Sinestic 160
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SINESTIC 160/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene: budesonide 160 microgrammi/inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/inalazione.
SINESTIC 160/4,5 microgrammi/inalazione fornisce quantit� di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamente 200 microgrammi/inalazione di budesonide (dose erogata) e 6 microgrammi/inalazione di formoterolo (dose erogata), quest�ultima indicata sulle confezioni come 4,5 microgrammi/inalazione (dose inalata).
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Elenco degli eccipienti.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per inalazione.
Polvere bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Asma SINESTIC � indicato nel regolare trattamento dell�asma quando l�uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2.agonista a lunga durata d�azione) � appropriato in: - pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta2.agonisti a breve durata d�azione usati �al bisogno�.
o - pazienti che sono gi� adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2.agonisti a lunga durata d�azione.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Indicato nel trattamento sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (FEV1 <50% del normale) e storia di ripetute esacerbazioni, con sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d�azione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Asma SINESTIC non � destinato alla gestione iniziale dell�asma.
La dose dei componenti di SINESTIC � individuale e deve essere adattata alla gravit� della malattia.
Ci� deve essere tenuto in considerazione non solo quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione ma anche quando il dosaggio di mantenimento viene modificato.
Se un singolo paziente necessita di un dosaggio diverso da quello disponibile in associazione nell�inalatore, si devono prescrivere dosi appropriate di beta2.agonisti e/o di corticosteroidi con inalatori separati.
La dose deve essere regolata al livello pi� basso per il quale il controllo effettivo dei sintomi � mantenuto.
I pazienti devono essere rivalutati regolarmente dal medico in modo che la dose di SINESTIC rimanga ottimale.
Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio pi� basso raccomandato, il passo successivo pu� prevedere, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
Per SINESTIC ci sono due modalit� di trattamento: A.
Terapia di mantenimento con SINESTIC: SINESTIC � assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore a rapida azione da utilizzarsi al bisogno B.
Terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC: SINESTIC � assunto sia quale trattamento di mantenimento regolare sia al bisogno in risposta ai sintomi. A.
Terapia di mantenimento con SINESTIC Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione l�altro broncodilatatore a rapida azione per l�uso al bisogno.
Dosi raccomandate Adulti (dai 18 anni in su): 1.2 inalazioni due volte al giorno.
Alcuni pazienti possono necessitare fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno.
Adolescenti (12.17 anni): 1.2 inalazioni due volte al giorno.
Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno, l�aggiustamento del dosaggio al livello pi� basso terapeuticamente efficace potrebbe includere la somministrazione di SINESTIC una volta al 3 giorno nel caso in cui, nell�opinione del medico, sia richiesto l�uso di un broncodilatatore a lunga durata d�azione in terapia di mantenimento.
Un ricorso crescente ad altri broncodilatatori a rapida azione indica un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia per l�asma.
Bambini ( da 6 anni in su): per i bambini da 6 a 11 anni � disponibile una formulazione a dosaggio inferiore. B.
Terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di SINESTIC e inoltre assumono SINESTIC al bisogno in risposta ai sintomi.
Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre SINESTIC disponibile per l�uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC deve essere considerata specialmente per i pazienti con:  controllo dell�asma inadeguato e in presenza di un uso frequente di farmaco al bisogno  esacerbazioni dell�asma che hanno richiesto, in passato, un intervento medico Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di SINESTIC � necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose.
Dosaggi raccomandati: Adulti (dai 18 anni in su): La dose di mantenimento raccomandata � di 2 inalazioni al giorno, assunte sia come una inalazione al mattino ed una alla sera o come 2 inalazioni o al mattino o alla sera.
Per alcuni pazienti una dose di mantenimento di 2 inalazioni due volte al giorno pu� essere appropriata.
I pazienti devono assumere una ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi.
Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un ulteriore inalazione.
Non devono essere assunte pi� di 6 inalazioni in ogni singola occasione.
Di norma non � necessaria una dose giornaliera di pi� di 8 inalazioni; tuttavia possono essere assunte per un periodo limitato dosi giornaliere totali fino a 12 inalazioni.
Ai pazienti che assumono pi� di 8 inalazioni al giorno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico.
Essi devono essere rivalutati e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata.
Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni: la terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC non � raccomandata nei bambini e negli adolescenti.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva Dosi raccomandate Adulti: 2 inalazioni 2 volte al giorno.
4 Informazioni generali Speciali gruppi di pazienti: non ci sono requisiti particolari riguardo il dosaggio nei pazienti anziani.
Non vi sono dati disponibili sull�usodi SINESTIC nei pazienti con danno epatico o renale.
Essendo budesonide e formoterolo eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si pu� aspettare un�aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.
Istruzioni per il corretto uso del Turbohaler: Il Turbohaler � azionato dal flusso inspiratorio; ci� significa che quando un paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree con l�aria inspirata.
NOTA: � importante istruire il paziente a:  leggere attentamente le istruzioni per l�usoriportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione;  inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio per assicurare che la dose ottimale giunga ai polmoni;  non espirare mai attraverso il boccaglio;  sciacquare la bocca dopo aver inalato la dose di mantenimento per minimizzare il rischio di candidosi a livello orofaringeo.
Se si verifica candidosi orofaringea, i pazienti devono anche sciacquare la bocca dopo le inalazioni al bisogno. Il paziente pu� non avvertire alcun sapore o alcuna sensazione di medicinale durante l�uso del Turbohaler a causa della piccola quantit� di farmaco che viene somministrata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� (allergia) a budesonide, formoterolo o lattosio inalato.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si pone fine al trattamento, che non deve essere interrotto bruscamente.
Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento o se superano le pi� alte dosi raccomandate di SINESTIC, si deve richiedere un parere medico (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell�asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visita medica d�urgenza.
In tale situazione si deve considerare la necessit� di aumentare la terapia con corticosteroidi, per esempio con un ciclo di corticosteroidi per via orale o di intraprendere un trattamento antibiotico in caso di infezione.
Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio inalatore per il sollievo dai sintomi o SINESTIC (per i pazienti asmatici che assumono SINESTIC 5 quale terapia di mantenimento e al bisogno) o un separato broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono SINESTIC solo come terapia di mantenimento.) Si deve ricordare ai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di SINESTIC, come prescritto, anche in assenza di sintomi.
L�uso profilattico di SINESTIC, per esempio prima di un esercizio fisico, non � stato studiato.
Le inalazioni al bisogno di SINESTIC devono essere assunte in risposta ai sintomi dell�asma ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare per esempio prima di un esercizio fisico.
Per tale uso deve essere considerato un altro broncodilatatore a rapida azione.
Una volta che i sintomi dell�asma sono sotto controllo, si pu� considerare la riduzione graduale della dose di SINESTIC.
Il monitoraggio regolare dei pazienti � importante quando il trattamento inizia a prevedere riduzioni di dosaggio.
Deve essere utilizzata la dose efficace pi� bassa di SINESTIC (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
I pazienti non devono iniziare la terapia con SINESTIC durante una riacutizzazione, oppure se presentano significativi peggioramenti dell�asma.
Durante il trattamento con SINESTIC possono presentarsi eventi avversi seri collegati all�asma e riacutizzazioni.
Ai pazienti deve essere richiesto di continuare il trattamento ma anche di chiedere il consiglio del medico qualora i sintomi dell�asma rimangano incontrollati o peggiorino dopo l�inizio della terapia con SINESTIC.
Come con altre terapie inalatorie, si pu� osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato del respiro sibilante dopo l�assunzione.
In tale situazione SINESTIC deve essere sospeso, si deve rivalutare la terapia impostata e, se necessario, istituire una terapia alternativa.
Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte e prescritte per lunghi periodi.
La comparsa di questi effetti � molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale.
I possibili effetti sistemici includono soppressione surrenale, ritardo nella crescita di bambini e adolescenti, diminuzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma. Si raccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori.
Se la crescita � rallentata si deve rivalutare la terapia in atto per ridurre la dose del corticosteroide inalatorio.
Si devono valutare con attenzione i benefici della terapia corticosteroidea rispetto ai possibili rischi di soppressione della crescita.
Si deve inoltre considerare l�opportunit� di una visita specialistica da parte di uno pneumologo pediatra.
Dati limitati emersi in studi a lungo termine suggeriscono che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti trattati con budesonide per via inalatoria raggiunge un�adeguata statura da adulto.
Tuttavia � stata osservata una piccola riduzione iniziale, ma transitoria, nell�accrescimento (circa 1 cm), generalmente durante il primo anno di trattamento.
6 Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densit� ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi, per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l�insorgenza di osteoporosi. Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose erogata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose erogata) non hanno mostrato effetti significativi sulla densit� minerale ossea.
Non sono disponibili informazioni sull�effettodi SINESTIC a dosi pi� elevate.
Se sussistono ragioni per supporre una compromissione della funzione surrenale causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve porre attenzione quando si avvia la terapia con SINESTIC.
I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessit� di steroidi per via orale.
Nei pazienti che gi� provengono da una terapia con steroidi per via orale pu� permanere il rischio di compromissione surrenale per un lungo periodo di tempo.
Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno richiesto terapia di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi o trattamento prolungato con dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria.
In periodi di stress o in caso di interventi chirurgici di elezione deve essere presa in considerazione una copertura supplementare con corticosteroide per via sistemica.
Per ridurre al minimo il rischio di infezione da Candida a livello orofaringeo si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca dopo l�inalazionedella dose di mantenimento.
Se si verifica candidosi orofaringea i pazienti devono anche sciacquare la bocca dopo le inalazioni al bisogno.
Il trattamento concomitante con itraconazolo e ritonavir o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Se ci� non fosse possibile, l�intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il pi� lungo possibile.
Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP 3A4, non � raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC.
SINESTIC deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa, aneurisma o altri gravi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave.
Deve essere osservata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell�intervallo QTc poich� il formoterolo pu� indurne un prolungamento.
Devono essere rivalutate la necessit� e la dose di corticosteroidi inalatori in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree.
Una ipopotassiemia potenzialmente grave pu� essere causata da dosaggi elevati di beta2.agonisti.
L�effetto di un trattamento concomitante con beta2.agonisti e farmaci che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad esempio derivati 7 xantinici, steroidi e diuretici, pu� sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico dei beta2.agonisti.
Si raccomanda particolare cautela nell�asma instabile (che necessita di un uso variabile di broncodilatatori di emergenza), nell�asma acuto grave (poich� il rischio di ipopotassiemia pu� essere aumentato dall�ipossia)e in altre condizioni in cui la probabilit� di insorgenza di effetti collaterali da ipopotassiemia � aumentata.
In tali circostanze si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico.
Come per tutti i beta2.agonisti, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia nei pazienti diabetici.
SINESTIC contiene lattosio (<1 mg/inalazione).
Questa quantit� non causa normalmente problemi nei soggetti con intolleranza al lattosio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni farmacocinetiche Il processo metabolico della budesonide � bloccato da sostanze metabolizzate dal CYP P450 3A4 (per esempio itraconazolo, ritonavir).
La somministrazione concomitante di questi potenti inibitori del CYP P450 3A4 pu� incrementare i livelli plasmatici di budesonide.
Il concomitante uso di queste sostanze deve essere evitato a meno che il beneficio sia superiore all�aumentato rischio di comparsa di effetti collaterali sistemici.
Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP 3A4, non � raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC.
Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti possono indebolire o inibire l�effetto del formoterolo.
Pertanto, SINESTIC non deve essere somministrato contemporaneamente ai beta-bloccanti (compresi i colliri) a meno che ci� non sia indispensabile.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), inibitori delle monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici pu� prolungare l�intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2.simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresi farmaci con propriet� simili quali, furazolidone e procarbazina, pu� scatenare crisi ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L�uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici pu� avere un potenziale effetto additivo.
8 L�ipopotassiemia pu� accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi di digitalici.
Non sono state osservate interazioni di budesonide con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell�asma.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di SINESTIC o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente a donne in gravidanza.
Non sono stati condotti studi animali di tossicit� riproduttiva inerenti la somministrazione della associazione. Non sono disponibili dati adeguati sull�uso diformoterolo in donne in gravidanza.
In studi animali di riproduzione formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
I dati su circa 2.000 gravidanze di pazienti esposte all�uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi � un aumento di rischio di teratogenicit� associato all�uso del farmaco.
In studi animali i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Ci� non sembra rilevante per l�uomo nel caso delle dosi raccomandate.
Studi animali, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato che un eccesso di glucocorticoidi in et� prenatale � coinvolto nell�aumentato rischio di: crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell�animale adulto, modifiche permanenti di densit� dei recettori glucocorticoidi, del turnover e funzionalit� dei neurotrasmettitori. Durante la gravidanza SINESTIC deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi.
La budesonide deve essere somministrata alla dose pi� bassa terapeuticamente efficace necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dell�asma.
Non � noto se formoterolo o budesonide passino nel latte materno umano.
Nel ratto, piccole quantit� di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno.
La somministrazione di SINESTIC a donne durante l�allattamento al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

SINESTIC ha effetti irrilevanti o non ha alcun effetto sulla capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.
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04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Poich� SINESTIC contiene sia budesonide che formoterolo, si pu� verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze.
Non � stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti.
Le reazioni avverse pi� comuni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili della terapia con beta2.agonisti, come tremori e palpitazioni.
Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall�inizio del trattamento.
In uno studio clinico di 3 anni con budesonide nella broncopneumopatia cronica ostruttiva si sono verificate ecchimosi e polmonite con una frequenza rispettivamente del 10% e del 6% in confronto al gruppo placebo che ha riportato una frequenza del 4% e del 3% (rispettivamente p<0,001 e p<0,01).
Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate per classe organo-sistema e frequenza.
La frequenza � definita come: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).
Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Tachicardia Raro Fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli Molto raro Angina pectoris Patologie endocrine Molto raro Segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi (compresa ipofunzionalit� della ghiandola surrenale) Patologie gastrointestinali Non comune Nausea Disturbi del sistema Raro Esantema, orticaria, prurito, immunitario dermatite, angioedema Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni da candida del tratto orofaringeo Disturbi del metabolismo e Raro Ipokaliemia della nutrizione Molto raro Iperglicemia Patologie del sistema muscolo Non comune Crampi muscolari scheletrico e del tessuto 10 connettivo Patologie del sistema nervoso Comune Mal di testa e tremore Non comune Vertigine Molto raro Disturbi del gusto Disturbi psichiatrici Non comune Agitazione, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno Molto raro Depressione, disturbi del comportamento (soprattutto nei bambini) Patologie respiratorie, Comune Lieve irritazione della gola, toraciche e mediastiniche tosse e raucedine Raro Broncospasmo Patologie della cute e del Non comune Ecchimosi tessuto sottocutaneo Patologie vascolari Molto raro Variazione della pressione arteriosa Come con altre terapie inalatorie, in casi molto rari si pu� verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria si possono verificare soprattutto a dosi alte prescritte per periodi prolungati.
Questi possono includere soppressione della funzione surrenale, ritardo nella crescita in bambini ed adolescenti, riduzione della densit� minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Il trattamento con beta2.agonisti pu� risultare in un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e corpi chetonici.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici dei beta2.agonisti adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni.
Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell�intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito.
Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici.
Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni circa la sicurezza.
11 Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenale.
In caso di sospensione della terapia con SINESTIC a causa di un sovradosaggio del formoterolo (componente dell�associazione) si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie Codice ATC: R03AK07 Meccanismi d�azione ed effetti farmacodinamici SINESTIC contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d�azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell�asma.
Le propriet� specifiche della budesonide e del formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento che al bisogno o quale trattamento di mantenimento per l�asma.
Budesonide Budesonide � un glucocorticoide che quando inalato ha un�azione antinfiammatoria dose-dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni dell�asma.
La budesonide inalata comporta minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi.
L�esatto meccanismo di azione, responsabile dell�effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non � noto.
Formoterolo Formoterolo � un agonista selettivo beta2.adrenergico che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree.
L�effetto broncodilatatore � dose dipendente, con un inizio dell�effetto entro 1.3 minuti.
La durata dell�effetto �almeno di 12 ore dopo una singola dose.
SINESTIC Asma Efficacia clinica della terapia di mantenimento con SINESTIC Gli studi clinici negli adulti hanno dimostrato che l�aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell�asma e la funzionalit� polmonare, e ridotto le riacutizzazioni.
12 In due studi di 12 settimane l�effetto sulla funzionalit� polmonare di SINESTIC era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide.
In tutti i gruppi di trattamento � stato usato al bisogno un beta2.agonista a breve durata di azione.
Non vi � stato segno di attenuazione dell�effetto antiasmatico nel tempo.
In uno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di et� compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con la dose di mantenimento di SINESTICMite (2 inalazioni da 80/4,5 microgrammi/inalazione 2 volte/die) e con beta2.agonista a breve durata d�azione al bisogno.
La funzionalit� polmonare � migliorata ed il trattamento � stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide.
Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC Un totale di 12076 pazienti affetti da asma sono stati coinvolti in 5 studi clinici di efficacia e di tollerabilit� in doppio cieco (4447 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC) della durata di 6 o 12 mesi.
I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l�uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.
La terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 gli studi.
Questi includono un confronto con SINESTIC alla dose di mantenimento pi� alta con terbutalina al bisogno (nello studio 735) e SINESTIC alla medesima dose di mantenimento con o formoterolo o terbutalina al bisogno (studio 734) (Tabella 1).
Nello studio 735, la funzionalit� polmonare, il controllo dei sintomi e l� uso al bisogno erano simili in tutti i gruppi di trattamento.
Nello studio 734, i sintomi e l� uso al bisogno erano ridotti e la funzionalit� polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto.
Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimento e al bisogno con SINESTIC non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno nel 57% dei giorni di trattamento.
Non si � osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.
Tabella 1 Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi clinici Numero Gruppi di trattamento N Riacutizzazioni gravi a dello Studio, Numero Riacutizzazioni di eventi /pazienti-anno durata Studio 735, SINESTIC 160/4.5 �g bd + �al bisogno� 1103 125 0.23 b 6 mesi SINESTIC 320/9 �g bd + terbutalina 0.4 mg �al bisogno� 1099 173 0.32 Salmeterolo/fluticasone 2x25/125 �g bd + 1119 208 0.38 terbutalina 0.4 mg �al bisogno� Studio 734, SINESTIC 160/4.5 �g bd + �al bisogno� 1107 194 0.19 b 12 mesi SINESTIC 160/4.5 �g bd + formoterolo 4.5 �g �al 1137 296 0.29 bisogno� SINESTIC 160/4.5 �g bd + terbutalina 0.4 mg �al 1138 377 0.37 bisogno� 13 a ospedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali b La riduzione del tasso di riacutizzazioni � statisticamente significativa (valore di P <0.01) per entrambi i confronti In altri 2 studi condotti con pazienti che richiedevano l�intervento del medico per sintomi di asma acuto, SINESTIC ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile a salbutamolo e formoterolo.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva In due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva grave � stato valutato l�effetto sulla funzionalit� polmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/o di antibiotici e/o ospedalizzazioni).
La mediana del FEV1 all�inclusione negli studi era il36% del normale.
Il numero medio di esacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con SINESTIC rispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8.1,9 nel gruppo placebo/formoterolo).
Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lievemente ridotto nel gruppo SINESTIC (7.8 giorni/paziente/anno rispetto a 11.12 e 9.12 giorni rispettivamente nel gruppo placebo e formoterolo).
SINESTIC non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguarda le modifiche dei parametri di funzionalit� polmonare quale il FEV1.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento SINESTIC e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo.
Nonostante ci�, un leggero aumento della soppressione di cortisolo � stato osservato dopo la somministrazione di SINESTIC rispetto ai monoprodotti.
La differenza � considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica. Non vi � alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.
I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto SINESTIC.
Per budesonide, l�AUC era lievemente pi� elevata, il tasso di assorbimento pi� rapido e la concentrazione di picco nel plasma pi� alta dopo la somministrazione della associazione fissa.
Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione della associazione fissa.
Budesonide per via inalatoria viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l�inalazione.
Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 32% al 44% della dose inalata.
La biodisponibilit� sistemica � di circa il 49% della dose inalata.
14 Formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l�inalazione.
Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28% al 49% della dose inalata.
La biodisponibilit� sistemica � di circa il 61% della dose inalata.
Distribuzione e metabolismo Il legame alle proteine plasmatiche � di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide.
Il volume di distribuzione � di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide.
Formoterolo � inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo pi� rilevati come coniugati inattivi).
Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attivit� glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico.
L�attivit� glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi-prednisolone, � inferiore all�1%di quella di budesonide.
Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale.
Dopo inalazione, dall�8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine.
Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1.4 l/min) e l�emivita terminale � in media 17 ore.
Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dall�enzima CYP3A4.
I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata.
Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata.
Budesonide ha un�elevata eliminazione sistemica (circa 1.2 l/min) e l�emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione i.v.
� in media 4 ore.
La farmacocinetica di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non � nota. L�esposizione di budesonide e formoterolo pu� risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalit� epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La tossicit� osservata negli studi nell�animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, � data da effetti associati ad attivit� farmacologica esagerata.
Negli studi animali di riproduzione, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) .
Tuttavia, tali risultati sperimentali nell�animale non paiono di rilevanza nell�uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate.
Gli studi animali di riproduzione con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilit� nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, cos� come sono state osservate, ad una esposizione molto pi� elevata 15 rispetto a quella osservata durante l�uso clinico, aumentata mortalit� postnatale e riduzione del peso alla nascita.
Comunque, questi risultati sperimentali nell�animale non paiono rilevanti nell�uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Lattosio monoidrato (contenente proteine del latte)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30C.
Tenere il contenitore ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Turbohaler � un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio. L�inalatore � bianco con una ghiera rotante di colore rosso ed � costituito da diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT).
Ogni inalatore contiene 60 dosi o 120 dosi.
In ogni confezione secondaria vi sono 1, 2, 3, 10 o 18 inalatori.
E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
1 inalatore da 120 dosi � 65,70

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BIOFUTURA PHARMA S.p.A.
Via Pontina km 30,400 - 00040 Pomezia (Roma) Concessionaria per la vendita SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
16 Via Pontina km 30,400 - 00040 Pomezia (Roma)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 Turbohaler da 120 dosi: A.I.C.
035260064/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Luglio 2001

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Maggio 2007

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non soggetto

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica 0

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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