Simvastatina Teva 40mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Simvastatina Teva 40 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse rivestite con film.
Compresse rivestite con film, di colore rosa, di forma ovale, con la dicitura ‘ 40’ incisa su un lato e lisce sull'altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista in aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta o ai trattamenti non farmacologici è inadeguata (es.
esercizio fisico, perdita di peso).
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es.
LDL aferesi) o se tali trattamenti sono inappropriati.
Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

L’intervallo di dosaggio è di 5.80 mg/die per via orale, in dose singola alla sera.
Se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli non inferiori alle quattro settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una dose singola serale.
Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e con un elevato fattore di rischio per complicanze cardiovascolari. Ipercolesterolemia E' necessario che il paziente segua una dieta standard per la riduzione del colesterolo e che mantenga la dieta anche durante il trattamento con simvastatina.
Abitualmente, il dosaggio iniziale è di 10.20 mg/die somministrati in dose singola serale.
I pazienti per i quali è necessario ottenere un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola serale.
Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote Sulla base dei risultati ottenuti da uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die la sera oppure di 80 mg/die in 3 dosi frazionate di 20 mg, 20 mg ed una dose serale di 40 mg.
In questi pazienti, simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es.
LDL aferesi) oppure se questi trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare Il dosaggio abituale di simvastatina è compreso tra 20 e 40 mg/die somministrati in dose singola, alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia).
La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico.
Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati come specificato sopra.
Terapia concomitante La simvastatina è efficace da sola o in associazione con agenti sequestranti degli acidi biliari.
La dose deve essere assunta > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un agente sequestrante degli acidi biliari.
Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti ( 1 g/die) con simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.
In pazienti in trattamento con amiodarone o verapamil in associazione con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Dosaggio in caso di insufficienza renale In pazienti con insufficienza renale di grado moderato, non sono necessarie modificazioni del dosaggio. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se necessario, somministrate con cautela.
Uso negli anziani Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti Non sono state accertate l’efficacia e la sicurezza dell’uso del farmaco nei bambini.
Pertanto, l’uso di simvastatina in età pediatrica non è raccomandato.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

 Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
 Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.
 Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
 Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es.
itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Miopatia/Rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente provocare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a livelli elevati della creatin-chinasi (CK) che superano di dieci volte il limite superiore dei valori normali (ULN).
La miopatia si manifesta come rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e in rari casi, può essere fatale.
Inoltre, il rischio di miopatia è aumentato in concomitanza di alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi.
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio.
L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi, in studi clinici in cui i pazienti sono stati accuratamente monitorati ed è stata esclusa l’interazione con altri farmaci, è stata dello 0,03% circa per la dose di 20 mg, dello 0,08% per la dose di 40 mg e dello 0,4% per la dose di 80 mg.
Misurazione dei livelli di creatin-chinasi I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati in seguito ad attività fisica intensa o in presenza di una possibile causa alternativa di aumento della CK, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei valori.
Qualora i livelli di CK fossero considerevolmente elevati al livello basale (> 5 volte il limite superiore della norma), è opportuno ripetere la misurazione dei livelli dopo 5.7 giorni per confermare i risultati.
Prima del trattamento E' necessario che i pazienti che inizianola terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio di questo farmaco vengano informati del rischio di miopatia e della necessità di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegato, iperestesia o debolezza.
Cautela va prestata nel caso di pazienti che presentano fattori predisponenti la rabdomiolisi.
Inoltre, allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:  Anziani (età > 70 anni)  Compromissione della funzionalità renale  Ipotiroidismo non controllato  Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari  Precedenti episodi di tossicità muscolare in seguito alla somministrazione di una statina o di un fibrato  Abuso di alcol In situazioni di questo genere, è necessario valutare i rischi del trattamento in relazione ai possibili benefici, nonché tenere il paziente sotto monitoraggio clinico.
Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un differente composto appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con estrema cautela.
Se, al basale, i livelli di CK sono notevolmente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento E’opportuno misurare i livelli di CK, qualora si dovessero manifestare un dolore muscolare, debolezza o crampi nel periodo in cui il paziente è sotto trattamento con una statina.
Se tali livelli dovessero risultare notevolmente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma) in assenza di un intenso esercizio fisico, il trattamento va interrotto.
Qualora si manifestassero sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano, è opportuno considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CK risultano < 5 volte il limite superiore della norma.
Il trattamento deve essere interrotto se si sospetta una miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, si può considerare la possibilità di reintrodurre la statina o di introdurre una statina alternativa, alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica grave.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata dalla interazione con altri farmaci (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con inibitori potenti del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi, nefazodone) e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Inoltre, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di altri fibrati, di niacina a dosaggi ipolipemizzanti ( 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Il rischio risulta inoltre leggermente aumentato quando viene usato diltiazem con una dose di 80 mg di simvastatina.
Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del sistema CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina è controindicato con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Se non è possibile evitare il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il periodo di trattamento con tali farmaci.
Inoltre, va usata cautela anche nell’associare l’uso di simvastatina ad alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L’assunzione concomitante di simvastatina e succo di pompelmo deve essere evitata.
In pazienti che ricevono un trattamento concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o dosaggi ipolipemizzanti di niacina ( 1 g/die), il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.
L'uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che non sia probabile che i benefici siano superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta.
I benefici derivanti dall’uso combinato di simvastatina alla dose di 10 mg/die e di altri fibrati (eccetto il fenofibrato), di niacina o di ciclosporina devono essere attentamente valutati in rapporto ai potenziali rischi prodotti da questa combinazione di farmaci (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Cautela va prestata nel prescrivere il fenofibrato in associazione a simvastatina, dal momento che ciascun farmaco può causare miopatia anche se somministrato da solo.
L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i potenziali benefici clinici non siano superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Effetti epatici Studi clinici hanno dimostrato che in un numero limitato di pazienti adulti che ricevevano simvastatina si è riscontrato un aumento persistente (fino a > 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche.
Quando in questi pazienti il trattamento con simvastatina è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi, in genere, sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.
Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica in tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico.
I pazienti in cui la dose viene gradualmente aumentata fino a 80 mg/die devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima di aumentare la dose, 3 mesi dopo avere aumentato la dose a 80 mg e periodicamente (per esempio ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento.
Particolare attenzione va prestata ai pazienti che hanno sviluppato livelli elevati di transaminasi sieriche e, in questi pazienti, le misurazioni devono essere ripetute tempestivamente e quindi eseguite più di frequente.
Se i valori delle transaminasi si dimostrano in progressivo aumento, in particolare se superano di tre volte il limite massimo normale e sono persistenti, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano elevate quantità di alcol. Così come per altri agenti ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati anche a seguito di trattamento con simvastatina.
Queste variazioni sono comparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie e asintomatiche e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
Eccipienti I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il farmaco poiché contiene lattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta in concomitanza con la somministrazione di fibrati e niacina (acido nicotinico) ( 1 g/die).
Inoltre, si verifica un’interazione farmacocinetica con gemfibrozil che determina un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4).
Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in associazione, non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per quanto riguarda gli altri fibrati, non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche Effetti di altri farmaci sulla simvastatina Interazioni che coinvolgono il CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4.
Durante la terapia con simvastatina, potenti inibitori del citocromo P450 3A4 possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando l’attività inibitoria nel plasma di HMG-CoA reduttasi.
Fra questi inibitori vi sono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi e nefazodone.
La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido).
La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.
Pertanto, è controindicata l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina o nefazodone.
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento con tali farmaci.
Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con altri inibitori meno potenti del CYP3A4 quali ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pertanto, in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die.
Malgrado il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC dell’ acido simvastatinico; tale aumento è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’ acido simvastatinico acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via di glucuronizzazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil e con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafo 4.4).
In un trial clinico in corso, è stata segnalata la presenza di miopatia nel 6% dei pazienti che ricevevano 80 mg di simvastatina e l’amiodarone.
Un’analisi dei trials clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% in pazienti trattati con verapamil e dosi di simvastatina di 40 mg o di 80 mg.
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil determinava un aumento di 2,3 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.
Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die in pazienti in trattamento concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.
Diltiazem Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatie dell’1% nei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina e con diltiazem.
In pazienti che assumevano simvastatina alla dose di 40 mg, il rischio di miopatia non è aumentato a seguito della somministrazione concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4.
Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo, con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4.
L’assunzione concomitante di simvastatina e di grandi quantità di succo di pompelmo (superiori a 1 litro al giorno) ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione all’ acido simvastatinico.
Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha determinato un aumento di 1,9 volte.
Pertanto, deve essere evitata l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l'altro su pazienti ipercolesterolemici, dosi di simvastatina di 20-40 mg/die hanno determinato un modesto potenziamento dell'effetto degli anticoagulanti cumarinici: negli studi su volontari e pazienti, il tempo di protrombina, definito come Rapporto Normalizzato Internazionale (INR), è aumentato rispettivamente dal valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4.
Sono stati osservati casi molto rari di INR elevato.
Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con simvastatina e ad intervalli sufficientemente ravvicinati all'inizio della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.
Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, il monitoraggio di questo valore può essere effettuato agli intervalli solitamente consigliati per i pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici.
Se il dosaggio di simvastatina viene modificato o la somministrazione viene interrotta, si deve ripetere la stessa procedura.
Nei pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci La simvastatina non presenta alcun effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4.
Pertanto, non ci si aspetta che la simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Non è stata stabilita la sicurezza di questo farmaco nelle donne in gravidanza.
Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza.
Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi.
Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina o ad un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi durante il primo trimestre, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella riscontrata nella popolazione generale.
Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento delle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie di pazienti trattate con simvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.
L'aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l'interruzione dell'assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria.
Per questo motivo, la simvastatina non deve essere utilizzata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o che sospettino uno stato di gravidanza.
Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno.
Dal momento che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e dato il possibile verificarsi di gravi reazioni avverse, le donne che assumono simvastatina non devono allattare (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La simvastatina non influenza o influenza in misura trascurabile la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari, si deve tener presente che, nell’esperienza post-marketing, sono stati raramente segnalati episodi di vertigini.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing, sono classificate in base alla valutazione dei loro tassi di incidenza in grandi studi clinici a lungo termine, controllati verso placebo, inclusi l’HPS e il 4S rispettivamente con 20.536 e 4.444 pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Per l’HPS, sono stati registrati solo eventi avversi gravi, nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e del CK.
Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto.
Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo e se vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e quelli trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio.
I tassi di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina, rispetto al 5,1 % nei pazienti trattati con placebo).
L'incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina.
Sono stati riscontrati livelli elevati delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore della norma, confermati con test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: Molto comune (> 1/10), Comune ( 1/100, < 1/10), Non comune ( 1/1000, < 1/100), Rara ( 1/10.000, < 1/1000), Molto rara (< 1/10.000) compresi i casi isolati.
Patologie del sistema emolinfopoietico: Rari: anemia.
Patologie del sistema nervoso: Rari: cefalea, parestesie, vertigini, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali: Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie epatobiliari: Rari: epatite/ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Rari: rash cutaneo, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Rari: astenia.
E’ stata segnalata raramente un’apparente sindrome d'ipersensibilità che comprendeva alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome simile a lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici: Rari: aumento delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, -glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumento della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Fino ad oggi sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g.
Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze.
Nel caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico.
In tal caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: inibitori di HMG-CoA reduttasi.
Codice ATC: C10AA01 Dopo assunzione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi).
Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA a mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo. E’ stato dimostrato che la simvastatina è in grado di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate.
LDL si forma a partire dalla proteina a veramente bassa densità (VLDL) e viene catabolizzata principalmente mediante il recettore LDL ad alta affinità.
Il meccanismo dell'effetto di riduzione della LDL indotto dalla simvastatina può comportare sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l'induzione del recettoredell'LDL, portando ad una riduzione della produzione e ad un aumento del catabolismo del C-LDL.
Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina.
Inoltre, simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i trigliceridi plasmatici.
Come risultato di queste variazioni, i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL sono ridotti.
Alto Rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente Nell'Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (con età compresa tra 40 e 80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito.
In questo studio, 10.269 pazienti sono stati trattati con 40 mg/die di simvastatina e 10.267 pazienti con placebo, per una durata media di 5 anni.
Alla visita basale, 6.793 pazienti (33 %) presentavano livelli di C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25 %) presentavano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; infine, 8.680 pazienti (42 %) presentavano livelli superiori a 135 mg/dl.
Il trattamento con simvastatina 40 mg/die rispetto al placebo riduce significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9 %] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7 %] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), con una riduzione del 18 % del tasso di decesso coronarico (587 [5,7 %] contro 707 [6,9 %]; p = 0,0005; riduzione dell'1,2 % del rischio assoluto).
La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica.
Simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (un end-point composito, comprensivo di IM non fatale e decessi CHD) del 27 % (p<0,0001).
Simvastatina ha ridotto la necessità di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi i bypass coronarici o l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e a procedure di rivascolarizzazione periferica o ad altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica, rispettivamente del 30 % (p<0,0001) e del 16 % (p = 0,006) rispettivamente.
Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25 % (p<0,0001), attribuibile al 30 % di riduzione di ictus ischemico (p<0,0001).
Inoltre, all'interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21 % (p = 0,0293).
La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo di pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, uomini e donne, quelli con età superiore ai 70 anni al momento dell’arruolamento nello studio, presenza o assenza di ipertensione e, in maniera particolare, quelli con C-LDL al di sotto di 3,0 mmol/l al momento dell’inclusione in studio.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l'effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato in 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo totale alla visita basale di 212.309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l).
In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o con un precedente infarto miocardico (IM), sono stati trattati con la dieta, con misure di trattamento standard e con simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o con placebo (n = 2.223) per una durata mediana di 5,4 anni.
Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30 % (riduzione del rischio assoluto del 3,3 %).
Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42 % (riduzione del rischio assoluto del 3,5 %).
Simvastatina ha anche ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso CHD più IM non fatale, silente accertato in ospedale) del 34 %.
Inoltre, simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28 %.
Non vi è stata una differenza statisticamente significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non-cardiovascolare.
Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata Negli studi di confronto sull’efficacia e sicurezza della simvastatina, alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state rispettivamente del 30, 38, 41 e 47 %.
Negli studi su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina alle dosi di 40 e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state rispettivamente del 28 e del 33 % (placebo: 2 %) e gli incrementi medi del C-HDL sono stati rispettivamente del 13 e del 16 % (placebo: 3 %).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La simvastatina è un lattone inattivo, prontamente idrolizzato in vivo nella forma ß-idrossiacida corrispondente, potente inibitore della HMG-CoA reduttasi.
L'idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento Nell’uomo la simvastatina è bene assorbita e viene sottoposta ad un estensivo effetto di primo passaggio epatico.
L'estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato.
Il fegato è il principale sito di azione della forma attiva.
La disponibilità del derivato ß -idrossiacido nella circolazione sistemica, a seguito di una dose orale di simvastatina, è risultata essere inferiore al 5 % della dose.
La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1.2 ore dopo la somministrazione di simvastatina.
L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del farmaco dopo l’assunzione di dosi multiple. Distribuzione Simvastatina e il suo metabolita attivo sono legati alle proteine in misura superiore al 95 %. Eliminazione Simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3 e 4.5).
I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il ß -idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi.
Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva, nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urina ed il 60% nelle feci entro 96 ore.
La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti.
Dopo iniezione endovenosa del metabolita ß -idrossiacido, l’emivita media di questo ultimo è stata di 1,9 ore.
Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In base a studi convenzionali nell’animale su farmacodinamica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non ci sono altri rischi per il paziente, se non quelli attesi sulla base del meccanismo d’azione farmacologico.
Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Acido ascorbico Butilidrossianisolo (E320) Acido citrico monoidrato Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Amido di mais pregelatinizzato Rivestimento della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Macrogol 3000 Triacetina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25º C.
Tenere il blister nella scatola esterna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di PVC/PVdC trasparente o bianco opaco coperti con pellicola d'alluminio da 10, 28 compresse rivestite con film.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

TEVA PHARMA ITALIA S.r.l.
- V.le G.
Richard, 7 - 20143 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

10 compresse in blister trasparente – AIC: 036616290/M 28 compresse in blister trasparente – AIC: 036616276/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

DELL’AUTORIZZAZIONE 2 aprile 2007

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Aprile 2007

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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