SYNAGIS 50
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Synagis 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flacone contiene 50 mg di palivizumab, fornendo 100 mg/ml di palivizumab quando ricostituito come raccomandato.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Liofilizzato uniforme da bianco a biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Il Synagis � indicato nella prevenzione di gravi affezioni del tratto respiratorio inferiore, che richiedono ospedalizzazione, provocate dal virus respiratorio sinciziale (VRS) in bambini ad alto rischio di malattia VRS: Bambini nati con et� gestazionale uguale o inferiore alle 35 settimane e con un�et� inferiore ai� 6 mesi al momento dell�inizio dell�epidemia stagionale da VRS.
Bambini di et� inferiore ai 2 anni che sono stati trattati per displasia broncopolmonare negli ultimi 6 mesi.
Bambini di et� inferiore ai 2 anni con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Dose consigliata La dose consigliata di Palivizumab� � 15 mg per kilo corporeo, da somministrare una volta al mese durante i periodi in cui si prevede rischio di VRS nella comunit�.
Quando possibile, la prima dose dovrebbe essere somministrata prima dell�inizio della stagione critica.
Dosi successive dovrebbero essere somministrate una volta al mese durante il periodo di rischio.� La maggior parte delle esperienze, inclusi importanti studi clinici di fase III, con palivizumab sono state acquisite con 5 iniezioni durante una stagione (vedere paragrafo 5.1).
Dati, seppure limitati, sono disponibili su pi� di 5 dosi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1), pertanto non � stato stabilito il beneficio in termini di protezione al disopra delle 5 dosi.
Per ridurre il rischio di ripetuti ricoveri ospedalieri, nei bambini che assumono palivizumab che sono stati ricoverati per VRS, si raccomanda di continuare la somministrazione di dosi mensili di palivizumab per la durata della stagione del virus.
Per i bambini sottoposti a by-pass cardiaco, si raccomanda di somministrare una iniezione di 15 mg/kg di peso corporeo di palivizumab non appena si sia stabilizzato dopo l�intervento per assicurare adeguati livelli sierici di palivizumab.
Dosi successive devono riprendere mensilmente durante la restante stagione VRS per i bambini che continuano ad essere ad alto rischio di infezione VRS (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Palivizumab viene somministrato in dosi da 15 mg/kg di peso corporeo una volta al mese per via intramuscolare, preferibilmente nella parte anterolaterale della coscia.
Il muscolo del gluteo non dovrebbe essere usato spesso come sito di iniezione poich� si rischia di danneggiare il nervo sciatico.
L�iniezione dev�essere eseguita attraverso la tecnica asettica standard.
Le quantit� di medicinale superiori ad 1 ml devono essere somministrate in dosi separate.� Per ricostituire Synagis vedere paragrafo 6.6.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� accertata alla sostanza attiva o ad uno degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1), o verso anticorpi monoclonali umanizzati.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Sono state riportate reazioni allergiche inclusi casi molto rari di anafilassi in seguito a somministrazione di palivizumab (vedere paragrafo 4.8).
Dovrebbero essere disponibili prodotti medicinali per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilit�, inclusa l�anafilassi, da usarsi immediatamente dopo la somministrazione di palivizumab.
L�uso del palivizumab pu� essere rimandato in presenza di infezioni gravi o moderate o in presenza di affezioni febbrili, a meno che il medico non giudichi il ritardo nella somministrazione del palivizumab come un ulteriore fattore di rischio.
Una sindrome febbrile moderata, come per esempio infezione lieve del tratto respiratorio superiore, non comporta solitamente il rinvio della somministrazione del palivizumab.� Come tutte le iniezioni intramuscolari, il palivizumab deve essere somministrato con cautela in pazienti con trombocitopenia o altri problemi di coagulazione.
L�efficacia del palivizumab quando somministrato a pazienti come secondo ciclo di profilassi nel corso di una nuov astagione epidemica VRS non � stata formalmente valutata in uno studio con questo obiettivo.
Il possibile rischio di insorgenza di infezione VRS nella seconda stagione epidemica nella quale i pazienti sono stati trattati con palivizumab non � stato definitivamente escluso con studi atti a valutare questo particolare aspetto.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati condotti studi specifici di interazione con altri medicinali, comunque non sono state riportate finora interazioni con altri farmaci.
Negli studi clinici di fase III sull�incidenza di VRS nella popolazione pediatrica nata prematura e con displasia broncopolmonare, i pazienti che ricevevano placebo e i pazienti che ricevevano palivizumab ai quali erano anche stati somministrati vaccini di routine per l�infanzia, vaccino dell�influenza, broncodilatatori o corticosteroidi, hanno presentato una distribuzione simile e non sono stati osservati aumenti delle reazioni avverse.
Poich� l�anticorpo monoclonale � specifico per il virus respiratorio sinciziale, il palivizumab non dovrebbe interferire con la risposta immunitaria ai vaccini.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non pertinente.
Synagis non � indicato per l�uso negli adulti.
Non sono disponibili dati sull�uso in gravidanza e durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non pertinente.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse (RA) descritte negli studi di profilassi pediatrica sono state simili nei due gruppi placebo e palivizumab.
La maggior parte delle RA sono state transitorie e di gravit� da lieve a moderata.
Gli eventi avversi sia clinici che di laboratorio, che potevano essere casualmente correlati al palivizumab, verificatisi in studi condotti su pazienti pediatrici prematuri e con displasia broncopolmonare ed in pazienti con malattia cardiaca congenita (rispettivamente Tabella 1 e 2), sono elencati per classificazione sistemica organica e frequenza (comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1.000,<1/100).
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.

Tabella 1 Effetti indesiderati occorsi in studi clinici di profilassi su popolazioni pediatriche premature e con displasia broncopolmonare
Parametri di laboratorio Non comune Aumento della SGOT Aumento della SGPT Alterarazione del test di funzionalit� epatica
Disturbi del sistema ematico e linfatico Non comune Leucopenia
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici Non comune Sibili Rinite Tosse
Disturbi gastrointestinali Comune Diarrea
Non comune Vomito
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea
Infezioni ed infestazioni Non comune Infezione virale Infezione delle vie respiratorie superiori
Disturbi generali e della sede di iniezione Comune Febbre Reazione al sito di iniezione
Non comune Dolore
Disturbi psichiatrici Comune Irritabilit�

 Non sono state rilevate importanti differenze da un punto di vista medico durante studi sulla profilassi eseguiti su popolazioni pediatriche premature e con displasia broncopolmonare, per quanto riguarda la presenza di RA in relazione a: intero organismo umano o quando sono stati valutati sottogruppi di bambini sulla base delle seguenti categorie: clinica, sesso, et� gestazionale, paese, razza/etnia o quartile della concentrazione serica del palivizumab.
Non � stata osservata differenza significativa nel profilo di sicurezza tra bambini senza infezione VRS attiva e quelli ospedalizzati per VRS.
L�interruzione definitiva di palivizumab dovuta a RA � stata rara (0,2 %).
Le morti sono state equilibrate nei gruppi integrati placebo e palivizumab e non sono state correlate al medicinale.

Tabella 2 Effetti indesiderati occorsi in studi clinici pediatrici sulla profilassi nella malattia cardiaca congenita
Sistema Nervoso Non comune Sonnolenza Ipercinesia
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici Non comune Rinite
Disturbi gastrointestinali Non comune Vomito Diarrea Costipazione
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea Eczema
Infezioni ed infestazioni Non comune Gastroenterite Infezione delle vie respiratorie superiori
Disturbi vascolari Non comune Emorragia
Disturbi generali ed alla sede di somministrazione Comune Febbre Reazione al sito di iniezione
   Non comune Astenia
Disturbi psiachiatrici Non comune Irritabilit�

 Nello studio per la malattia cardiaca congenita non sono state rilevate importanti differenze da un
punto di vista medico per quanto riguarda la presenza di RA in relazione a tipologia di organo, o
quando valutate da un punto di vista clinico in sottogruppi di bambini.

L�incidenza di eventi avversi gravi � stata significativamente minore nel gruppo palivizumab rispetto
al gruppo placebo.
Non sono stati riportati eventi avversi gravi correlati al palivizumab.
Le incidenze
di interventi cardiaci classificati come previsti, imprevisti o urgenti sono state bilanciate tra i due
gruppi.

Si sono verificati decessi associati con infezione da VRS in 2 pazienti nel gruppo palivizumab ed in 4
nel gruppo placebo e non sono stati correlati al medicinale.


 Esperienza post-marketing:
Durante l�esperienza post-marketing con palivizumab sono stati riportati i seguenti eventi:

 Rare RA (≥1/10.000, <1/1.000): apnea.

Molto rare RA (<1/10.000): anafilassi, orticaria.


 Sono stati valutati eventi avversi spontanei gravi post-marketing riportati durante il trattamento con
palivizumab tra il 1998 ed il 2002 che hanno coperto quattro stagioni epidemiche VRS.
E� stato
ricevuto un totale di 1.291 segnalazioni gravi in cui il palivizumab era stato somministrato come
indicato e la durata della terapia era nell�arco di una stagione.
La comparsa di eventi avversi �
avvenuta dopo la sesta dose o oltre in solo 22 di queste segnalazioni (15 dopo la sesta dose, 6 dopo la
settima ed 1 dopo l�ottava dose).
Questi eventi hanno caratteristiche simili a quelli dopo le iniziali 5
dosi.


 Il programma di trattamento con palivizumab e gli eventi avversi sono stati monitorati in un gruppo di
circa 20.000 bambini seguiti attraverso un programma di adesione dei pazienti al trattamento, tra il
1998 ed il 2000.
Di questo gruppo, 1.250 bambini arruolati hanno avuto 6 iniezioni, 183 ne hanno
avute 7 e 27 ne hanno avute 8 o 9.
Eventi avversi osservati in pazienti dopo la sesta dose o oltre hanno
presentato caratteristiche e frequenza simili a quelle dopo le iniziali 5 dosi.

 Risposta immunitaria verso antigeni umani (HAHA):

 Anticorpi anti-palivizumab sono stati riscontrati approssimativamente nell�1 % dei pazienti in uno
studio sull�incidenza da VRSdurante la prima fase della terapia.
E� stato un fenomeno transitorio di
basso titolo, risolto nonostante l�uso continuato (prima e seconda stagione), e non � stato evidenziato
su 55 dei 56 neonati durante la seconda stagione (inclusi 2 con titolazione durante la prima stagione).

Pertanto, la risposta immunitaria HAHA sembra essere non clinicamente rilevante.
Nello studio sulla malattia cardiaca congenita non � stata valutata l�immunogenicit�.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In studi clinici, tre bambini sono stati sottoposti a dosi superiori a 15 mg/kg.
Queste dosi sono state di 20,25 mg/kg, 21,1 mg/kg e 22,27 mg/kg.
Non sono state evidenziate conseguenze cliniche in questi soggetti.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Immunoglobuline; codice ATC J06BB16 Il palivizumab � un anticorpo monoclonale IgG1K umanizzato diretto contro un epitopo nel sito antigenico A della proteina di fusione del virus respiratorio sinciziale (VRS).
Questo anticorpo monoclonale umanizzato ha una sequenza anticorpale di natura umana (95 %) e murina (5 %).
Ha una potente attivit� neutralizzante e inibitoria dei meccanismi di fusione nei confronti del VRS sia nei ceppi del sottotipo A che in quelli del sottotipo B.
Nei ratti del cotone, concentrazioni sieriche di palivizumab approssimativamente di 30 �g/ml hanno dimostrato di produrre una riduzione della replicazione del VRS del 99 % a livello polmonare.
Studi clinici In uno studio clinico controllato con placebo nella profilassi del VRS (studio Impact-RSV) effettuata su 1.502 bambini ad alto rischio (1.002 Synagis; 500 placebo), 5 dosi mensili di 15 mg/kg hanno ridotto l�incidenza dell�ospedalizzazione legata al VRS del 55 % (p=<0,001).
La percentuale di ospedalizzazione dovuta a virus respiratorio sinciziale nel gruppo placebo � stata del 10,6 %.
Su questa base, la riduzione del rischio assoluto � pari al 5,8 % che significa che il numero di pazienti da trattare necessario per prevenire una ospedalizzazione � 17.
La gravit� della infezione da VRS in bambini ospedalizzati, nonostante la profilassi con palivizumab, non ha ridotto percentualmente n� i giorni di degenza in Terapia Intensiva n� i giorni di respirazione meccanica assistita.
Un totale di 222 bambini sono stati arruolati in due studi separati per esaminare la sicurezza del palivizumab qando somministrato per la seconda stagione VRS.
Centotre (103) bambini hanno ricevuto mensilmente iniezioni di palivizumab per la prima volta, e 119 bambini hanno ricevuto palivizumab per due stagioni consecutive.
Non � stata osservata differenza tra i gruppi per quanto riguarda l�immunogenicit� in entrambi gli studi.
Comunque siccome l�efficacia del palivizumab quando somministrato a pazienti come secondo ciclo di trattamento durante l�insorgenza della stagione VRS non � stata formalmente investigata in uno studio condotto con questo obiettivo, � sconosciuta la rilevanza di questi dati in termini di efficacia.
In uno studio clinico prospettico in aperto disegnato per la valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e dell�immunogenicit� dopo la somministrazione di 7 dosi di palivizumab nell�arco di una singola stagione VRS, dati di farmacocinetica hanno indicato che adeguati livelli medi di palivizumab erano stati raggiunti in tutti i 18 bambini reclutati.
Livelli anticorpali bassi e transitori di anticorpi antipalivizumab sono stati osservati in un bambino dopo la seconda dose di palivizumab e tali anticorpi si sono ridotti ad un livello non misurabile alla quinta e settima dose.
In uno studio controllato con placebo su 1.287 pazienti di et� ≤ 24 mesi con malattia cardiaca congenita emodinamicamente significativa (639 Synagis; 648 placebo) 5 dosi mensili di 15 mg/kg di Synagis hanno ridotto l�incidenza di ospedalizzazione da VRS del 45% (p = 0,003)(studio sulla malattia cardiaca congenita).
I gruppi erano equamente bilanciati tra pazienti cianotici e non cianotici.
La percentuale di ospedalizzazione da VRS � stata del 9,7% nel gruppo placebo e del 5,3% nel gruppo Synagis.
Il secondo obiettivo dello studio sull�efficacia su 100 bambini ha mostrato significative riduzione nel gruppo Synagis rispetto a quello placebo sul totale dei giorni di ospedalizzazione per VRS (riduzione del 56%, p = 0,003) e sul totale dei giorni di VRS con l�aggiunta di un supplemento di ossigeno (riduzione del 73%, p = 0,014).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

In studi su volontari adulti, il palivizumab ha dimostrato un profilo farmacocinetico simile ad un anticorpo umano IgG1 in relazione al volume di distribuzione (in media 57 ml/kg) e all�emivita (in media 18 giorni).
In studi di profilassi su popolazioni pediatriche di prematuri con displasia broncopolmonare, l�emivita media di palivizumab � stata di 20 giorni e dosi mensili intramuscolari di 15 mg/kg hanno raggiunto concentrazioni sieriche medie di principio attivo al giorno 30 di circa 40 �g/ml dopo la prima iniezione, circa 60 �g/mldopo la seconda iniezione, circa 70 �g/ml dopo la terza e la quarta iniezione.
In uno studio sulla malattia cardiaca congenita dosi mensili per via intramuscolare di 15 mg/kg hanno raggiunto mediamente in 30 giorni il valore minimo di concentrazioni sieriche di principio attivo che � approssimativamente di 55 �g/ml dopo la prima iniezione e approssimativamente di 90 �g/ml dopo la quarta iniezione.
Nello studio sulla malattia cardiaca congenita, dei circa 139 bambini che hanno ricevuto palivizumab, in quelli che avevano subito by-pass cardiopolmonare e per i quali erano disponibili campioni accoppiati di siero, la concentrazione sierica media di palivizumab � stata approssimativamente di 100 �g/ml prima del by-pass cardiaco e diminuita ad approssimativamente 40 �g/ml dopo il by-pass.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi tossicologici monodose condotti su scimmie (dose massima 30 mg/kg), conigli (dose massima 50 mg/kg) e ratti (dose massima 840 mg/kg), non sono stati rilevati dati significativi.
Studi eseguiti su roditori non hanno dimostrato un incremento della riproduzione di VRS, o patologie indotte dall�VRS o la generazione di virus mutanti in presenza di palivizumab nelle condizioni sperimentali adottate.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: Istidina Glicina Mannitolo Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Palivizumab non deve essere miscelato con qualsiasi altro prodotto medicinale o diluente, che non sia acqua per preparazioni iniettabili.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni Dopo la ricostituzione seguendo le istruzioni: 3 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C e 8�C).
Non congelare.
Conservare nel contenitore originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Synagis polvere in un flacone da 4 ml di vetro trasparente, incolore, di tipo I con chiusura in gomma bromobutilica e ghiera di alluminio contenente 50 mg di palivizumab, che quando ricostituito fornisce 100 mg/ml di palivizumab.
Acqua per preparazioni iniettabili in una fiala di vetro tasparente, incolore, di tipo I contenente 1 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Un flacone di Synagis polvere e una fiala di acqua per preparazioni iniettabili per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Aggiungere lentamente 0,6 ml di acqua per preparazioni iniettabili lungo la parete interna del flacone per evitare la formazione di schiuma.
Dopo l�aggiunta dell�acqua, inclinare il flacone leggermente e ruotarlo delicatamente per 30 secondi.
NON AGITARE IL FLACONE.
La soluzione di palivizumab deve riposare a temperatura ambiente per un minimo di 20 minuti fino a che non diventa limpida.
La soluzione di palivizumab non contiene conservanti e deve essere somministrata entro 3 ore dalla preparazione.
�Una volta ricostituito secondo le istruzioni, la concentrazione finale � 100 mg/ml.
Il prodotto non utilizzato o il materiale da gettare deve essere smaltito secondo le normative locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Regno Unito �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/117/001 �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 13 Agosto 1999 Data ultimo rinnovo: 13 Agosto 2004 �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni dettagliate su questo prodotto sono disponibili nel sito dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ �

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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