Silverit
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SILVERIT 5 mg compresse SILVERIT 20 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

SILVERIT 5 mg compresse: Ogni compressa contiene: enalapril maleato 5 mg. SILVERIT 20 mg compresse, Ogni compressa contiene: enalapril maleato 20 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse divisibili

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

 Trattamento dell�ipertensione.  Trattamento dell�insufficienza cardiaca sintomatica.  Prevenzione dell�insufficienza cardiaca sintomatica in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica (frazione di eiezione ≤ 35%). (vedere 5.1 Propriet� farmacodinamiche)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Gli alimenti non interferiscono con l�assorbimento di SILVERIT. Il dosaggio deve essere individualizzato a seconda del profilo del paziente (vedere 4-4 Avvertenze speciali edopportune precauzioni d�impiego) e della risposta pressoria. IpertensioneIl  dosaggio  iniziale  �  di  5  mg  fino  ad  un  massimo  di  20 mg,  a  seconda  del  grado  di  ipertensione  e  delle condizioni  del  paziente  (vedere  pi�  avanti).  SILVERIT  viene  somministrato  una  volta  al  giorno.   Per l�ipertensione  lieve  il  dosaggio  iniziale  raccomandato  �  da  5  a  10 mg.  I  pazienti  con  un  sistema  renina- angiotensina-aldosterone in stato di intensa attivazione (per es.
quelli con ipertensione renovascolare, sale e/o volume-depleti, scompenso cardiaco od ipertensione grave) possono andare incontro ad una eccessiva caduta pressoria dopo la dose iniziale.
In tali pazienti si raccomanda una dose iniziale uguale o inferiore a 5 mg e l�inizio della terapia deve avvenire sotto stretto controllo medico. Un  precedente  trattamento  con  alte  dosi  di  diuretici  pu�  dare  luogo  a  volume-deplezione  e  rischio  di ipotensione  quando  si  inizia  la  terapia  con  enalapril.  Una  dose  iniziale  uguale  o  inferiore  a  5 mg  � raccomandata in tali pazienti.
Se possibile, la terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con SILVERIT.
Si devono monitorare la funzione renale ed il potassio sierico.1La dose usuale di mantenimento � di 20 mg /die.
La dose massima di mantenimento � di 40 mg/die. Insufficienza cardiaca/disfunzione ventricolare sinistra asintomaticaNella gestione dello scompenso cardiaco sintomatico, SILVERIT viene utilizzato insieme a diuretici e, ove appropriato, a digitalici o betabloccanti.
La dose iniziale di SILVERIT in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica  o  disfunzione  ventricolare  sinistra  asintomtica  �  di  2,5 mg,  e  deve  essere  somministrata  sotto stretta  osservazione  del  medico  per  determinare  l'effetto  iniziale  sulla  pressione  arteriosa.  In  assenza  di ipotensione sintomatica successiva all�inizio della terapia SILVERIT per l�insufficienza cardiaca, o dopo un suo efficace trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente, in base alla tollerabilit� del paziente, fino alla dose usuale di mantenimento di 20 mg, somministrata in singola dose o suddivisa in 2 dosi.
Questa titolazione  della  dose  pu�  essere  eseguita  in  un  periodo  di  2-4  settimane.  La  dose  massima  �  di  40 mg somministrata in due dosi separate. Titolazione del Dosaggio di SILVERIT suggeritain Pazienti con Insufficienza Cardiaca/Disfunzione Ventricolare Sinistra Asintomatica 

Settimana Dosaggiomg/die
1� settimana giorni 1-3: 2,5 mg/die* in dose singolagiorni 4 �7: 5 mg/die divisi in 2 dosi
2� settimana 10 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi
3� o 4� settimana 20 mg/die in dose singola o divisi in 2 dosi

*  Nei  pazienti  in  trattamento  con  diuretici  ed  in  quelli  con  funzione  renale  compromessa  devono  essere seguite opportune precauzioni (vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego). La  pressione  arteriosa  e  la  funzione  renale  debbono  essere  monitorizzate  strettamente  sia  prima  che  dopo l'inizio del trattamento con SILVERIT (vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego) poich� � stata riportata ipotensione e (pi� raramente) conseguente insufficienza renale.
Nei pazienti trattati con diuretici, il dosaggio deve essere ridotto se possibile prima di iniziare il trattamento con SILVERIT .
La comparsa di ipotensione a seguito della dose iniziale di SILVERIT non implica che l�ipotensione si ripresentinel corso della terapia cronica con SILVERIT e non preclude l�uso continuato del farmaco.
Devono essere monitorizzati anche il potassio sierico e la funzione renale. Dosaggio nell�insufficienza renaleIn generale, gli intervalli fra le somministrazioni di enalapril devono essere prolungati e/o il dosaggio ridotto. 

Clearance della creatininaml/min (CrCL) Dose inizialemg/die
 30<CrCL<80 ml/min  5 - 10 mg
 10<CrCL≤30 ml/min.  2,5 mg
 CrCL≤10 ml/min.  2,5 mg nei giorni di dialisi*

*  Vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego - Pazienti in emodialisi L�enalaprilato � dializzabile.
Il dosaggio durante i giorni in cui i pazienti non sono in dialisi deve essere aggiustato a seconda della risposta pressoria Uso negli anzianiIl dosaggio deve essere in linea con la funzione renale del paziente anziano (vedere 4-4 Speciali avvertenzeed opportune precauzioni di impiego � Compromissione della funzione renale).
Uso Pediatrico  2L�esperienza di utilizzo di SILVERIT nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici ipertesi � limitata(vedere 4-4 Speciali  avvertenze  ed opportune precauzioni di impiego, 5-1 Propriet� farmacodinamiche e 5-2Propriet� farmacocinetiche). Per  i  pazienti  in  grado  di  deglutire  le  compresse,  il  dosaggio  deve  essere  individualizzato  a  seconda  delprofilo del paziente e della risposta pressoria.
La dose iniziale raccomandata � di 2,5 mg in pazienti da 20 a<50 kg e di 5 mg in pazienti ≥50 kg.
SILVERIT viene somministrato una volta al giorno.
Il dosaggio deve essere calibrato secondo i bisogni del paziente fino ad un massimo di 20 mg al giorno in pazienti da 20 a<50 kg e 40 mg in pazienti ≥50 kg (vedere 4-4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego). SILVERIT non � raccomandato in neonati ed in pazienti pediatrici con velocit� di filtrazione glomerulare<30 ml/min/1,73 m2  poich� non vi sono dati disponibili. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilit� ad enalapril, ad uno qualsiasi degli eccipienti od ad altri ACE-inibitori.  Storia di angioedema associato alla terapia con ACE-inibitori.  Angioedema ereditario o idiopatico.  Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.6 Gravidanza e Allattamento).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione sintomatica Raramente � stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata.
Nei pazienti ipertesi in terapia con SILVERIT, l�ipotensione � pi� probabile che si verifichi se il paziente � volume depleto, ad esempio coloro che sono trattati con diuretici, pazienti a dieta iposodica, pazienti emodializzati, pazienti affetti da diarrea o vomito (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d�interazione e 4.8 Effetti indesiderati).
In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, � stata osservata ipotensione sintomatica.
Ci� � pi� probabile che accada in quei pazienti con gradi pi� severi di insufficienza cardiaca, come rispecchiato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, dall'iponatremia o dalla compromissione renale funzionale.
In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto controllo medico ed i pazienti debbono essere seguiti attentamente ogni volta che la dose di SILVERIT e/o del diuretico viene aggiustata. Simili considerazioni possono essere applicate a pazienti con cardiopatia ischemica o con un'affezione cerebrovascolare, in cui un'eccessiva caduta pressoria potrebbe determinare infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
Una transitoria risposta ipotensiva non � una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficolt� una volta che la pressione arteriosa � riaumentata dopo l'espansione della volemia. Il trattamento con SILVERIT pu� dar luogo, in alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca con pressione arteriosa normale o bassa, ad un ulteriore abbassamento pressorio.
Tale effetto � previsto ed in genere non � necessario sospendere il trattamento.
Se l�ipotensione diventa sintomatica, si rende necessaria una riduzione del dosaggio e/o l'interruzione del diuretico e/o di SILVERIT. Stenosi aortica o della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela in pazienti con ostruzione a livello valvolare e del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e deve essere evitato in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa. Compromissione della funzione renale In caso di compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <80 ml/min) il dosaggio iniziale di enalapril deve essere calibrato alla clearance della creatinina del paziente (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione) ed in seguito in funzione della risposta del paziente al trattamento.
Il monitoraggio routinario del potassio e della creatinina fanno parte della normale gestione medica di questi pazienti. 3 L�insufficienza renale � stata riportata in associazione con l�enalapril e si � verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave e patologia renale di base, inclusa la stenosi dell�arteria renale.
Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l�insufficienza renale associata alla terapia con enalapril � usualmente reversibile. Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell�urea ematica e della creatinina quando l�enalapril � stato somministrato in concomitanza ad un diuretico.
Possono essere richieste riduzioni del dosaggio di enalapril e/o interruzione del diuretico.
Questa circostanza deve chiamare in causa la possibilit� di una stenosi dell�arteria renale di base (vedere 4.4 Speciali avvertenze ed opportune precauzioni di impiego, ipertensione renovascolare). Ipertensione renovascolare In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell�arteria renale o stenosi dell�arteria dell�unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c�� un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale.
La perdita di funzione renale pu� avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica.
In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto la stessa sorveglianza medica con basse dosi, attenta titolazione e monitoraggio della funzione renale. Trapianto di Rene Non vi � esperienza clinica riguardante la somministrazione di SILVERIT in pazienti con trapianto di rene recente.
Il trattamento con SILVERIT non � pertanto raccomandato. Insufficienza epatica Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso.
Il meccanismo di tale sindrome non � noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l�ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico. Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia.
Nei pazienti con funzione renale normale e privi di complicazioni, la neutropenia si verifica raramente.
L�enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste complicazioni, specie se vi � una preesistente compromissione della funzione renale.
Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva.
In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione. Ipersensibilit�/edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe � stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso SILVERIT.
Questo pu� verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.
In tali casi, SILVERIT deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
Nei casi di edema limitato al viso e alle labbra, la condizione generalmente si � risolta senza trattamento, sebbene gli antiistaminici siano stati utili nell'alleviare i sintomi. L�edema angioneurotico associato ad edema della laringe pu� essere fatale.
Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, ed � probabile che si verifichi un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1: 1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della perviet� delle vie aeree. � stato riportato che pazienti di razza nera che ricevono ACE-inibitori, rispetto a quelli non di razza nera, hanno una incidenza pi� elevata di angioedema. Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche 4.3 Controindicazioni). 4 Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri.
Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL Raramente, alcuni pazienti in terapia con ACE-inibitori, sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densit� (LDL) con destran-solfato, hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali.
Tali reazioni sono state evitate con la temporanea interruzione della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Pazienti in emodialisi Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es.
AN 69�) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore.
Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l'uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi. Pazienti diabetici Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione, Antidiabetici). Tosse Con l�impiego degli ACE-inibitori � stata riportata tosse.
Caratteristicamente la tosse � non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia.
La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Nei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti che provocano ipotensione, l�enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
L�ipotensione che si manifesta in questi casi pu� essere corretta mediante espansione della volemia. Iperkaliemia In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico.
I pazienti a rischio di svilluppare iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina).
Se si ritiene adeguato l�uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico. Lattosio SILVERIT contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. Uso pediatrico Vi � esperienza limitata in termini di efficacia e sicurezza nei bambini ipertesi di et� superiore ai 6 anni, ma non vi � alcuna esperienza per le altre indicazioni.
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei bambini al di sopra dei 2 mesi (vedere anche 4.2 Posologia e modo di somministrazione, 5.1 Propriet� farmacodinamiche e 5.2 Propriet� farmacocinetiche).
SILVERIT non � raccomandato nei bambini per indicazioni diverse dall�ipertensione. SILVERIT non � raccomandato nei neonati e nei pazienti pediatrici con velocit� di filtrazione glomerulare <30 ml/min/1,73m2 poich� non vi sono dati al riguardo (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Gravidanza e allattamento Enalapril non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza.
SILVERIT � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere 4.3 Controindicazioni).
Quando viene acceratata la gravidanza, il trattamento con enalapril deve essere interotto il pi� presto possibile (vedere 4.6 Gravidanza e allattamento). L�uso di enalapril non � raccomandato durante l�allattamento. 5 Differenze etniche Come con altri inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina, l�enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Attenzione: questo medicinale contiene lattosio e pertanto pazienti con problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi, malassorbimento di glucosio-galattosio, non dovrebbero assumere questo farmaco

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Diuretici risparmiatori di potassio ed integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici.
I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone triamterene ed amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico.
Se l�uso concomitante � indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa) Il precedente trattamento con alti dosaggi di diuretici pu� dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego).
Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall�interruzione dei diuretici, dall�aumento della volemia o dall�assunzione di sali o instaurando una terapia con enalapril a bassa dose. Altri agenti antiipertensivi L�uso concomitante di questi farmaci pu� aumentare l�effetto ipotensivo di enalapril.
L�uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati od altri vasodilatatori pu� ridurre ulteriormente la pressione arteriosa. Litio Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio ed episodi di tossicit� da litio.
L�uso concomitante di diuretici tiazidici pu� aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicit� da litio con gli ACE- inibitori.
L�uso di enalapril con il litio non � raccomandato, ma se l�associazione � necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici/Narcotici L�uso concomitante di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori pu� risultare in un ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego). Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) La somministrazione cronica di FANS pu� ridurre l�effetto antiipertensivo dell�ACE-inibitore. FANS ed ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull�aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzione renale.
Tale effetto � usualmente reversibile.
Raramente pu� verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani e i disidratati. Simpaticomimetici I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) pu� causare un aumento dell�effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia.
Questo effetto sembra verificarsi con maggiore probabilit� durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale. 6 Alcool L�alcool aumenta l�effetto ipotensivo degli ACE-inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti L�enalapril pu� essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosaggi cardiologici), trombolitici e betabloccanti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Enalapril non deve essere utilizzato durante il primo trimestre di gravidanza.
Se si intende avere una gravidanza o in caso di gravidanza accertata il passaggio ad un farmaco alternativo deve essere intrapreso il pi� presto possibile.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con ACE inibitori nell�uomo, ma un numero limitato di casi esposti nel corso del primo trimestre non sono sembrati manifestare malformazioni come la fetotossicit� nell�uomo descritta di seguito. Enalapril � controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. L�esposizione prolungata all�enalapril durante il secondo e terzo trimestre � nota per indurre fetotossicit� nell�uomo (diminuzione della funzionalit� renale, oligoidramnios, ritardo dell�ossificazione del cranio) e tossicit� neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia), (vedere anche 5.3 Dati preclinici di sicurezza). In caso di esposizione all�enalapril dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto SILVERIT, devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.
L�enalapril, che attraversa la placenta, � stato rimosso con qualche beneficio clinico dalla circolazione neonatale attraverso dialisi peritoneale, e pu� essere in teoria rimosso tramite trasfusione a scambio ionico. Allattamento Enalapril e l�enalaprilato sono escreti nel latte umano, ma il loro effetto sul bambino allattato non � stato determinato.
Di conseguenza, l�uso di enalapril non � raccomandato durante l�allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Nel caso di guida o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente sono stati segnalati capogiro e faticabilit�.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati segnalati per l�enalapril comprendono: [Molto comuni (>1/10); Comuni (>1/100, <1/10); Non comuni (>1/1.000, <1/100); Rari (>1/10.000, <1/1.000); Molto rari (<1/10.000), incluse segnalazioni isolate.] Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Non comuni: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica). Rari: neutropenia, diminuzione dell�emoglobina, diminuzione dell�ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comuni: ipoglicemia (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego, Pazienti diabetici). Disturbi psichiatrici e del sistema nervoso Comuni: cefalea, depressione. Non comuni: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini. 7 Rari: alterazioni dell�attivit� onirica, disturbi del sonno. Disturbi oculari Molto comuni: visione offuscata. Alterazioni cardiache e del sistema vascolare Molto comuni: capogiro. Comuni: ipotensione (inclusa l�ipotensione ortostatica), sincope, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego), dolore toracico, disritmie, angina pectoris, tachicardia. Non comuni: ipotensione ortostatica, palpitazioni.
Rari: fenomeno di Raynaud. Alterazione dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto comuni: tosse.
Comuni: dispnea. Non comuni: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma. Rari: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila. Alterazione dell�apparato gastrointestinale Molto comuni: nausea. Comuni: diarrea, dolore addominale, disgeusia. Non comuni: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica. Rari: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Molto rari: angioedema intestinale. Alterazione del sistema epatobiliare Rari: insufficienza epatica, epatite � epatocellulare o colostatico, epatite inclusa necrosi, colestasi (compreso l�ittero) Alterazione della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni: rash, ipersensibilit�/edema angioneurotico: sono stati segnalati edema angioneurotico del volto, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe (vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Non comuni: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia. Rari: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritroderma. � stato riportato un complesso sintomatologico che pu� includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positivit� per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi rash, fotosensibilit� o altre manifestazioni dermatologiche. Alterazioni renali e delle vie urinarie Non comuni: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.
Rari: oliguria. Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: impotenza.
Rari: ginecomastia. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: astenia.
Comuni: faticabilit�. Non comuni: crampi muscolari, vampate, tinnito, malessere, febbre. Indagini diagnostiche 8 Comuni: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.
Non comuni: aumenti della uremia, iponatremia. Rari: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo.
Le manifestazioni pi� importanti sono rappresentate da marcata ipotensione, che inizia circa sei ore dopo l'ingestione delle compresse, concomitante al blocco del sistema renina-angiotensina, e stupore.
I sintomi associati con il sovradosaggio di ACE inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia e tosse.
Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril sono stati riportati livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte pi� elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio � l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica.
In caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina.
Se disponibile, si pu� prendere in considerazione un trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine.
Se l'ingestione � recente, instaurare misure atte all�eliminazione dell�enalapril maleato (per es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio).
L'enalaprilato pu� essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere 4.4 Avvertenze speciali ed opportune precauzioni di impiego, Pazienti in emodialisi).
Per la bradicardia refrattaria alla terapia � indicato il trattamento con pace-maker.
Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori dell�enzima di conversione dell�angiotensina Codice ATC: C09A A02 SILVERIT (enalapril maleato) � il sale maleato dell'enalapril, un derivato di due aminoacidi, la L-alanina e la L-prolina.
L'enzima di conversione dell'angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) � una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell'angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria, angiotensina II.
Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l'ACE.
L'inibizione dell'ACE d� luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento dell'attivit� reninica plasmatica (dovuto alla rimozione del feedback negativo esercitato sul rilascio della renina) e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone. L�ACE � identico alla chininasi II.
Quindi l�enalapril pu� bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore.
Il ruolo esercitato da questa azione sugli effetti terapeutici dell�enalapril deve tuttavia essere ancora chiarificato. Il meccanismo attraverso il quale l�enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
D'altra parte l�enalapril � efficace anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. La somministrazione di enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica � infrequente.
In alcuni pazienti per ottenere una riduzione ottimale della pressione arteriosa possono essere necessarie diverse settimane di terapia.
Una brusca interruzione della terapia con l�enalapril non � stata associata con un aumento rapido della pressione arteriosa. L'inibizione efficace dell'attivit� dell'enzima di conversione usualmente inizia dalle 2 alle 4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril.
L'inizio dell'attivit� antiipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e la massima attivit� viene raggiunta entro 4 - 6 ore dalla somministrazione.
La durata dell'effetto � dose-dipendente.
Tuttavia, al dosaggio raccomandato gli effetti emodinamici ed antiipertensivi mostrano di continuare per almeno 24 ore. 9 In studi emodinamici compiuti su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa si � associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con aumento della portata cardiaca e nessuna o minima variazione della frequenza cardiaca.
Dopo somministrazione di enalapril vi � stato un aumento del flusso ematico renale; la velocit� di filtrazione glomerulare � apparsa invariata.
Non sono comparsi segni di ritenzione idrica o sodica.
Tuttavia, in pazienti con bassa velocit� di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa ha mostrato usualmente un incremento. In studi clinici a breve termine, in pazienti diabetici e non diabetici nefropatici, dopo la somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell'albuminuria, dell'escrezione urinaria di IgG e della proteinuria totale. Quando si somministra insieme all�enalapril un diuretico tiazidico, l'effetto sulla riduzione della pressione arteriosa � almeno additivo.
L�enalapril pu� ridurre o prevenire lo sviluppo di una ipopotassiemia tiazide indotta. In pazienti con insufficienza cardiaca in terapia con digitale e diuretici, il trattamento con SILVERIT compresse o iniettabile � stato associato a diminuzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. La gittata cardiaca � aumentata, mentre � diminuita la frequenza cardiaca (di solito elevata in pazienti con insufficienza cardiaca).
Anche la pressione capillare polmonare di incuneamento si � ridotta.
La tolleranza allo sforzo e la gravit� dello scompenso, misurati secondo i criteri della New York Heart Association, sono migliorati.
Queste azioni si sono mantenute durante la terapia cronica. In pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata l'enalapril ha rallentato la progressione della dilatazione/ingrandimento del cuore e dell'insufficienza cardiaca, come evidenziato dalla riduzione dei volumi sistolico e telediastolico del ventricolo sinistro e ha migliorato la frazione di eiezione. Uno studio, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo (Studio di prevenzione SOLVD) ha esaminato una popolazione con disfunzione ventricolare sinistra (LVEF<35 %).
4228 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (n="2"117) o enalapril (n="2"111).
Nel gruppo placebo, hanno sviluppato insufficienza cardiaca o sono deceduti 818 pazienti (38,6 %) rispetto a 630 nel gruppo enalapril (29,8 %) (riduzione del rischio: 29 %; IC 95 %; 21.36 %; p<0,001).
518 pazienti nel gruppo placebo (24,5 %) e 434 nel gruppo enalapril (20,6 %) sono deceduti o sono stati ospedalizzati per peggioramento o inizio di insufficienza cardiaca (riduzione del rischio 20 %; IC 95 %; 9 �30 %; p<0,001). Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio di trattamento SOLVD) ha preso in esame una popolazione con insufficienza cardiaca congestizia dovuta a disfunzione sistolica (frazione di eiezione <35 %).
2569 pazienti in corso di trattamento convenzionale per insufficienza cardiaca sono stati assegnati a caso a ricevere o placebo (n=1284) o enalapril (n=1285).
Vi sono stati 510 decessi nel gruppo placebo (39,7 %) rispetto a 452 nel gruppo enalapril (35,2 %) (riduzione del rischio, 16 %; IC 95 %, 5 �26 %; p=0,0036).
Vi sono stati 461 decessi cardiovascolari nel gruppo placebo rispetto a 399 nel gruppo enalapril (riduzione del rischio 18 %, IC 95 %, 6 � 28 %, p<0,002), dovuti principalmente ad una diminuzione dei decessi dovuti ad insufficienza cardiaca ingravescente (251 nel gruppo placebo rispetto a 209 nel gruppo enalapril, riduzione del rischio 22 %, IC 95 % 6 �35 %).
Un numero minore di pazienti sono deceduti o sono stati ospedalizzati per insufficienza cardiaca ingravescente (736 nel gruppo placebo e 613 nel gruppo enalapril; riduzione del rischio, 26 %; IC 95 %, 18 � 34 %; p<0,0001).
Globalmente, nello studio SOLVD, in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, SILVERIT ha ridotto il rischio di infarto del miocardio del 23 % (IC 95 %, 11 � 34 %; p<0,001) e ha ridotto il rischio di ospedalizzazione per angina pectoris instabile del 20 % (IC 95 %, 9 � 29 %; p<0,001). Vi � esperienza d�uso limitata in pazienti pediatrici ipertesi di et� superiore ai 6 anni.
In uno studio clinico su 110 pazienti pediatrici ipertesi dai 6 ai 16 anni con peso corporeo ≥20 kg ed un tasso di filtrazione glomerulare >30ml/min/1,73 m2, ai pazienti con peso corporeo <50 kg sono stati somministrati 0,625, 2,5 o 20 mg di enalapril/die ed ai pazienti con peso corporeo ≥50 kg sono stati somministrati 1,25, 5 o 40 mg di enalapril/die.
La somministrazione di enalapril una volta al giorno ha abbassato la misura del valore di valle della pressione arteriosa secondo una funzione dose-dipendente.
L�efficacia antiipertensiva dose-dipendente di enalapril � risultata essere costante per tutti i sottogruppi (et�, stadio di Tanner, sesso, razza).
Le dosi pi� basse studiate, 0,625 mg e 1,25 mg, corrispondenti ad una media di 0,02 mg/kg in monosomministrazione giornaliera, non hanno tuttavia apparentemente mostrato una risposta antiipertensiva costante.
Il maggior 10 dosaggio studiato � stato di 0,58 mg/kg (fino a 40 mg) in monosomministrazione giornaliera.
Il profilo degli eventi avversi per i pazienti pediatrici non � diverso da quello osservato nei pazienti adulti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento L'enalapril per via orale � rapidamente assorbito; il picco di concentrazione sierica di enalapril viene raggiunto entro un'ora dalla somministrazione.
Basandosi sulla quantit� escreta con le urine, la percentuale di assorbimento di enalapril da SILVERIT compresse � approssimativamente del 60 %.
L�assorbimento dell�enalapril per via orale non � influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale. Dopo l'assorbimento l'enalapril per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.
Il picco di concentrazione sierica di enalaprilato si verifica circa 4 ore dopo una dose orale di enalapril.
L'emivita effettiva di accumulo di enalaprilato, dopo multiple dosi di enalapril, � di 11 ore.
In individui con funzione renale normale, le concentrazioni sieriche di enalaprilato allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 4 giorni di trattamento. Distribuzione Nell�ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l�enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60 %. Biotrasformazione Eccetto che per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un metabolismo significativo di enalapril. Eliminazione L'enalaprilato viene eliminato essenzialmente per via renale.
I principali composti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40 % della dose, e l'enalapril immodificato (circa il 20 %). Compromissione della funzione renale L�esposizione ad enalapril ed enalaprilato � aumentata in pazienti con insufficienza renale.
In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l�AUC di enalaprilato allo stadio stazionario � risultata di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno.
L�emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell�insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario � maggiore (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
L�enalaprilato pu� essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi.
La clearance della dialisi � di 62ml/min. Bambini e adolescenti Uno studio di farmacocinetica a dose multipla � stato condotto su 40 pazienti pediatrici ipertesi di sesso maschile e femminile da 2 mesi a ≤16 anni dopo somministrazione orale giornaliera di enalapril maleato da 0,07 a 0,14 mg/kg.
Non vi sono state importanti differenze nella farmacocinetica di enalaprilato nei bambini rispetto a quanto osservato in dati storici sugli adulti.
I dati indicano un aumento dell�AUC (normalizzata al dosaggio per peso corporeo) con l�aumento dell�et�; non viene tuttavia osservato un aumento dell�AUC quando i dati vengono normalizzati per area di superficie corporea.
Allo stato stazionario, l�emivita media effettiva di accumulo di enalaprilato � risultata di 14 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici di sicurezza non mettono in rilievo rischi speciali per l�uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicit� a dose ripetuta, genotossicit� e potenziale cancerogeno.
Studi di tossicit� riproduttiva suggeriscono che l�enalapril non ha effetti sulla fertilit� e sulla performance riproduttiva nel ratto e non � teratogeno.
In uno studio in cui il farmaco � stato somministrato a ratti femmina prima dell�accoppiamento fino alla gestazione, si � verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l�allattamento.
E� stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed � escreto nel latte materno.
Gli inibitori degli enzimi convertitori dell�angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre. 11

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa da 5 mg contiene: . Lattosio monoidrato, sodio bicarbonato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Magnesio stearato. Ciascuna compressa da 20 mg contiene: . Lattosio monoidrato, sodio bicarbonato, Amido di mais, Amido di mais pregelatinizzato, Magnesio stearato, Ossido di ferro rosso, Ossido di ferro giallo.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

A confezionamento integro: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 25 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono interamente protette da un foglio di alluminio.
Per rimuovere la compressa dal suo alveolo premere sull'alluminio non stampato: la compressa uscir� dal suo alveolo dal lato opposto. SILVERIT 5 mg compresse: blister alluminio/alluminio da 28 compresse SILVERIT 20 mg compresse: blister alluminio/alluminio da 14 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

PROGE MEDICA S.r.l.
Baluardo La Marmora, 4 � 28100 NOVARA

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SILVERIT 5 mg compresse: 28 cpr AIC 036

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

6 SILVERIT 20 mg compresse: 14 cpr AIC 036509014 090 9 Maggio 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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