Singulair Granulato
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SINGULAIR * 4 mg granulato

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una bustina di granulato contiene montelukast sodico, equivalente a 4 mg di montelukast.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Granulato Granulato bianco.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

SINGULAIR è indicato per il trattamento dell’asma come terapia aggiuntiva in quei pazienti con asma persistente di lieve/moderata entità che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e nei quali gli agonisti -adrenergici a breve durata d’azione assunti “al bisogno” forniscono un controllo clinico inadeguato dell’asma. SINGULAIR può anche essere un’opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per i pazienti dai 2 ai 5 anni di età con asma lieve persistente che non hanno una storia recente di attacchi seri di asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere 4.2). SINGULAIR è anche indicato per la profilassi dell’asma laddove la componente predominante è la broncocostrizione indotta dall’esercizio.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il dosaggio per i pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età è di una bustina di granulato da 4 mg al giorno,  assunta  alla  sera.  Entro  questa  fascia  di  età  non  è  necessario  nessun  aggiustamento  del dosaggio.  L’esperienza  clinica  con  pazienti  pediatrici  da  6  a  12  mesi  è  limitata.  Non  sono  state accertate la sicurezza e l’efficacia in pazienti di età inferiore a 6 mesi. Somministrazione di SINGULAIR granulato:SINGULAIR granulato può essere somministrato per via orale o direttamente o mescolato con un cucchiaio  di  cibo  soffice  (per  es.:  passato  di  mela,  gelato,  carote  e  riso),  freddo  o  a  temperatura ambiente.  La  bustina  non  deve  essere  aperta  se  non  immediatamente  prima  dell’uso.  Dopo  aver aperto    la   bustina,   la   dose   piena   di   SINGULAIR   granulato   deve   essere   somministrata  *  Marchio registrato della MERCK & CO., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA COPYRIGHT © MERCK & CO., Inc., 1997-2005All rights reserved 0immediatamente (entro 15 minuti).   Se mescolato al cibo, SINGULAIR granulato non deve essere conservato  per  farne  uso  successivamente.  SINGULAIR  granulato  non  è  formulato  per  essere somministrato dissolto nei liquidi.
I liquidi possono tuttavia essere assunti dopo la somministrazione.

SINGULAIR granulato può essere assunto indipendentemente dai pasti.      
 Raccomandazioni   generali.   L’effetto   terapeutico   di   SINGULAIR   sui  parametri  di  controllo
dell’asma  si  rende  evidente  entro  un  giorno.  Avvisare  il  paziente  di continuare ad assumere

SINGULAIR anche quando l’asma è sotto controllo, così come durante i periodi di peggioramento dell’asma. Non   sono   necessari   aggiustamenti   del   dosaggio   nei   pazienti  con  insufficienza  renale  o  con compromissione   lieve-moderata   della   funzionalità  epatica.   Non   ci   sono  dati  su  pazienti  con compromissione epatica grave.
Il dosaggio è lo stesso per i pazienti di entrambi i sessi. SINGULAIR come un'opzione di trattamento alternativa ai corticosteroidi a basso dosaggio per via inalatoria per l’asma lieve persistente:L’uso   di   montelukast   non   è   raccomandato   in   monoterapia   nei   pazienti   con   asma   moderato persistente.
 L’uso  di  montelukast  come  un'opzione  di  trattamento  alternativa  ai  corticosteroidi  a basso dosaggio per via inalatoria per i bambini dai 2 ai 5 anni di età con asma lieve persistente deve essere preso in considerazione solo per quei pazienti che non hanno una storia recente di attacchi seridi asma che richiedono l’assunzione di corticosteroidi per via orale, e che hanno dimostrato di non essere in grado di usare i corticosteroidi per via inalatoria (vedere 4-1).
Vengono definiti come asma lieve persistente i sintomi asmatici che si verificano più di una volta a settimana ma meno di una volta al giorno e i sintomi notturni che si verificano più di due volte al mese ma meno di una volta a settimana.
La funzione polmonare fra gli episodi è normale.
Se nel corso del follow-up (normalmente entro  un  mese)  non  viene  ottenuto  un  controllo  soddisfacente  dell’asma,  deve  essere  presa  in considerazione   la   necessità   di   una   terapia   antinfiammatoria   aggiuntiva   o   diversa,   sulla   base dell’approccio  terapeutico  graduale  dell’asma.  I  pazienti  devono  essere  sottoposti  a  valutazione periodica del controllo dell’asma. Terapia con SINGULAIR in relazione ad altri trattamenti per l’asma:Quando  il  trattamento  con  SINGULAIR  è usato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi per via inalatoria, SINGULAIR   non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria(vedere 4-4). Sono disponibili compresse  da 10 mg per adulti dai 15 anni di età in su.Sono disponibili compresse masticabili da 5 mg per pazienti pediatrici tra i 6 e i 14 anni di età.Sono disponibili compresse masticabili da 4 mg come formulazione alternativa per pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni di età.  

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Avvisare il paziente di non usare montelukast orale per il trattamento degli attacchi acuti di asma e di tenere a portata di mano i farmaci appropriati di pronto intervento comunemente usati in tali condizioni.
Nel caso di un attacco acuto si deve usare un agonista -adrenergico per via inalatoria.
Nel caso il paziente abbia bisogno di più inalazioni di agonista β-adrenergico rispetto al solito, deve rivolgersi al medico curante non appena possibile. Montelukast non deve essere sostituito bruscamente ai corticosteroidi per via inalatoria o per via orale. 1 Non ci sono dati che dimostrino che la dose orale di corticosteroidi possa essere ridotta dalla concomitante somministrazione di montelukast. In rari casi, i pazienti in terapia con farmaci anti-asma che includono il montelukast possono manifestare una eosinofilia sistemica, che talvolta si manifesta con le caratteristiche cliniche della vasculite analoga a quella della sindrome di Churg-Strauss, una condizione spesso trattata con la terapia sistemica corticosteroidea.
Questi casi in genere, ma non sempre, sono stati associati con la riduzione o l’interruzione della terapia orale con corticosteroidi.
La possibilità che gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni possano essere associati con la comparsa della sindrome di Churg-Strauss non può essere esclusa né stabilita.
I medici devono tenere sotto controllo i pazienti per la comparsa di eosinofilia, rash di natura vasculitica, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia.
I pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere valutati e i loro regimi di trattamento devono essere riconsiderati. Sicurezza ed efficacia del granulato 4 mg non sono state ancora accertate nella popolazione pediatrica al di sotto dei 6 mesi di età.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Montelukast può essere somministrato con altri farmaci comunemente impiegati nella profilassi e nel trattamento cronico dell’asma.
In studi di interazione farmacologica, il dosaggio clinico raccomandato di montelukast non ha presentato effetti clinicamente importanti sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: teofillina, prednisone, prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone 35/1), terfenadina, digossina e warfarin. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di montelukast è risultata diminuita approssimativamente del 40% nei soggetti in cui veniva somministrato contemporaneamente fenobarbital.
Dato che montelukast viene metabolizzato dal CYP 3A4, usare cautela, specie nei bambini, qualora si somministri montelukast in concomitanza ad induttori del CYP 3A4, come la fenitoina, il fenobarbital e la rifampicina. Studi in vitro hanno mostrato che montelukast è un potente inibitore del CYP2C8.
Dati provenienti da uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone (un substrato utilizzato come test rappresentativo dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP2C8) hanno tuttavia dimostrato che montelukast non inibisce il CYP2C8 in vivo.
Non si prevede pertanto che montelukast alteri notevolmente il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questo enzima (es.: paclitaxel, rosiglitazone e repaglinide).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Dato che non ci sono studi controllati su donne in gravidanza o durante l’allattamento, montelukast non deve essere usato in tali circostanze, a meno che non sia ritenuto chiaramente essenziale (vedere 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non si ritiene che montelukast interferisca con la capacità di guidare o con l’uso di macchinari.
Tuttavia, in casi molto rari, alcune persone hanno riferito sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Montelukast è stato valutato negli studi clinici come segue:        Compresse rivestite con film da 10 mg in circa 4-000 pazienti adulti di età ≥15 anni        Compresse masticabili da 5 mg in circa 1-750 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14anni        Compresse masticabili da 4 mg in 851 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni e  2        Granulato da 4 mg in 175 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. Nei  pazienti  trattati  con  montelukast  negli  studi  clinici,  le  seguenti  reazioni  avverse  correlate  al farmaco sono state segnalate comunemente (>1/100, <1/10) e con un’incidenza superiore a quella dei pazienti trattati con placebo: 

  APPARATO   Pazienti adulti di età≥15 anni(due studi di12 settimane;n=795) Pazienti pediatrici da 6 a14 anni(uno studio di 8 settimane; n="2"01)(due studi di 56 settimane; n="6"15)   Pazienti pediatrici da 2 a 5 anni(uno studio di 12settimane; n="4"61)(uno studio di 48settimane; n="2"78)    Pazienti pediatrici da 6 mesi fino a 2 anni(uno studio di 6settimane; n=175)
Organismo in toto dolore addominale    dolore addominale  
Disturbi dell’apparato digerente       sete   diarrea
Sistema nervoso/disturbi psichiatrici   cefalea   cefalea     ipercinesia
Disturbi del sistema respiratorio         asma
Cute/Annessi cutanei       dermatite eczematosa, rash

   Con il proseguimento della terapia in studi clinici fino a 2 anni su di un limitato numero di pazientiadulti e fino a 12 mesi su pazienti pediatrici di età compresa fra 6 e 14 anni, il profilo di sicurezza non si è modificato.Cumulativamente, sono stati trattati con montelukast 502 pazienti pediatrici di età compresa fra 2 e 5 anni  per  almeno  3  mesi,  338  pazienti  per  6  mesi  o  più  e  534  pazienti  per  12  mesi  o  più.  Con  il trattamento prolungato il profilo di sicurezza si è mantenuto immutato anche in questi pazienti.Con trattamenti fino a 3 mesi il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesie 2 anni si è mantenuto immutato. Con l’uso commerciale del farmaco sono state riportate molto raramente le seguenti reazioni avverse: Organismo  in  toto:  astenia/affaticamento,  malessere,  edema,  reazioni  di  ipersensibilità  incluse anafilassi,  angioedema,  orticaria,  prurito,  rash  ed  una  segnalazione  isolata  di  infiltrazione  epatica eosinofila.Alterazioni  del  sistema  nervoso/disturbi  psichiatrici:  capogiro,  alterazione  dell’attività  onirica inclusi   incubi,   allucinazioni,   sonnolenza,   insonnia,   parestesia/ipoestesia,   irritabilità,   agitazione incluso comportamento aggressivo, irrequietezza, convulsioni.Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico: artralgia, mialgia inclusi crampi muscolari. Alterazioni dell’apparato digerente: diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, nausea, vomito. Alterazioni del sistema epatobiliare: livelli elevati delle transaminasi sieriche (ALT, AST), epatite colestatica.Alterazioni  del  sistema  vascolare/Alterazioni  cardiache:  aumentata  tendenza  al  sanguinamento, ecchimosi, palpitazioni.Nel corso del trattamento di pazienti asmatici con montelukast sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Churg-Strauss (CSS) (vedere 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

3 Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con montelukast.
In studi sull’asma cronico, montelukast è stato somministrato ai pazienti adulti a dosaggi fino a 200 mg/die per 22 settimane ed in studi a breve termine fino a 900 mg/die per circa una settimana, senza eventi indesiderati clinicamente importanti. Vi sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto nell’esperienza post-marketing ed in studi clinici con montelukast.
Esse includono segnalazioni in adulti e bambini con dosaggi fino 1000 mg (circa 61mg/kg in un bambino di 42 mesi).
I reperti clinici e di laboratorio osservati sono risultati in linea con il profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici.
Non ci sono state esperienze avverse nella maggior parte dei casi di sovradosaggio.
Le esperienze avverse osservate più di frequente sono state in linea con il profilo di sicurezza di montelukast e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito ed iperattività psicomotoria. Non è noto se montelukast sia dializzabile mediante dialisi peritoneale o emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: antiasmatici per uso sistemico, antagonisti dei recettori leucotrienici Codice ATC: R03D C03 I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule compresi mastcellule ed eosinofili.
Questi importanti mediatori dell’asma si legano ai recettori dei cisteinil-leucotrieni (CysLT), rilevati nell’uomo nelle vie respiratorie, e causano diversi effetti sulle vie respiratorie che comprendono broncocostrizione, secrezione mucosa, permeabilità vascolare e reclutamento degli eosinofili. Montelukast è un composto attivo per via orale, che si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT1.
Negli studi clinici, montelukast a bassi dosaggi, come 5 mg, inibisce la broncocostrizione causata dall’inalazione di LTD4.
La broncodilatazione è stata osservata entro due ore dalla somministrazione orale.
L’effetto broncodilatatore causato da un agonista beta-adrenergico è stato additivo a quello prodotto da montelukast.
Il trattamento con montelukast ha inibito sia la fase precoce che tardiva della broncocostrizione causata dall’esposizione all’antigene.
Montelukast, rispetto al placebo, ha diminuito gli eosinofili nel circolo periferico sia nei pazienti adulti che pediatrici.
In uno studio separato, il trattamento con montelukast ha significativamente ridotto gli eosinofili delle vie respiratorie (come risultato dall’esame dell’espettorato).
In pazienti adulti e in età pediatrica da 2 a 14 anni, montelukast, paragonato con il placebo, ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico, migliorando allo stesso tempo il controllo clinico dell’asma. In studi negli adulti vs placebo, è stato dimostrato che montelukast, 10 mg una volta al giorno, migliora significativamente il FEV1 al mattino (variazioni dal basale 10,4% vs 2,7%), il picco di flusso espiratorio (PEFR) antimeridiano (variazioni dal basale 24,5 l/min vs 3,3 l/min), e diminuisce significativamente l’impiego totale di agonisti β-adrenergici (variazioni dal basale -26,1% vs -4,6%). Il miglioramento del punteggio dei sintomi diurni e notturni riferito dal paziente è risultato significativamente migliore rispetto a quello del gruppo placebo. In studi negli adulti è stato dimostrato che montelukast è in grado di fornire un effetto clinico additivo a quello indotto dal corticosteroide per via inalatoria (variazioni percentuali dal basale per beclometasone per via inalatoria più montelukast vs beclometasone del FEV1: 5,43% vs 1,04%, rispettivamente e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -8,70% vs 2,64%).
E’ stato dimostrato che la risposta iniziale a montelukast è stata più rapida, rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 g due volte al giorno, somministrati mediante un apparecchio distanziatore), sebbene durante l’intero periodo di studio di dodici settimane il beclometasone abbia fornito un maggiore effetto medio (variazioni percentuali dal basale per montelukast vs beclometasone del FEV1: 7,49% vs 13,3%, 4 rispettivamente e dell’uso di agonisti β-adrenergici: -28,28% vs -43,89%).
Comunque, un’alta percentuale di pazienti trattati con montelukast ha ottenuto una risposta clinica simile a quella osservata con beclometasone (ad es., il 50% dei pazienti trattati con beclometasone ha ottenuto un miglioramento del FEV1 di circa l’11% o più rispetto al basale, mentre circa il 42% dei pazienti trattati con montelukast ha ottenuto la stessa risposta). In uno studio di 8 settimane in pazienti pediatrici da 6 a 14 anni di età, montelukast 5 mg una volta al giorno, paragonato con il placebo, ha migliorato significativamente la funzione respiratoria (variazione dal basale del FEV1 8.71% vs 4.16%; variazione dal basale dell’AM PEFR 27,9 l/min vs 17,8 l/min) e ha ridotto l’uso dei β-agonisti “al bisogno” (variazione dal basale -11,7% vs +8,2% ). In uno studio di confronto di 12 mesi sull’efficacia di montelukast e di fluticasone per via inalatoria per il controllo dell’asma in pazienti pediatrici dai 6 ai 14 anni con asma lieve persistente, montelukast è risultato non inferiore a fluticasone nell’incrementare la percentuale di giorni senza necessità di terapia di salvataggio (RFD).
La percentuale media di RFD nel periodo di trattamento di 12 mesi è aumentata da 61,6 a 84,0 nel gruppo montelukast e da 60,9 a 86,7 nel gruppo fluticasone. La differenza fra i gruppi dell’incremento della media calcolata con il metodo dei minimi quadrati (LS) riferita alla percentuale di RFD è risultata di -2,8 con un IC 95% di -4,7, -0,9.
Sia montelukast che fluticasone hanno migliorato il controllo dell’asma anche sulle variabili secondarie valutate nel corso del periodo di trattamento di 12 mesi: il VEF1 è aumentato da 1,83 l a 2,09 l nel gruppo montelukast e da 1,85 l a 2,14 l nel gruppo fluticasone.
La differenza dell’aumento della media LS di VEF1 fra gruppi è risultata di -0,02 l, con un IC 95% di -0,06, 0,02.
L’aumento della percentuale attesa di VEF1 dal basale è risultato dello 0,6% nel gruppo di trattamento con montelukast, e del 2,7% nel gruppo di trattamento con fluticasone.
La differenza fra medie LS per la variazione della percentuale attesa di VEF1 dal basale è stata del -2,2%, con un IC 95% di -3,6, -0,7.
La percentuale di giorni con uso di β-agonisti è diminuita da 38,0 a 15,4 nel gruppo montelukast, e da 38,5 a 12,8 nel gruppo fluticasone.
La differenza tra gruppi delle medie LS delle percentuali di giorni con uso di β-agonisti è stata di 2,7, con un IC 95% di 0,9, 4,5.
La percentuale di pazienti con un attacco di asma (definito come un periodo di peggioramento dell’asma che richiede un trattamento con steroidi per os, una visita medica non programmata, una visita in un reparto d’emergenza, o un’ospedalizzazione) è risultata del 32,2 nel gruppo montelukast e del 25,6 nel gruppo fluticasone; l’odds ratio (IC 95%) è stata di 1,38 (1,04, 1,84). La percentuale di pazienti con uso sistemico (prevalentemente per via orale) di corticosteroidi nel corso dello studio è stata di 17,8% nel gruppo montelukast e del 10,5% nel gruppo fluticasone.
La differenza delle medie LS fra gruppi è stata del 7,3% con un IC 95% di 2,9, 11,7.
In uno studio di 12 settimane, controllato con placebo, in pazienti pediatrici dai 2 ai 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell’asma in confronto al placebo indipendentemente dall’uso concomitante di terapie di controllo (corticosteroidi inalati/nebulizzati o cromoglicato sodico inalato/nebulizzato).
Il 60% dei pazienti non era in trattamento con altre terapie di controllo.
Montelukast paragonato con il placebo ha migliorato i sintomi diurni (inclusi tosse, sibili respiratori, difficoltà respiratoria e limitazione dell’attività motoria) e sintomi notturni.
Montelukast paragonato con il placebo ha anche ridotto l’uso di β- agonisti “al bisogno” e di corticosteroidi d’urgenza per l’asma ingravescente.
Pazienti in terapia con montelukast sono stati per più giorni senza asma rispetto a quelli che ricevevano placebo.
Il trattamento ha prodotto un effetto dopo la prima dose. In uno studio di 12 mesi controllato con placebo in pazienti pediatrici da 2 a 5 anni con asma lieve e riacutizzazioni episodiche, montelukast 4 mg in monosomministrazione giornaliera ha ridotto in misura significativa (p≤0,001) la frequenza annuale degli episodi di riacutizzazione (EE) rispetto al placebo (1,60 EE vs 2,34 EE, rispettivamente), [EE vengono definiti come ≥3 giorni consecutivi con sintomi diurni che richiedono l’uso di -agonisti, o di corticosteroidi (per via orale o inalatoria), o di ospedalizzazioni per asma].
La percentuale di riduzione del tasso di EE annuali è stata del 31,9%, con un IC 95% di 16,9, 44,1.
5 L’efficacia di montelukast nei pazienti dai 6 mesi ai 2 anni è supportata dall’estrapolazione dell’efficacia dimostrata nei pazienti asmatici dai 2 anni in su e si basa su dati di farmacocinetica simili, oltre che sull’assunzione che la storia naturale della patologia, la fisiopatologia e l’effetto del farmaco in queste popolazioni siano sostanzialmente simili. In uno studio di 12 settimane negli adulti è stata dimostrata una riduzione significativa della broncocostrizione indotta dall’esercizio (BIE) (riduzione massima del FEV1: 22,33% per montelukast vs 32,40% per il placebo; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 44,22 min vs 60,64 min).
Questo effetto si è ripetuto in maniera coerente per tutta la durata di 12 settimane dello studio.
La riduzione della BIE è stata dimostrata anche in uno studio a breve termine su pazienti pediatrici da 6 a 14 anni (riduzione massima della FEV1: 18,27% vs 26,11%; tempo di recupero del FEV1 ad un valore che non si discosti di oltre il 5% dal basale: 17,76 min vs 27,98 min).
In entrambi gli studi l’effetto è stato dimostrato alla fine dell’intervallo di dosaggio della monosomministrazione giornaliera. In pazienti asmatici sensibili all’aspirina, che ricevevano un trattamento concomitante con corticosteroidi per via inalatoria e/o per via orale, il trattamento con montelukast, rispetto al placebo, ha determinato un significativo miglioramento del controllo dell’asma (variazioni percentuali dal basale del FEV1: 8,55% vs -1,74%; riduzione dell’uso totale di agonisti -adrenergici rispetto al basale: -27,78% vs 2,09%).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Montelukast è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
Per le compresse rivestite con film da 10 mg, il valore medio della concentrazione plasmatica massima (Cmax), nell’adulto viene raggiunto 3 ore (Tmax) dopo somministrazione a digiuno.
La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 64%.
Biodisponibilità orale e Cmax non sono influenzate da un pasto standard.
Sicurezza ed efficacia sono state dimostrate in studi clinici dove le compresse rivestite con film da 10 mg venivano somministrate indipendentemente dalla programmazione dei tempi di assunzione del cibo. Per le compresse masticabili da 5 mg, la Cmax nell’adulto viene raggiunta dopo 2 ore la somministrazione a digiuno.
La biodisponibilità media dopo somministrazione orale è del 73% e diminuisce al 63% con un pasto standard. Dopo somministrazione della compressa masticabile da 4 mg a pazienti pediatrici da 2 a 5 anni a digiuno la C max viene raggiunta in 2 ore.
La C max media è maggiore del 66% mentre la Cmin è minore di quella degli adulti che assumono una compressa da 10 mg. La formulazione in granulato da 4 mg somministrata ad adulti a digiuno è bioequivalente alla compressa masticabile da 4 mg.
Nei pazienti pediatrici di età compresa fra 6 mesi e 2 anni, la Cmax viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione della formulazione in granulato da 4 mg.
La Cmax in questi pazienti è superiore di circa due volte a quella degli adulti trattati con una compressa da 10 mg.
La somministrazione concomitante di purea di mela e di un pasto standard ad alto contenuto di grassi con la formulazione in granulato non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di montelukast determinata con l’AUC (1.225,7 vs 1.223,1 ng.h/ml con e senza purea di mela, rispettivamente e 1.191,8 vs 1.148,5 ng.h/ml con e senza un pasto standard ad alto contenuto di grassi, rispettivamente). Distribuzione Più del 99% di montelukast è legato alle proteine plasmatiche.
Il volume di distribuzione di montelukast allo stato di equilibrio è in media 8.11 litri.
Studi sul ratto con montelukast radiomarcato indicano una distribuzione minima attraverso la barriera ematoencefalica.
Inoltre, 24 6 ore dopo la somministrazione della dose, le concentrazioni di sostanza radiomarcata sono risultate minime in tutti gli altri tessuti. Biotrasformazione Montelukast è ampiamente metabolizzato.
In studi effettuati con dosaggi terapeutici, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di montelukast non erano rilevabili allo stato di equilibrio sia nell’adulto che nel bambino. Studi in vitro che hanno impiegato microsomi epatici umani, indicano che i citocromi P450 3A4, 2A6 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo di montelukast.
Sulla base di ulteriori risultati in vitro su microsomi epatici umani, montelukast, a concentrazioni plasmatiche terapeutiche, non inibisce i citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6.
Il contributo dei metaboliti nell’effetto terapeutico di montelukast è minimo. Eliminazione Nell’adulto sano, la clearance plasmatica di montelukast è in media di 45 ml/min.
Dopo somministrazione orale di una dose di montelukast radiomarcato, l’86% della radioattività è stata rilevata all’esame delle feci, effettuato per cinque giorni, e meno dello 0,2% è stata rilevata nelle urine.
Questi dati, insieme a quelli relativi alla biodisponibilità di montelukast dopo somministrazione orale, indicano che montelukast ed i suoi metaboliti vengono escreti quasi esclusivamente attraverso la bile. Caratteristiche dei pazienti Non è necessario nessun aggiustamento del dosaggio negli anziani o in quelli con insufficienza epatica lieve-moderata.
Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.
Poiché montelukast ed i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente per via biliare non è prevista la necessità di aggiustamenti del dosaggio in pazienti con insufficienza renale.
Non ci sono dati di farmacocinetica con montelukast in pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child- Pugh >9). A dosaggi elevati di montelukast (20 - 60 volte la dose raccomandata nell’adulto) è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di teofillina.
Questo effetto non è stato osservato al dosaggio raccomandato di 10 mg una volta al giorno.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicità sull’animale sono state osservate alterazioni biochimiche sieriche di natura lieve e transitoria di SGPT (ALT), glucosio, fosforo e trigliceridi.
I segni di tossicità nell’animale erano: aumento della salivazione, sintomi gastrointestinali, perdita di feci e squilibrio elettrolitico.
Questi si sono verificati a dosaggi che fornivano un’esposizione sistemica >17 volte quella osservata con il dosaggio clinico.
Nella scimmia, gli effetti indesiderati sono comparsi a partire da dosaggi di 150 mg/kg/die (>232 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico).
In studi sull’animale, montelukast non ha alterato la fertilità e la capacità riproduttiva ad un’esposizione sistemica eccedente l’esposizione sistemica clinica di oltre 24 volte.
Nello studio sulla fertilità su femmine di ratto, a dosaggi di 200 mg/kg/die (>69 volte l’esposizione sistemica clinica) è stata osservata una lieve riduzione del peso ponderale dei neonati.
In studi sul coniglio è stata osservata un’incidenza più elevata di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo ad un’esposizione sistemica >24 volte quella osservata con il dosaggio clinico.
Nel ratto non sono state osservate anormalità.
E’ stato dimostrato che montelukast attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno degli animali. In topi ed in ratti non si sono verificati decessi dopo dosi orali singole fino a 5.000 mg/kg, la dose massima testata (15.000 mg/m2 e 30.000 mg/m2 in topi e ratti, rispettivamente).
La dose è equivalente a 25.000 volte la dose umana raccomandata negli adulti (in base ad un peso di 50 kg per un paziente adulto). 7 E’ stato visto che nel topo montelukast a dosaggi fino a 500 mg/kg/die (circa 200 volte l’esposizione sistemica osservata con il dosaggio clinico) non ha determinato fototossicità ai raggi UVA, UVB o allo spettro visibile della luce. Nel roditore montelukast non è risultato né mutageno nei test in vitro ed in vivo, né oncogeno.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo, idrossipropilcellulosa e magnesio stearato.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezionato in bustine in polietilene/alluminio/poliestere in: Astucci da 7, 20, 28 e 30 bustine. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

7 bustine di granulato AIC n.034001192/M 20 bustine di granulato AIC n.034001204/M 28 bustine di granulato AIC n.034001216/M 30 bustine di granulato AIC n.034001228/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Novembre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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