stati sottoposti a un periodo di osservazione per confermare la necessità di trasfusione eritrocitica (RBC) e per determinare la concentrazione emoglobinica (“livello predefinito”) in base alla quale sarebbero stati definiti gli esiti di stabilizzazione dell’emoglobina e di trasfusione di ciascun paziente.
Il livello predefinito 7 dell’emoglobina era inferiore o pari a 9 g/dL nei pazienti con sintomi e inferiore o pari a 7 g/dL nei pazienti senza sintomi.
Gli endpoint primari di efficacia erano la stabilizzazione dell’emoglobina (pazienti che mantenevano una concentrazione di emoglobina al di sopra del livello predefinito e senza che si rendessero necessarie trasfusioni RBC per tutto il periodo di 26 settimane) e la necessità di una trasfusione di sangue.
Tra gli endpoint secondari importanti vi erano astenia e qualità della vita dovuta allo stato di salute.
L’emolisi veniva monitorata perlopiù misurando i livelli sierici di LDH, mentre la proporzione di globuli rossi (RBC) della EPN veniva monitorata con citometria a flusso.
Nei pazienti in terapia con anticoagulanti e corticosteroidi sistemici al basale il trattamento non è stato interrotto.
Le principali caratteristiche al basale erano bilanciate (vedere Tabella 2).
Nello studio C04-002 (SHEPHERD) non controllato sono stati inseriti pazienti con EPN che avessero ricevuto almeno una trasfusione nei 24 mesi precedenti e con almeno 30.000 piastrine/microlitro; a questi pazienti Soliris è stato somministrato per un periodo di 52 settimane.
I trattamenti concomitanti comprendevano agenti antitrombotici (63% dei pazienti) e corticosteroidi sistemici (40% dei pazienti).
Le caratteristiche al basale sono riportate in Tabella 2.
Tabella 2: Caratteristiche demografiche dei pazienti degli studi C04-001 e C04-002 C04-001 C04-002 Parametro Placebo N = 44 Soliris N = 43 Soliris N = 97 Età media (DS) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4) Sesso femminile (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5) Storia di anemia aplastica o sindrome mielodisplastica (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) Assunzione contemporanea di anticoagulanti (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61) Assunzione contemporanea di steroidi/immunosoppressori (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4) Sospensione del trattamento 10 2 1 Trasfusione di eritrociti concentrati nei 12 mesi precedenti (mediana (Q1,Q3)) 17,0 (13,5; 25,0) 18,0 (12,0; 24,0) 8,0 (4,0; 24,0)4 Livello medio di Hb (g/dl) al livello predefinito 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) N/V (DS) Livelli di LDH pre-trattamento (mediana, U/l) 2.234,5 2.032,0 2.051,0 Emoglobina libera al basale (mediana, mg/dl) 46,2 40,5 34,9 Nello studio TRIUMPH il trattamento con Soliris ha ridotto significativamente (p< 0,001) l’emolisi, inducendo miglioramenti dell’anemia, come indicato da un incremento della stabilizzazione dell’emoglobina e dalla ridotta necessità di trasfusioni RBC rispetto al gruppo trattato con placebo (vedere Tabella 3).
Questi effetti si sono osservati nei pazienti di ciascuna delle tre fasce di trasfusione RBC precedenti lo studio (4-14 unità; 15-25 unità; >25 unità).
Dopo 3 settimane di trattamento con Soliris, i pazienti hanno riferito un minore affaticamento e un miglioramento della qualità della vita determinato dallo stato di salute.
Per le dimensioni del campione dello studio e per la sua durata, non è stato possibile valutare gli effetti di Soliris sugli eventi trombotici.
Nello studio SHEPHERD, hanno completato lo studio 96 sui 97 pazienti reclutati (un paziente è deceduto in seguito a un evento trombotico).
Per tutto il periodo di trattamento si è osservata una riduzione dell’emolisi intravascolare, misurata dai livelli sierici di LDH, con una conseguente rarefazione delle trasfusioni, una diminuzione della necessità di trasfusioni RBC e un calo dell’astenia.
Vedere Tabella 3.
8 Tabella 3: esiti di efficacia negli studi C04-001 e C04-002 C04-001 C04-002* Placebo N = 44 Soliris N = 43 Valore P Soliris N = 97 Valore P Percentuale di pazienti con livelli di emoglobina stabilizzati al termine dello studio 0 49 < 0.001 N/V Concentrati eritrocitari (RBC) trasfusi durante il trattamento (mediana) 10 0 < 0,001 0,0 < 0,001 Trasfusioni evitate durante il trattamento (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001 Livelli di LDH al termine dello studio (mediana, U/l) 2.167 239 < 0,001 269 < 0,001 AUC di LDH al termine dello studio (mediana, U/l x giorno) 411.822 58.587 < 0,001 -632.264 < 0,001 Emoglobina libera al termine dello studio (mediana, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001 FACIT-Astenia (dimensione dell’effetto) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001 * I risultati dello studio C04-002 si riferiscono a confronti pre-trattamento verso post-trattamento.
Dei 195 pazienti che hanno partecipato agli studi C04-001, C04-002 e ad altri studi iniziali, i soggetti trattati con Soliris sono stati reclutati in uno studio di estensione di lungo termine (E05-001).
In tutti i pazienti si è osservata una riduzione dell’emolisi intravascolare nel corso di un periodo di esposizione complessivo a Soliris compreso tra 10 e 54 mesi.
Gli eventi trombotici osservati durante la terapia con Soliris sono stati meno numerosi rispetto a un periodo di pari durata precedente il trattamento.
Questo risultato tuttavia è stato raccolto nel corso di studi clinici non controllati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Farmacocinetica e metabolismo del farmaco: Metabolismo: gli anticorpi umani subiscono una digestione intracellulare nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.
Eculizumab contiene soltanto aminoacidi presenti in natura e non ha metaboliti attivi noti.
Gli anticorpi umani vengono catabolizzati prevalentemente dagli enzimi lisosomiali in piccoli peptidi e aminoacidi.
Eliminazione: non sono stati condotti studi specifici per valutare le vie di escrezione/eliminazione epatica, renale, polmonare o gastroenterica di Soliris.
Gli anticorpi non vengono escreti nei reni normali e sono esclusi dalla filtrazione a causa delle loro dimensioni.
Parametri farmacocinetici: In 40 pazienti con EPN, è stato utilizzato un modello monocompartimentale per calcolare i parametri farmacocinetici dopo dosi multiple.
La clearance media era di 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, il volume di distribuzione medio era di 110,3 ± 17,9 ml/kg e l’emivita di eliminazione media era di 11,3 ± 3,4 giorni.
Sulla base di questi parametri, l’inizio dello steady state è prevedibile approssimativamente a 49–56 giorni.
L’attività farmacodinamica correla direttamente con le concentrazioni sieriche di eculizumab e il mantenimento dei livelli di picco al di sopra di ="3"5 microgrammi/ml consente un blocco sostanzialmente completo dell’attività emolitica nella maggior parte dei pazienti.
Popolazioni speciali: Non sono stati condotti studi formali per valutare la farmacocinetica della somministrazione di Soliris in popolazioni speciali di pazienti relative a sesso, razza, età (pediatrica o geriatrica) o insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La specificità di eculizumab per il C5 sierico umano è stata valutata in due studi in vitro.
La reattività crociata tissutale di eculizumab è stata stabilita valutando il legame a un pannello di 38 tessuti umani.
L’espressione del C5 nel pannello di tessuti umani esaminato in questo studio è coerente con i dati pubblicati relativi all’espressione del C5, dato che il C5 stesso è stato rilevato nel muscolo liscio, nel muscolo striato e nell’epitelio tubulare prossimale renale.
Non è stata osservata nessuna reattività crociata tissutale inattesa.
In uno studio di tossicità di 26 settimane effettuato su topi con un anticorpo surrogato contro il C5 murino la terapia non ha influenzato nessuno dei parametri di tossicità esaminati.
L’attività emolitica durante il corso dello studio è stata effettivamente bloccata nei topi maschi e femmine.
Con eculizumab non sono stati effettuati studi di riproduzione animale.
Negli studi di tossicologia riproduttiva sui topi con un anticorpo surrogato inibitorio del complemento terminale non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o effetti avversi.
Quando si è verificata l’esposizione materna all’anticorpo durante l’organogenesi, su una prole di 230 animali nati da madri esposte a una dose anticorpale maggiore (circa 4 volte la dose di Soliris raccomandata nell’uomo, calcolata in base a un confronto del peso corporeo) si sono osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale; l’esposizione, tuttavia, non ha accresciuto il numero degli aborti o delle morti neonatali.
Non sono stati condotti studi animali per valutare il potenziale genotossico e carcinogeno di eculizumab o i suoi effetti sulla fertilità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio fosfato monobasico Sodio fosfato dibasico Sodio cloruro Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli citati nel paragrafo 6.6. 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.
Usare immediatamente il medicinale dopo la diluizione.
È stata tuttavia dimostrata stabilità chimica e fisica per 24 ore a 2–8 °C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C-8°C) Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino da 30 ml di concentrato (vetro tipo I) con tappo (gomma butilica, siliconato) e un sigillo (alluminio) con cappuccio a strappo (polipropilene).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Soliris deve essere somministrato da un operatore sanitario.
La terapia con Soliris non deve essere iniziata senza avere praticato in precedenza la vaccinazione contro Neisseria meningitidis almeno 2 settimane prima dell’inizio della terapia.
A tutti i pazienti deve essere somministrato un vaccino antimeningococcico almeno due settimane prima della prima dose di Soliris (vedere paragrafo 4.4).
Prima della somministrazione, la soluzione di Soliris deve essere osservata per evidenziare materiale particolato o alterazioni della colorazione.
Istruzioni: La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in conformità con le norme di buona pratica, in particolare nel rispetto dell’asepsi.
Estrarre l’intera quantità di Soliris dal flacone o dai flaconi utilizzando una siringa sterile.
Trasferire la dose raccomandata in una sacca da infusione.
Diluire Soliris fino alla concentrazione finale di 5 mg/ml aggiungendo alla sacca di infusione 0,9% di sodio cloruro, 0,45% di sodio cloruro o 5% di destrosio in acqua come diluente.
Il volume finale di soluzione diluita a 5 mg/ml è di 120 ml per dosi da 600 mg o di 180 ml per dosi da 900 mg.
La soluzione deve essere limpida e incolore.
Agitare delicatamente la sacca di infusione contenente la soluzione diluita per permettere una miscelazione accurata di medicinale e diluente.
La soluzione diluita deve essere lasciata scaldare a temperatura ambiente prima della somministrazione esponendola all’aria ambientale.
Eliminare qualsiasi porzione non utilizzata rimasta nel flacone, dato che il medicinale non contiene conservanti.
Il prodotto non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Alexion Europe SAS 54-56 avenue Hoche 75008 Parigi FRANCIA

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

 

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

 

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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