Simvastatina EG 20mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Simvastatina EG 20 mg Compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Eccipienti: Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film di color bianco o biancastro, oblunga, a forma biconvessa, segnata con una linea di incisione da un lato e con impresso “SVT”sul lato senza linea e “20”sul lato con la linea.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia Trattamento dell’ ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es.
esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiova scolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L'intervallo di dosaggio è di 5.80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera.
Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Pagina 1 di 13 Ipercolesterolemia Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina.
Il dosaggio iniziale è usualmente di 10.20 mg/die somministrato in dose singola alla sera.
I pazienti per i quali è nece ssaria un’ ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera.
Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg.
In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dos e singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia).
La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico.
Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Terapia concomitante Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari.
La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (= 1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.
In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Dosaggio nell'insufficienza renale Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.
In pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.
Uso negli anziani Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti L'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate.
Simvastatina non è pertanto raccomandata per l'uso pediatrico.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti Pagina 2 di 13 - Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es.
itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Miopatia/rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN).
La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati esiti fatali.
Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio.
In studi clinici dove i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi, l ’incidenza di miopatia è stata approssimativamente di 0,03% a 20 mg, 0,08% a 40 mg e 0,4% a 80 mg.
Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l'interpretazione dei dati.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5.7 giorni per confermare i risultati.
Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.
Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi.
Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: - Anziani (età > 70 anni) - Disfunzione renale - Ipotiroidismo non controllato - Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari - Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato - Abuso di alcool.
In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico.
Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con Pagina 3 di 13 cautela.
Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.
Durante il trattamento Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK.
Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento.
Si deve considerare l'interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono severi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN.
Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i prodotti medicinali (vedere paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, nefazodone), e con gemfibrozil, danazolo e ciclosporina (vedere paragrafo 4.2) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Vi è anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg.
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.
Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (= 1 g/die).
L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta.
I benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, danazolo o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.
Pagina 4 di 13 L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedereparagrafi 4.2 e 4.5). Effetti epatici Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN).
Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico.
I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es.
ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.
Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente.
Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.
Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito della terapia con simvastatina.
Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l'interruzione del trattamento.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di LAPP lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (= 1 g/die).
Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4).
Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci.
Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri farmaci sulla simvastatina Interazioni che interessano il CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.
I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’ attività inibitoria della HMG -CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con Pagina 5 di 13 simvastatina.
Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone.
La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido).
La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida.
Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata.
Se il trattam ento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento.
Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di sim vastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina.
Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC della simvastatina acida; questo aumento presumibilmente è dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4.
Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (ved ere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione (vedereparagrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti tratt ati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4.
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.
Diltiazem Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem.
Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del Pagina 6 di 13 CYP3A4.
Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4.
L'assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell’ esposizione alla simvastatina acida.
Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte.
L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.
Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente.
Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata.
Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici.
Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura.
La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4.
Non è pertanto attesa un’ azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.
Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi.
Tuttavia, in un'analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale.
Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il Pagina 7 di 13 trattamento delle madri con Simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.
L'aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria.
Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza.
Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere sezione paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere sezione paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Simvastatina ha un'influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidareveicoli e sull'uso di macchinari.Quando si guidano i veicoli o si usano macchinari, occorre prendere in considerazione il fatto che, nell'esperienza post-marketing, è stato raramente segnalato capogiro.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedereparagrafo 5.1).
Nel caso dell'HPS sono stati registrati solo eventi avversigravi nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK.
Nel caso del 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto.
Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".
Nell'HPS (vedereparagrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio.
I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo).
L'incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg.
Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: Molto comune (> 1/10), Comune (= 1/100, < 1/10), Non comune (= 1/1.000, < 1/100), Raro (= 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.
Disturbi del sistema emolinfopoietico: Rari: anemia.
Pagina 8 di 13 Disturbi del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.
Disturbi dell ’apparatogastrointestinale: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Disturbi dell’apparato epatobiliare: Rari: epatite/ittero.
Disturbi cutanei e del tessuto sottocutaneo: Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Disturbi generali e a livello della sede di somministrazione: Rari: astenia.
È stata segnalata raramente un ’ apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici: Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Fino ad oggi sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g.
Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze.
Non vi è u n trattamento specifico in caso di sovradosaggio.
In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A01 A seguito di ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA reduttasi).
Questo enzima catalizza la conversione dell'HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
Simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate.
L'LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene Pagina 9 di 13 catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità.
Il meccanismo dell'effetto di riduzione dell'LDL della simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l'induzione del recettore LDL portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL.
Anche l'apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina.
Inoltre, simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici.
Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra Colesterolo totale e C-HDL e C-LDL e C-HDL sono ridotti.
Alto Rischio di Cardiopatia Coronarica (CHD) o Cardiopatia Coronarica Esistente Nell'Heart Protection Study (HPS) sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (40-80 anni di età) con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito.
In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni.
Al basale 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di C-LDL al di sotto dei 116 mg/dL; 5.063 pazienti (25 %) avevano livelli compresi fra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dL.
Il trattamento con simvastatina 40 mg/die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1.3 28 [12,9 %] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1.507 [14,7 %] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18 % del tasso di decesso coronarico (587 [5,7 %] verso 707 [6,9 %]; p = 0,0005; riduzione dell'1,2 % del rischio assoluto).
La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica.
Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM non fatale e decessi per CHD) del 27 % (p < 0,0001).
Simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi il by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30 % (p < 0,0001) e del 16 % (p = 0,006), rispettivamente.
Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25 % (p < 0,0001) attribuibile al 30 % di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001).
Inoltre all'interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21 % (p = 0,0293).
La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell'entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e specialmente quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/L all'inizio.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l'effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale al basale di 212.309 mg/dL (5,5.8,0 mmol/L).
In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni.
Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30 % (riduzione del rischio assoluto del 3,3 %).
Il rischio di decesso per CHD è stato ridotto del 42 % (riduzione del rischio assoluto del 3,5 %).
Simvastatina ha diminuito anche il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per CHD più IM non fatale silente Pagina 10 di 13 accertato in ospedale) del 34 %.
Inoltre, Simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28 %.
Non vi è stata differenza stati stica significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata Negli studi di confronto sull ’efficacia e sulla sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente.
Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33 % (placebo: 2 %), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16 % (placebo: 3 %), rispettivamente.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La simvastatina è un lattone inattivo che è prontamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi.
L'idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi a livello del plasma umano è molto lenta.
Assorbimento Nell'uomo la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta ad un ’estensiva estrazione epatica di primo passaggio.
L'estrazione nel fegato è dipendente dall'entità del flusso ematico a livello epatico.
Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva.
La disponibilità del beta -idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5 % della dose.
La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1.2 ore dopo la somministrazione di simvastatina.
L'assunzione concomitante di alimenti non influenza l'assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo dosaggio multiplo.
Distribuzione Simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legati alle proteine plasmatiche in misura superiore al 95%.
Eliminazione La simvastatina è un substrato del CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e 4 altri metaboliti attivi.
Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell'uomo, il 13 % della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60 % nelle feci entro 96 ore.
La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbiti escreti nella bile e quelli non assorbiti.
Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore.
Solo un valore medio dello 0,3 % della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sulla base di studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli che possono essere attesi sulla base del meccanismo farmacologico.
Alle dosi massime Pagina 11 di 13 tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco.
Film di rivestimento: Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, o 100 compresse (PVC/PE/PVDC/Al blister).
50 compresse (blister divisibile per dose unitaria, per uso ospedaliero - PVC/PE/PVDC/Al blister) 100, 250, 300 o 500 compresse confezionate in contenitore in HDPE con chiusura a prova di bambino in polipropilene.
possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
E’

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 10 cpr AIC n.
037412121/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 14 cpr AIC n.
037412133/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 20 cpr AIC n.
037412145/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 28 cpr AIC n.
037412158/M Pagina 12 di 13 Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 30 cpr AIC n.
037412160/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 50 cpr AIC n.
037412172/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 56 cpr AIC n.
037412184/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 100 cpr AIC n.
037412196/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 50 cpr(H) AIC n.
037412386/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 100 cpr(HPDE) AIC n.
037412208/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 250 cpr(HPDE) AIC n.
037412210/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 300 cpr(HPDE) AIC n.
037412222/M Simvastatina EG 20 mg cpr riv.
con film, 500 cpr(HPDE) AIC n.
037412234/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

2 Aprile 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Marzo 2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2008.
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