Sprycel 50mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

SPRYCEL 50 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, ovale con impresso "BMS" su un lato e "528" sull'altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

SPRYCEL è indicato per il trattamento di adulti con leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato. SPRYCEL è anche indicato per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia. La dose raccomandata di SPRYCEL è 70 mg due volte al giorno (BID), somministrata per via orale al mattino e alla sera, con o senza cibo.
Le compresse non devono essere masticate o frantumate, devono essere deglutite intere.
Per ottenere il dosaggio raccomandato, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg e 70 mg. Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL è continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.
L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCyR) non è stato studiato. Aumento della dose:Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l'aumento della dose a 90 mg BID(LMC in fase cronica) o a 100 mg BID (LMC in fase accelerata e blastica o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica.18Adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati: Mielodepressione:Negli studi clinici, la mielodepressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia.
Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato.
Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielodepressione resistente.Le linee guida per le modifiche del dosaggio sono riassunte nella Tabella 1- 

 Tabella 1    Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
  LMC in fase cronica(dose iniziale 70 mg BID)  9ANC < 0,5 x 10 /le/opiastrine < 50 x 109/l 1   Sospendere il trattamento fino a ANC≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l. 2   Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza. 3   Se le piastrine < 25 x 109/l e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/l per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta (50 mg BID per dose di partenza di 70 mg BID, 40 mg BIDper dose precedentemente ridotta a50 mg BID).
  LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+(dose iniziale 70 mg BID)   ANC < 0,5 x 109/l e/opiastrine < 10 x 109/l 1  Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare). 2  Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/l e le piastrine ≥ 20 x 109/l e riprendere alla dose iniziale di partenza. 3  Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 50 mg BID (secondo episodio) o di 40 mg BID (terzo episodio). 4  Se la citopenia è correlata allaleucemia, considerare un aumento della dose a 100 mg BID.

ANC: conta assoluta dei neutrofili Reazioni avverse non ematologicheSe si verifica una reazione avversa grave non ematologica con SPRYCEL il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l'evento.
In seguito, il trattamento può essere ripreso quandoappropriato, con un dosaggio ridotto, a seconda della gravità iniziale dell'evento. Uso pediatrico: l'uso di SPRYCEL non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5-1).19Pazienti anziani: in questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti.
Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani. Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione epatica ridotta (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/o AST > 2,5 volte il limite superiore del range normale e/o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale).
Poiché dasatinib è metabolizzato soprattutto dal fegato, è atteso un incremento dell'esposizione ad esso incaso di compromissione della funzionalità epatica.
SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4-4 e 4-8). Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dagli studi sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale).
Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Interazioni clinicamente rilevanti: Dasatinib è un substrato ed un inibitore del CYP3A4.
Pertanto, c'è un potenziale rischio di interazione con altri prodotti medicinali somministrati in contemporanea che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attività (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inibiscono fortemente l'attività di CYP3A4 (per es.
ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l'esposizione al dasatinib.
Pertanto, in pazienti che ricevono SPRYCEL non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inducono l'attività di CYP3A4 (per es.
desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico.
Pertanto, in pazienti che ricevono SPRYCEL si deve scegliere la somministrazione contemporanea di agenti terapeutici alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso.
Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente SPRYCEL e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5). L'uso concomitante di dasatinib e di H2 antagonisti (per es.
famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es.
omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l'esposizione al dasatinib.
Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5). Gruppi speciali: Attualmente non sono disponibili dati provenienti da studi clinici con SPRYCEL in pazienti con insuffcienza epatica da moderata a grave.
Si raccomanda cautela nel somministrare SPRYCEL a pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2). 20 Reazioni avverse importanti: Mielodepressione: il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica.
Si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi due mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche.
La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente SPRYCEL o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8 Anomalie nei test di laboratorio, Ematologia). Sanguinamento: grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) si è verificata in meno dell'1% dei pazienti.
Tre casi sono stati fatali e 2 di questi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4.
Grave emorragia gastrointestinale si è verificata nel 5% dei pazienti e generalmente ha richiesto l'interruzione del farmaco e trasfusioni.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
La maggior parte degli eventi correlati al sanguinamento è stata tipicamente associata a trombocitopenia grave (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici con SPRYCEL se avevano assunto medicinali inibenti la funzione piastrinica o anticoagulanti.
Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti. Ritenzione di fluidi: SPRYCEL è associato a ritenzione di fluidi, di grado severo nel 7% dei pazienti, inclusi grave versamento pleurico e pericardico riportati rispettivamente nel 4% e in < 1% dei pazienti.
Ascite grave ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti.
Grave edema polmonare non-cardiogenico è stato riportato in < 1% dei pazienti.
Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento pleurico come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace.
Un versamento pleurico può richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia.
La ritenzione dei fluidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento dell'intervallo QT: i dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3).
Negli studi clinici di fase II in pazienti con leucemia, trattati con SPRYCEL, i cambiamenti medi rispetto al basale dell'intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 3.6 msec; il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 8 msec (vedere paragrafo 4.8).
Nove pazienti hanno riportato il prolungamento del QTc come un evento avverso.
Tre pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
SPRYCEL deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc.
Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri prodotti medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di SPRYCEL. Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo. Lattosio: Questo medicinale contiene 189 mg di lattosio monoidrato per ogni dose giornaliera di 140 mg.
Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib: Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4.
L'uso concomitante di dasatinib e medicinali che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l'esposizione a dasatinib.
Pertanto, 21 in pazienti che assumono SPRYCEL non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%.
Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine.
La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note. Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib: Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 giorni di terapia serale continua con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CPY3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%. Anche altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib.
Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con SPRYCEL non è raccomandato.
In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati agenti alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica. H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica: La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib.
In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib.
Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: Dati non clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH.
In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido ha ridotto l'AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%.
Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib.
Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4). Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da SPRYCEL: L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso.
In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di SPRYCEL ha aumentato l'AUC e la Cmax della simvastatina, (un noto substrato del CYP3A4), rispettivamente del 20 e del 37%.
Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib.
Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidine, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4). I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di dasatinib in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. SPRYCEL non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se è usato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
L'effetto di dasatinib sullo sperma non è noto, pertanto sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento. 22 Allattamento: Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con SPRYCEL.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare effetti indesiderati come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib.
Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell'usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Sul totale di pazienti (911) trattati negli studi clinici con SPRYCEL che hanno ricevuto una dose iniziale di 70 mg BID, 199 pazienti (22%) avevano più di 65 anni di età, mentre 33 pazienti (4%) avevano più di 75 anni di età.
La durata mediana della terapia è stata di 6 mesi (range 0-19 mesi). La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato reazioni avverse.
La maggiorparte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato, ma il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 6% dei pazienti con LMC in fase cronica, nel 5% con LMC in faseaccelerata, nell'11% con LMC in fase blastica mieloide e nel 6% con LMC in fase blastica linfoide oLLA Ph+. La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con dasatinib.
Circa il 30% dei pazienti ha sviluppato la stessa tossicità che con imatinib (il 13% ha sviluppato tossicità non ematolgica analoga a quella associata a precedente terapia con imatinib); queste tossicità sono state generalmente di gravità inferiore e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con dasatinib. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state ritenzione di fluidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, rash cutaneo, cefalea, episodi emorragici, affaticamento, nausea e dispnea (Tabella2).
Nel 4% dei pazienti è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi".
L'uso di dasatinib è associato a ritenzione di fluidi con casi gravi nel 7% dei pazienti.
Grave effusione pleurica e pericardica sono state riportate rispettivamente nel 4% e in < 1% dei pazienti.
Ascite graveed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti.
Meno dell'1% dei pazienti ha avuto edema polmonare non cardiogenico grave.
Gli eventi di ritenzione di fluidi sono statisolitamente gestiti con misure terapeutiche di supporto, quali diuretici o con brevi cicli con steroidi(vedere paragrafo 4-4). Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che variano dalle petecchie e le epistassi a grave emorragia gastrointestinale e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4-4).
Emorragia del SNC grave si è verificata in < 1% dei pazienti; 3 casi sono stati fatali e 2 di essi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4- Emorragiagastrointestinale grave si è verificata nel 5% dei pazienti e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Molti eventi correlati al sanguinamento sono stati generalmente associati con trombocitopenia grave. Negli studi clinici, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con SPRYCEL. 23Reazioni avverseLe seguenti reazioni avverse sono state riportati in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
Queste reazioni sono elencate secondo classificazione sistemica per organo e frequenza.
Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1-000, ≤ 1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. Le reazioni avverse da farmaco, escludendo le anomalie da laboratorio, che sono state riportate in almeno il 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici, sono elencate nella Tabella 2:  Tabella 2    Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici Tutti i pazienti (n= 911)       Percentuale (%) di Pazienti       Ogni grado   Grado 3/4Infezioni ed infestazioniComune: infezione (incluse batterica, virale, fungina, non-specifica) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
   8        211       < 1 Molto comune: anoressia  

Alterazioni del sistema nervoso    
Molto comune: cefalea 24 1
Comune: capogiri, 6 < 1

 neuropatia (inclusa neuropatia periferica)     5        < 1Alterazioni del sistema vascolareMolto comune: emorragia,      23      7        di cui: sanguinamentogastrointestinale       8        5       e sanguinamento cerebrale     1        < 1       Alterazioni dell'apparato respiratorio,

del torace e del mediastino    
Molto comune: versamento pleurico, 19 4
dispnea 19 3

 Comune: tosse     8          < 1        

Alterazioni dell'apparato    
gastrointestinale    
Molto comune: diarrea, 34 4
nausea, 22 1
vomito 13 1
Comune: dolore addominale, < 10 < 1
distensione addominale 6 0

infiammazione delle mucose (incluse
  6        < 1  mucosite/stomatite)   24Tabella 2    Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici Tutti i pazienti (n= 911)       Percentuale (%) di Pazienti      

  Ogni grado Grado 3/4
Alterazioni della cute e del tessuto    
sottocutaneo    
Molto comune: rash cutaneoa 24 1
Comune: prurito, 7 0
alopecia 5 0
Alterazione dell'apparato    
muscoloscheletrico e tessuto connettivo    
Molto comune: dolore    
muscoloscheletrico 14 1
Comune: artralgia, 7 < 1

  mialgia 6          < 1        

Disordini generali e alterazioni del sito    
di somministrazione    
Molto comune: edema superficialeb 24 < 1
affaticamento, 23 2
piressia, 15 2
astenia 12 2
Comune: dolore 8 < 1

 a Include eritema, rash esfoliativo, eritema generalizzato, milii, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, esfoliazionecutanea, rash da lupus eritematoso sistemico, orticaria vescicolare, eruzione da farmaco e rash vescicolare.b    Include edema perioculare, gonfiore oculare, edema palpebrale, edema orbitale, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore facciale, edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico, edema con permanenza della fovea, edema genitale, edema scrotale.  Le seguenti reazioni avverse da farmaco sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL neglistudi clinici ad una frequenza < 5%: Infezioni e infestazioniComune: polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle vie aeree superiori, herpes virale, enterocoliteNon comune: sepsi/setticemia (con esito talvolta fatale) Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi)Non comune: sindrome da lisi tumorale Alterazioni del sangue e sistema linfaticoComune: neutropenia febbrileNon comune: pancitopenia, aplasia pura delle cellule della serie rossa Alterazioni del sistema immunitarioNon comune: ipersensibilità (incluso l'eritema nodoso) Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneComune: distrurbi dell'appetitoNon comune: iperuricemia Disturbi psichiatriciComune: depressione, insonnia25Alterazioni del sistema nervosoComune: disgeusiaNon comune: attacco ischemico transitorio, leucoencefalopatia posteriore reversibile, convulsioni, amnesia, tremori, sincope, sonnolenza Disturbi oculariComune: disturbi della vista (incluse visione offuscata, acuità ridotta della visione), secchezza oculare, congiuntivite Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolareNon comune: tinnito, vertigine Alterazioni cardiacheComune: insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioniNon comune: disfunzione cardiaca, cardiomegalia, angina pectoris, infarto del miocardio, pericardite, sindrome coronarica acuta, miocardite, tachicardia ventricolare Alterazioni del sistema vascolareComune: ipertensione, arrossamentiNon comune: ipotensione, tromboflebite, cutis marmorata Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastinoComune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmoniteNon comune: ipertensione polmonare, asma, atelectasia, sindrome da distress respiratorio acuto Alterazioni dell'apparato gastrointestinaleComune: colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, ulcerazione della bocca, dispepsia, costipazioneNon comune: pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, ascite, disfagia Alterazioni del sistema epatobiliareNon comune: epatite, colestasi, colecistite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoComune: acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosiNon comune: dermatite (incluso eczema), dermatite acuta febbrile neutrofilica, reazioni di fotosensibilità, alterazioni della pigmentazione, ulcera cutanea, eruzioni bollose (incluso eritema multiforme), alterazioni ungueali, eritrodisestesia palmo-plantare Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivoComune: infiammazione muscolare, debolezza muscolareNon comune: rabdomiolisi, rigidità muscoloscheletrica, tendinite, aumento della creatinin fosfochinasi sierica Alterazioni renali e delle vie urinarieNon comune: insufficienza renale, frequenza urinaria, proteinuria, aumento della creatinina sierica Disordini del sistema riproduttivo e della mammellaNon comune: ginecomastia, irregolarità mestruali Disordini generali e alterazioni del sito di somminstrazioneComune: dolore toracico, brividiNon comune: malessere, disturbi della termoregolazione 26Indagini diagnosticheComune: diminuzione di peso, aumento di peso Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeuticheComune: contusioniAnomalie nei test di laboratorioEmatologiaNella LMC, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state di riscontro comune.Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 è risultata superiore nella fase accelerata e blastica (rispettivamente 74-83% e 83-82% per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti infase cronica (49% neutropenia e 48% trombocitopenia).
Anemia di grado 3 o 4 è stata riportata nel70% dei pazienti con LMC avanzata rispetto al 18% nei pazienti con LMC in fase cronica.Nella LMC blastica linfoide e nella LLA Ph+, la neutropenia e la trombocitopenia di grado 3 e 4 sono state riportate con valori simili a quelli riportati nella LMC in fase avanzata (81% neutropenia e 83% trombocitopenia).Anemia di grado 3 o 4 è stata riportata meno frequentemente che nelle fasi avanzate della LMC (51%). In pazienti che hanno presentato grave mielodepressione, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nell'1% dei pazienti.
La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielodepressione. BiochimicaAumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati in ≤ 5% dei pazienticon LMC in fase cronica o accelerata ma con una aumentata frequenza dal 5 all'11% nei pazienti con LMC in fase blastica mieloide o linfoide e LLA Ph+.
E' stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Dalla metà ai due terzi dei soggetti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria ad un certo punto nel corso dello studio.
In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici.
I pazienti che hannosviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali. EletrocardiogrammaNel corso di 5 studi clinici di Fase II in pazienti affetti da leucemia, l'elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 467 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg BID.
L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battitocardiaco con il metodo Fridericia.
In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la variazionemedia dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 3-6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% < 8 msec.
Nove pazienti hanno riportato come evento avverso un prolungamento dell'intervallo QTc.
Tre pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
SPRYCEL non ha influenzato al tracciato elettrocardiografico la frequenza del battito cardiaco, intervallo PR o QRS(vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

E' stato riportato sovradosaggio con una una dose singola da 200 mg di SPRYCEL in un paziente con LMC in fase accelerata, non associato a sintomi o modifiche dei parametri di laboratorio.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto (vedere paragrafo 4.4). 27

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-chinasi, codice ATC: L01XE06 Dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettorePDGFβ.
Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM.
Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell'enzima BCR-ABL. In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistentia imatinib.
Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall'attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRCchinasi (LYN, HCK) e l'iperespressione del gene della multi-drug resistance.
Inoltre, dasatinib inibiscela famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari. In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale,linee cellulari di LMC prelevate da paziente. Studi cliniciIn uno studio di fase I, nei prini 84 pazienti trattati e seguiti fino a 19 mesi, sono state osservaterisposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+.
Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+. Negli studi clinici sono stati valutati 511 pazienti, dei quali il 23% di età > 65 anni e il 3% di età > 75anni.
La sicurezza ed l'efficacia di SPRYCEL non è ancora stata studiata nei pazienti pediatrici. Stuci clinici nella LMCSono stati effettuati quattro studi clinici di fase II, in aperto, a braccio unico, non controllati, per determinare la sicurezza e l'efficacia di SPRYCEL in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o mieloide blastica, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib.
E' stato condotto unostudio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib.
La dose di partenza di SPRYCEL è stata di 70 mg BID.
Sono state permesse modifiche del dosaggio per aumentare l'attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4-2).L'efficacia di SPRYCEL si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica. LMC in fase cronicaSono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l'endpoint primariodi efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR). 1 - E' stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg BID) o imatinib (400 mg BID).
E' stato possibile il crossover all'altrobraccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose.
Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a SPRYCEL e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib).
Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib.
Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati.
Il 91% dell'intera popolazione di pazientiaveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib.
Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.  28La durata mediana del trattamento è stata di 5,5 mesi per dasatinib (con il 38% dei pazienti trattati per più di 6 mesi fino a oggi) e 3,2 mesi for imatinib (con il 6% dei pazienti trattati per più di 6 mesi fino aoggi).Nel braccio con dasatinib, il 92% dei pazienti ha ottenuto una CHR prima del crossover, mentre l'82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.
Ad un follow-up mediano di 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (35%) rispetto al braccio con imatinib (29%).
E' da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è statariportata nel 21% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell'8% dei pazienti nel braccio con imatinib.In totale, il 15% dei pazienti nel braccio con dasatinib e il 76% nel braccio con imatinib ha riportato unfallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all'altro trattamento(assenza di risposta, intolleranza al farmaco in studio, ecc.). 2 - E' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).In totale 186 pazienti hanno ricevuto 70 mg BID di dasatinib (127 resistenti e 59 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 64 mesi.
La maggior parte dei pazienti(54%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni.
La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib.
Oltre all'imatinib, il 42% dei pazientiera stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 70% aveva già ricevuto interferoneed il 9% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali.
Il 43% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all'imatinib.
La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 8,3 mesi con l'85% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati diefficacia sono riportati nella Tabella 3- Con un follow-up minimo di 8 mesi, solo 2 dei 97 pazienti, che avevano raggiunto una MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stataraggiunta. LMC in fase accelerataE' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib.
Un totale di 107 pazienti (99 resistenti e 8 intolleranti a imatinib) ha ricevuto70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 91 mesi.La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 8,3 mesi con il 73% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- LMC in fase mieloide blasticaE' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib.
In totale 74 pazienti (68 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 49 mesi.La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3,5 mesi con il 43% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- Studi clinici in LMC in fase linfoide blastica e LLA Ph+E' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase linfoide blastica o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib.
In totale42 pazienti (37 resistenti e 5 intolleranti a imatinib) con LMC linfoide blastica hanno ricevuto 70 mgBID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 28 mesi.
Ladurata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 2,8 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
Inoltre 36 pazienti con LLA Ph+ (34 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di20 mesi.
La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3,2 mesi con il 39% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- Da notare che lerisposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC linfoide blastica ed entro 55giorni per pazienti con LLA Ph+). 29Tabella 3 Efficacia negli studi clinici con SPRYCEL a braccio singolo Cronica (n= 186)              Accelerata
  MieloideBlastica
  LinfoideBlastica
   LLA Ph+Intolleranti(n= 59)
 Resistenti(n= 127)
 a(n= 107)
 a(n= 74)
 a(n= 42)
 a(n= 36)bRisposta Ematologica
  (%)
 

Totale            
  97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) 50 (33-67)
(95% CI)            
MaHR n/a n/a 64 34 31 42
CHR 97 87 39 26 26 33
NEL n/a n/a 25 8 5 8
MiHR n/a n/a 17 19 5 8

 cRisposta Citogenetica MCyR(95% CI)
 (%) 80 (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) 58 (41-75)CCyR 64     28     24     27     43     58a     Pazienti intolleranti e resistenti a imatinib.b     Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane):Risposta ematologica globale: risposta ematologica completa (CHR), nessuna evidenza di leucemia (NEL), e risposta ematologica minore (MiHR).Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = CHR + NELCHR (LMC cronica): globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico ≤ limite superiore della norma, e assenza di coinvolgimento extramidollare.CHR (LMC avanzata / LLA Ph+): WBC ≤ limite superiore della norma, ANC ≥ 1-000/mm3, piastrine≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico ≤ limite superiore della norma, e assenza dicoinvolgimento extramidollare.NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3  e < 1-000/mm3, e/o piastrine ≥ 20.000/mm3  e≤ 100.000/mm3-MiHR: < 15% blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico, < 30% blasti più promielociti nel midollo osseo e< 30% blasti più promielociti nel sangue periferico, < 20% basofili nel sangue periferico e assenza di malattia extramidollare oltre milza e fegato.c    Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%–35%).
Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%–35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.n/a = non applicabile CI = intervallo di confidenza ULN = limite superiore della norma  L'effetto dell'assunzione di SPRYCEL su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è statopienamente valutato. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti. Assorbimento: A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore.
A seguito di somministrazione orale, l'aumento nell'esposizione media (AUC) è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg BID.
L'emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5.6 ore. I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell'AUC media del dasatinib.
La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell'AUC media del dasatinib.
Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull'esposizione. 30 Distribuzione: Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 l) suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare.
Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%. Metabolismo: Dasatinib è largamente metabolizzato nell'uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti.
A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante. La concentrazione plasmatica e l'attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto.
CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib. Eliminazione: L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti.
A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l'89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l'85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci.
Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell'urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti. Compromissione della funzione degli organi: Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
In caso di disfunzione epatica ci si può aspettare un aumento dell'esposizione al dasatinib.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo su topi, ratti, scimmie e conigli. Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico. La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l'intestino era un organo bersaglio costante.
Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie.
Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici.
Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento. I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo.
In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti.
In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l'aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee. L'attività in vitro di dasatinib nell'analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT). Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell'intervallo dell'intervallo QT o nella forma dell'onda elettrocardiografica. Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo.
Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di ovaio di criceto cinese in divisione. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti e alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia 31 nei conigli.
Sia nei ratti sia nei conigli questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna.
Gli effetti di dasatinib sulla fertilità maschile e femminile non sono noti. Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico.
Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l'assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con dasatinib.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Magnesio stearato Film di rivestimento: Ipromellosa Titanio biossido Macrogol 400

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister Alu/Alu (blister calendario e blister per dose unitaria) e flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino. Astucci contenenti ognuno 56 compresse rivestite con film in 4 blister ciascuno da 14 compresse rivestite con film. Astucci contenenti ognuno 60 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria.
Astucci contenenti 1 flacone con 60 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Le compresse hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l'esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva.
Tuttavia, in caso le compresse siano inavvertitamente schiacciate o rotte, il 32 personale sanitario deve indossare guanti monouso per chemioterapia così da minimizzare il rischio di esposizione cutanea. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/363/002.005.008

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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