Stalevo
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Eccipiente: Saccarosio Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compressa rotonda, biconvessa, di colore bruno – o grigio rossastro recante la scritta ‘LCE 50’ incisa su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Stalevo è indicato per il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2).
Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.

La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente.
La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei tre dosaggi disponibili per il prodotto (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, o 150/37,5/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).

I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Stalevo per ogni somministrazione.
I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a 70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito.
Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2000 mg, quindi la dose massima di Stalevo è di 10 compresse al giorno.

In generale, Stalevo deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.

Come modificare la terapia da preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benzerazide) e compresse di entacapone a Stalevo.

a.
Ai pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Stalevo possono essere somministrate direttamente le compresse di Stalevo con dosaggio corrispondente.
Per esempio, un paziente che assume una compressa da 50/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di Stalevo 50/12,5/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.

b.
Quando si inizia la terapia con Stalevo in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Stalevo 50/12,5/200 mg, (o 100/25/200 mg, o 150/37,5/200 mg), la dose di Stalevo deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale.
All’inizio, Stalevo dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.

c.
Quando si inizia la terapia con Stalevo in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente ed iniziare la somministrazione di Stalevo il mattino successivo.
Iniziare con una dose di Stalevo contenente la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5.10%) superiore.

Come sommnistrare Stalevo in pazienti non trattati con entacapone La terapia con Stalevo può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa /inibitori della DDC.
Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Stalevo non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg.
In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come farmaco a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Stalevo.

Entacapone potenzia gli effetti della levodopa.
Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre il dosaggio della levodopa del 10.30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Stalevo.
La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta , prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.

Aggiustamento del dosaggio durante il trattamento Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Stalevo, nei limiti delle dosi consigliate.

Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Stalevo deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Stalevo ad una somministrazione.

In caso di uso concomitante di Stalevo e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative al dosaggio massimo.

Interruzione della terapia con Stalevo:
Se si interrompe il trattamento con Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.

Bambini ed adolescenti:
Non è stata ancora stabilita la sicurezza e l’efficacia di Stalevo in pazienti di età inferiore a 18 anni.
Quindi non è raccomandabile l’uso del medicinale in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Anziani:
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Stalevo per i pazienti anziani.

Insufficienza epatica.
Si consiglia di somministrare Stalevo con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato.
Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza renale:
L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone.
Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Stalevo deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia. La dose raccomandata di SPRYCEL è 70 mg due volte al giorno (BID), somministrata per via orale al mattino e alla sera, con o senza cibo.
Le compresse non devono essere masticate o frantumate, devono essere deglutite intere.
Per ottenere il dosaggio raccomandato, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg e 70 mg. Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL è continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.
L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCyR) non è stato studiato. Aumento della dose:Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l'aumento della dose a 90 mg BID (LMC in fase cronica) o a 100 mg BID (LMC in fase accelerata e blastica o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica.Adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati: Mielodepressione:Negli studi clinici, la mielodepressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia.
Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato.
Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielodepressione resistente.Le linee guida per le modifiche del dosaggio sono riassunte nella Tabella 1- 

 Tabella 1    Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
  LMC in fase cronica(dose iniziale 70 mg BID)  9ANC < 0,5 x 10 /le/opiastrine < 50 x 109/l 1   Sospendere il trattamento fino a ANC≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l. 2   Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza. 3   Se le piastrine < 25 x 109/l e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/l per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta (50 mg BID per dose di partenza di 70 mg BID, 40 mg BIDper dose precedentemente ridotta a50 mg BID).
  LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+(dose iniziale 70 mg BID)   ANC < 0,5 x 109/l e/opiastrine < 10 x 109/l 1  Controllare se la citopenia è correlataalla leucemia (aspirato o biopsia midollare). 2  Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/l e le piastrine ≥ 20 x 109/l e riprendere alla dose iniziale di partenza. 3  Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 50 mg BID (secondo episodio) o di 40 mg BID (terzo episodio). 4  Se la citopenia è correlata allaleucemia, considerare un aumento della dose a 100 mg BID.

ANC: conta assoluta dei neutrofili Reazioni avverse non ematologicheSe si verifica una reazione avversa grave non ematologica con SPRYCEL il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l'evento.
In seguito, il trattamento può essere ripreso quandoappropriato, con un dosaggio ridotto, a seconda della gravità iniziale dell'evento. Uso pediatrico: l'uso di SPRYCEL non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5-1).Pazienti anziani:in questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti.
Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani. Insufficienza epatica:non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione epatica ridotta (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/o AST > 2,5 volte il limite superioredel range normale e/o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale).
Poiché dasatinib è metabolizzato soprattutto dal fegato, è atteso un incremento dell'esposizione ad esso in caso di compromissione della funzionalità epatica.
SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4-4 e 4-8). Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dagli studi sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale).
Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-   Ipersensibilità nota verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti -   Insufficienza epatica grave -   Glaucoma ad angolo chiuso -   Feocromocitoma -   Uso concomitante di Stalevo con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es.
fenelzina, tranilcipromina) -   Uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5) -   Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

-   Stalevo non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci. -   La terapia con Stalevo deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni. -   Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolari, è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento del dosaggio. -   Tutti i pazienti trattati con Stalevo devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela. -   La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2,deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi. -   I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Stalevo con cautela purchè la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare. -   Stalevo può provocare ipotensione ortostatica.
Quindi Stalevo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica. -   Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson.
Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7). -   Negli studi clinici, gli effetti indesiderati dopaminergici (es.
discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione.
Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone. -   In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a Sindrome Neurolettica Maligna (NMS).
Quindi qualsiasi brusca riduzione del dosaggio o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici.
La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es.
agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi.
In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti.
La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata del NMS.
Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero.
Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone.
Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
Quando necessario, la sostituzione di Stalevo con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri farmaci dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa. -   In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Stalevo può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca.
In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Stalevo può essere ripreso con il medesimo dosaggio non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale. -   Durante una terapia prolungata con Stalevo, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale. -   Per i pazienti che manifestano diarrea, si raccomanda un controllo del peso per evitare una possibile eccessiva diminuzione del peso corporeo. -   Stalevo contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non dovrebbero assumere questo medicinale. -   Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altri farmaci dopaminergici come Stalevo sono stati segnalati segni di gioco d'azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Stalevo.
In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento del carbidopa.
Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno).
Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC.
Non è risultata alcuna interazione.
Se associata a Stalevo, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg. E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti agenti e la terapia con levodopa. Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi.
Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’agente antiipertensivo. Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa.
Negli studi a dosi singole in volontari sani, sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina, e tra entacapone e moclobemide.
Non si è osservata alcuna interazione farmacologica.
Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es.
composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina).
Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica.
Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Stalevo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4) Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es.
alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa.
I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Stalevo devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica. A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Stalevo può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin.
Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11.26%].
I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6.19%].
Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Stalevo. Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Stalevo può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico. Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale.
Pertanto Stalevo e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8). Stalevo può essere somministrato ai pazienti con morbo di Parkinson che assumono preparati a base di vitamine contenenti pirossidina (Vitamina B6). Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene.
Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali.
Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non esistono dati adeguati sull’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza.
Studi condotti in animali hanno dimostrato la tossicità per la funzione riproduttiva dei singoli prodotti (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale rischio per la specie umana non è noto.
Stalevo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto. La levodopa viene escreta nel latte.
Esistono prove che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa.
In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano.
Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati.
Le donne non devono allattare durante il trattamento con Stalevo.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione , possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico.
Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari. Pazienti in trattamento con Stalevo che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es.
l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il paragrafo seguente descrive gli effetti indesiderati segnalati per levodopa/carbidopa e per entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC.

Levodopa/carbidopa Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente con levodopa/carbidopa sono quelli derivanti dall’attività neurofarmacologica a livello centrale della dopamina.
Tali reazioni generalmente vengono ridotte con la diminuzione del dosaggio della levodopa.
Gli effetti indesiderati più comuni sono discinesie che comprendono movimenti coreiformi, distonici ed altri movimenti involontari.
Le contrazioni muscolari ed il blefarospasmo possono essere presi come segnali precoci tali da considerare una diminuzione del dosaggio della levodopa.
La nausea, legata anche ad un aumento dell’attività dopaminergica centrale, rappresenta un effetto indesiderato comune della levodopa/carbidopa.

Altri effetti indesiderati legati alla terapia con levodopa/carbidopa consistono in alterazioni dello stato mentale, fra cui ideazioni paranoidi ed episodi psicotici; depressione, con o senza propositi suicidi; e disfunzione dell’attività cognitiva.
L’aggiunta dell’entacapone alla terapia con levodopa/inibitore della DDC (carbidopa o benserazide), cioè l’inizio della terapia con Stalevo in un paziente naive per entacapone, può aggravare alcuni di queste alterazioni dello stato mentale.

Effetti indesiderati meno frequenti della terapia con levodopa/carbidopa consistono in irregolarità del ritmo cardiaco e/o palpitazioni, episodi di ortostatismo ipotensivo, lentezza nei movimenti (fenomeno dell’ ‘on-off’), anoressia, vomito, capogiro e sonnolenza.

Raramente con levodopa/carbidopa si sono verificate emorragie gastrointestinali, sviluppo di ulcera duodenale, ipertensione, flebite, leucopenia, anemia emolitica e non emolitica, trombocitopenia, agranuolocitosi, dolore toracico, dispnea e parestesie.

Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.

Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altri farmaci dopaminergici come Stalevo, specialmente in dosi elevate, sono stati segnalati segni di gioco d'azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione del dosaggio o dopo la sospensione del trattamento.

Altri effetti indesiderati segnalati con levodopa, e che di conseguenza possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche per Stalevo, comprendono:
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Aumento o perdita di peso.

Disturbi psichiatrici:
Confusione, insonnia, incubi, allucinazioni, illusioni, agitazione, ansia, euforia.

Patologie del sistema nervoso:
Atassia, intorpidimento, aumento del tremore delle mani, contrazioni muscolari, crampi muscolari, trisma, attivazione della sindrome di Horner.
Anche le cadute e le anomalie dell’andatura rappresentano potenziali effetti indesiderati.

Patologie dell'occhio:
Diplopia, offuscamento della vista, dilatazione delle pupille, crisi oculogiriche.

Patologie gastrointestinali:
Secchezza delle fauci, gusto amaro, scialorrea, disfagia, bruxismo, singhiozzo, dolore e fastidio addominale, stitichezza, diarrea, flatulenza, sensazione di bruciore nella lingua.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Vampate, aumento della sudorazione, sudore di colore scuro, eruzioni, perdita di capelli.

Patologie renali e urinarie:
Ritenzione urinaria, incontinenza, urina scura, priapismo.

Disturbi generali:
Debolezza, leggerezza, affaticamento, cefalea, raucedine, malessere, vampate di calore, senso di stimolazione, pattern respiratorio irregolare, sindrome neurolettica maligna, melanoma maligno.
Entacapone Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente con entacapone sono legati all’aumento dell’attività dopaminergica e si verificano con maggiore frequenza all’inizio del trattamento.
La riduzione del dosaggio diminuisce la severità e la frequenza delle reazioni.
L’altra classe principale di reazioni avverse consiste in sintomi a carico dell’apparato gastro-intestinale, fra cui nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza e diarrea.
L’urina può assumere una colorazione rosso-bruna a causa dell’entacapone, ma questo è un fenomeno innocuo.

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
Tabella 1.
Reazioni avverse Patologie del sistema nervoso Molto frequenti:
Discinesia Frequenti:
Peggioramento del parkinsonismo, capogiro, distonia, ipercinesia Patologie gastrointestinali Molto frequenti:
Nausea Frequenti:
Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza, vomito Molto rari:
Anoressia Patologie renali ed urinarie Molto frequenti:
Colorazione delle urine Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rari:
Rash eritematoso o maculopapuloso Molto rari:
Orticaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazioneFrequenti:
Spossatezza, aumento della sudorazione Molto rari:
Diminuzione del peso corporeo Patologie epatobiliari Rari:
Valori anomali dei test di funzionalità epatica Disturbi psichiatrici Frequenti:
Insonnia, allucinazioni, confusione, paroniria Molto rari:
Agitazione Disturbi ed eventi secondari Comuni:
Cadute * Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale:
Molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); non frequenti (> 1/1.000, < 1/100); rare (> 1/10.000), < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000), non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sono stati segnalati casi isolati di epatite con tratti di colestasi.

Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.

Sono stati riportati casi isolati di NMS, dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici.
Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi.

Esami di laboratorio:
Sono state segnalate le seguenti anomalie nei parametri di laboratorio durante il trattamento con levodopa/carbidopa, quindi questo fatto deve essere tenuto presente durante il trattamento dei pazienti con Stalevo:
Frequentemente i livelli dell’azotemia sotto forma di urea, della creatinina e dell’ acido urico sono più bassi durante la somministrazione di levodopa/carbidopa che durante la somministrazione di levodopa da sola.
Le anomalie transitorie comprendono valori elevati di urea nel sangue, di AST (SGOT), ALT(AGPT), LDH, bilirubina e di fosfatasi alcalina.

Sono stati segnalati valori più bassi dell’emoglobina, dell’ematocrito, e valori più elevati della glicemia e dei globuli bianchi, nonché dei batteri e di sangue nelle urine.

Sono stati segnalati positività al test di Coombs, sia per levodopa/carbidopa che per la levodopa da sola, ma l’anemia emolitica è estremamente rara.

La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick.
Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina.
L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.

Sul totale di pazienti (911) trattati negli studi clinici con SPRYCEL che hanno ricevuto una dose iniziale di 70 mg BID, 199 pazienti (22%) avevano più di 65 anni di età, mentre 33 pazienti (4%) avevano più di 75 anni di età.
La durata mediana della terapia è stata di 6 mesi (range 0-19 mesi). La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato reazioni avverse.
La maggiorparte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato, ma il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 6% dei pazienti con LMC in fase cronica, nel 5% con LMC in faseaccelerata, nell'11% con LMC in fase blastica mieloide e nel 6% con LMC in fase blastica linfoide oLLA Ph+. La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con dasatinib.
Circa il 30% dei pazienti ha sviluppato la stessa tossicità che con imatinib (il 13% ha sviluppato tossicità non ematolgica analoga a quella associata a precedente terapia con imatinib); queste tossicità sono state generalmente di gravità inferiore e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento con dasatinib. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state ritenzione di fluidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, rash cutaneo, cefalea, episodi emorragici, affaticamento, nausea e dispnea (Tabella2).
Nel 4% dei pazienti è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi".
L'uso di dasatinib è associato a ritenzione di fluidi con casi gravi nel 7% dei pazienti.
Grave effusione pleurica e pericardica sono state riportate rispettivamente nel 4% e in < 1% dei pazienti.
Ascite graveed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti.
Meno dell'1% dei pazienti ha avuto edema polmonare non cardiogenico grave.
Gli eventi di ritenzione di fluidi sono statisolitamente gestiti con misure terapeutiche di supporto, quali diuretici o con brevi cicli con steroidi(vedere paragrafo 4-4). Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che variano dalle petecchie e le epistassi a grave emorragia gastrointestinale e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4-4).
Emorragia del SNC grave si è verificata in < 1% dei pazienti; 3 casi sono stati fatali e 2 di essi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4- Emorragiagastrointestinale grave si è verificata nel 5% dei pazienti e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni.
Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Molti eventi correlati al sanguinamento sono stati generalmente associati con trombocitopenia grave. Negli studi clinici, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con SPRYCEL.Reazioni avverseLe seguenti reazioni avverse sono state riportati in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
Queste reazioni sono elencate secondo classificazione sistemica per organo e frequenza.
Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1-000, ≤ 1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. Le reazioni avverse da farmaco, escludendo le anomalie da laboratorio, che sono state riportate in almeno il 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici, sono elencate nella Tabella 2:  Tabella 2    Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici  Infezioni ed infestazioniComune: infezione (incluse batterica, virale, fungina, non-specifica) Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneMolto comune: anoressiaAlterazioni del sistema nervoso
 Tutti i pazienti (n= 911)Percentuale (%) di PazientiOgni grado   Grado 3/4  8        211       < 1Molto comune: cefalea        24      1Comune: capogiri,       6        < 1 neuropatia (inclusa neuropatia periferica)    5        < 1Alterazioni del sistema vascolareMolto comune: emorragia,      23      7 

Alterazioni dell'apparato respiratorio,    
del torace e del mediastino    
Molto comune: versamento pleurico, 19 4
dispnea 19 3
Comune: tosse 8 < 1
Alterazioni dell'apparato    
gastrointestinale    
Molto comune: diarrea, 34 4
nausea, 22 1
vomito 13 1
Comune: dolore addominale, < 10 < 1
distensione addominale 6 0

infiammazione delle mucose (incluse mucosite/stomatite)
 6        < 1 Tabella 2    Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici  Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
 Tutti i pazienti (n= 911)Percentuale (%) di PazientiOgni grado   Grado 3/4Molto comune: rash cutaneoa 24      1Comune: prurito,        7        0alopecia         5        0Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto comune: doloremuscoloscheletrico     14       1Comune: artralgia,      7        < 1mialgia         6        < 1Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneMolto comune: edema superficialeb   24      < 1affaticamento,          23      2 piressia,      15       2 astenia        12       2Comune: dolore         8        < 1a Include eritema, rash esfoliativo, eritema generalizzato, milii, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustoloso, esfoliazione cutanea, rash da lupus eritematoso sistemico, orticaria vescicolare, eruzione da farmaco e rash vescicolare.b    Include edema perioculare, gonfiore oculare, edema palpebrale, edema orbitale, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore facciale, edema gravitazionale, edema localizzato, edema periferico, edema con permanenza della fovea, edema genitale, edema scrotale.  Le seguenti reazioni avverse da farmaco sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL neglistudi clinici ad una frequenza < 5%: Infezioni e infestazioniComune: polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle vie aeree superiori, herpes virale, enterocoliteNon comune: sepsi/setticemia (con esito talvolta fatale) Neoplasie benigne, maligne e non specificate (compresi cisti e polipi)Non comune: sindrome da lisi tumorale Alterazioni del sangue e sistema linfaticoComune: neutropenia febbrileNon comune: pancitopenia, aplasia pura delle cellule della serie rossa Alterazioni del sistema immunitarioNon comune: ipersensibilità (incluso l'eritema nodoso) Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneComune: distrurbi dell'appetitoNon comune: iperuricemia Disturbi psichiatriciComune: depressione, insonniaAlterazioni del sistema nervosoComune: disgeusiaNon comune: attacco ischemico transitorio, leucoencefalopatia posteriore reversibile, convulsioni, amnesia, tremori, sincope, sonnolenza Disturbi oculariComune: disturbi della vista (incluse visione offuscata, acuità ridotta della visione), secchezza oculare, congiuntivite Alterazioni dell'apparato uditivo e vestibolareNon comune: tinnito, vertigine Alterazioni cardiacheComune: insufficienza cardiaca congestizia, versamento pericardico, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioniNon comune: disfunzione cardiaca, cardiomegalia, angina pectoris, infarto del miocardio, pericardite, sindrome coronarica acuta, miocardite, tachicardia ventricolare Alterazioni del sistema vascolareComune: ipertensione, arrossamentiNon comune: ipotensione, tromboflebite, cutis marmorata Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastinoComune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmoniteNon comune: ipertensione polmonare, asma, atelectasia, sindrome da distress respiratorio acuto Alterazioni dell'apparato gastrointestinaleComune: colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, ulcerazione della bocca, dispepsia, costipazioneNon comune: pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, ascite, disfagia Alterazioni del sistema epatobiliareNon comune: epatite, colestasi, colecistite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoComune: acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosiNon comune: dermatite (incluso eczema), dermatite acuta febbrile neutrofilica, reazioni di fotosensibilità, alterazioni della pigmentazione, ulcera cutanea, eruzioni bollose (incluso eritema multiforme), alterazioni ungueali, eritrodisestesia palmo-plantare Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivoComune: infiammazione muscolare, debolezza muscolareNon comune: rabdomiolisi, rigidità muscoloscheletrica, tendinite, aumento della creatinin fosfochinasi sierica Alterazioni renali e delle vie urinarieNon comune: insufficienza renale, frequenza urinaria, proteinuria, aumento della creatinina sierica Disordini del sistema riproduttivo e della mammellaNon comune: ginecomastia, irregolarità mestruali Disordini generali e alterazioni del sito di somminstrazioneComune: dolore toracico, brividiNon comune: malessere, disturbi della termoregolazioneIndagini diagnosticheComune: diminuzione di peso, aumento di peso Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeuticheComune: contusioniAnomalie nei test di laboratorioEmatologiaNella LMC, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state di riscontro comune.Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 è risultata superiore nella fase accelerata e blastica (rispettivamente 74-83% e 83-82% per neutropenia e trombocitopenia) rispetto ai pazienti infase cronica (49% neutropenia e 48% trombocitopenia).
Anemia di grado 3 o 4 è stata riportata nel70% dei pazienti con LMC avanzata rispetto al 18% nei pazienti con LMC in fase cronica.Nella LMC blastica linfoide e nella LLA Ph+, la neutropenia e la trombocitopenia di grado 3 e 4 sono state riportate con valori simili a quelli riportati nella LMC in fase avanzata (81% neutropenia e 83% trombocitopenia).Anemia di grado 3 o 4 è stata riportata meno frequentemente che nelle fasi avanzate della LMC (51%). In pazienti che hanno presentato grave mielodepressione, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nell'1% dei pazienti.
La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielodepressione. BiochimicaAumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati in ≤ 5% dei pazienticon LMC in fase cronica o accelerata ma con una aumentata frequenza dal 5 all'11% nei pazienti con LMC in fase blastica mieloide o linfoide e LLA Ph+.
E' stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Dalla metà ai due terzi dei soggetti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria ad un certo punto nel corso dello studio.
In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici.
I pazienti che hannosviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali. EletrocardiogrammaNel corso di 5 studi clinici di Fase II in pazienti affetti da leucemia, l'elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 467 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg BID.
L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battitocardiaco con il metodo Fridericia.
In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la variazionemedia dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 3-6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% < 8 msec.
Nove pazienti hanno riportato come evento avverso un prolungamento dell'intervallo QTc.
Tre pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
SPRYCEL non ha influenzato al tracciato elettrocardiografico la frequenza del battito cardiaco, intervallo PR o QRS (vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il trattamento del sovradosaggio acuto con Stalevo è simile al sovradosaggio da levodopa.
Tuttavia, la piridoxina non è efficace per revertire l’azione di Stalevo.
Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’encaptone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale.
Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto.
Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache.
Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata.
Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Stalevo.
L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmaco-terapeutica:
Antiparkinsoniani – Sostanze dopaminergiche.
Codice ATC:
N04BA03 Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato.
La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica.
La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia.
Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.

La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina e, quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata.
Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza degli effetti indesiderati quali la nausea.

Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la COMP (catecol-O- metiltransferasi) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3. O-metildopa (3.OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo.
L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa.
L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetica della levodopa.
Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.

L’evidenza degli effetti terapeutici di Stalevo si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi.
Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti.
Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1h e 20 min (CI 95% 45 min, 1h 56 min) rispetto al basale.
Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”.
Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo.
Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale.
Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”.
Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo.
Poiché gli effetti delle compresse di Stalevo sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Stalevo.

Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-chinasi, codice ATC: L01XE06 Dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettorePDGFβ.
Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM.
Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell'enzima BCR-ABL. In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistentia imatinib.
Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall'attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRCchinasi (LYN, HCK) e l'iperespressione del gene della multi-drug resistance.
Inoltre, dasatinib inibiscela famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari. In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale,linee cellulari di LMC prelevate da paziente. Studi cliniciIn uno studio di fase I, nei prini 84 pazienti trattati e seguiti fino a 19 mesi, sono state osservaterisposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+.
Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+. Negli studi clinici sono stati valutati 511 pazienti, dei quali il 23% di età > 65 anni e il 3% di età > 75anni.
La sicurezza ed l'efficacia di SPRYCEL non è ancora stata studiata nei pazienti pediatrici. Stuci clinici nella LMCSono stati effettuati quattro studi clinici di fase II, in aperto, a braccio unico, non controllati, per determinare la sicurezza e l'efficacia di SPRYCEL in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o mieloide blastica, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib.
E' stato condotto unostudio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib.
La dose di partenza di SPRYCEL è stata di 70 mg BID.
Sono state permesse modifiche del dosaggio per aumentare l'attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4-2).L'efficacia di SPRYCEL si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica. LMC in fase cronicaSono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l'endpoint primariodi efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR). 1 - E' stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg BID) o imatinib (400 mg BID).
E' stato possibile il crossover all'altrobraccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose.
Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a SPRYCEL e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib).
Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello conimatinib.
Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati.
Il 91% dell'intera popolazione di pazientiaveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib.
Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.La durata mediana del trattamento è stata di 5,5 mesi per dasatinib (con il 38% dei pazienti trattati perpiù di 6 mesi fino a oggi) e 3,2 mesi for imatinib (con il 6% dei pazienti trattati per più di 6 mesi fino a oggi).Nel braccio con dasatinib, il 92% dei pazienti ha ottenuto una CHR prima del crossover, mentre l'82%dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.
Ad un follow-up mediano di 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (35%) rispetto al braccio con imatinib (29%).
E' da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 21% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell'8% dei pazienti nel braccio con imatinib.In totale, il 15% dei pazienti nel braccio con dasatinib e il 76% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all'altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al farmaco in studio, ecc.). 2 - E' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).In totale 186 pazienti hanno ricevuto 70 mg BID di dasatinib (127 resistenti e 59 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 64 mesi.
La maggior parte dei pazienti(54%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni.
La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib.
Oltre all'imatinib, il 42% dei pazientiera stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 70% aveva già ricevuto interferoneed il 9% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali.
Il 43% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all'imatinib.
La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 8,3 mesi con l'85% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati diefficacia sono riportati nella Tabella 3- Con un follow-up minimo di 8 mesi, solo 2 dei 97 pazienti, che avevano raggiunto una MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stataraggiunta. LMC in fase accelerataE' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib.
Un totale di 107 pazienti (99 resistenti e 8 intolleranti a imatinib) ha ricevuto70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 91 mesi.La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 8,3 mesi con il 73% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- LMC in fase mieloide blasticaE' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib.
In totale 74 pazienti (68 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 49 mesi.La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3,5 mesi con il 43% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- Studi clinici in LMC in fase linfoide blastica e LLA Ph+E' stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase linfoide blastica o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib.
In totale42 pazienti (37 resistenti e 5 intolleranti a imatinib) con LMC linfoide blastica hanno ricevuto 70 mgBID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 28 mesi.
Ladurata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 2,8 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
Inoltre 36 pazienti con LLA Ph+ (34 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg BID di dasatinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di20 mesi.
La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3,2 mesi con il 39% dei pazienti trattati per > 6 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 3- Da notare che lerisposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC linfoide blastica ed entro 55giorni per pazienti con LLA Ph+).Tabella 3 Efficacia negli studi clinici con SPRYCEL a braccio singolo Cronica (n= 186)
   Accelerata
  MieloideBlastica
  LinfoideBlastica
   LLA Ph+Intolleranti(n= 59)Risposta Ematologicab (%)
 Resistenti(n= 127)
 (n= 107)a
 (n= 74)a
 (n= 42)a
 (n= 36)a
 

Totale            
  97 (88-100) 87 (80-93) 81 (73-88) 53 (41-64) 36 (22-52) 50 (33-67)
(95% CI)            
MaHR n/a n/a 64 34 31 42
CHR 97 87 39 26 26 33
NEL n/a n/a 25 8 5 8
MiHR n/a n/a 17 19 5 8

 Risposta Citogeneticac (%) MCyR (95% CI)
 80 (67-89) 39 (31-48) 33 (24-43) 31 (21-43) 50 (34-66) 58 (41-75)CCyR 64     28     24     27     43     58a     Pazienti intolleranti e resistenti a imatinib.b     Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane):Risposta ematologica globale: risposta ematologica completa (CHR), nessuna evidenza di leucemia (NEL), e risposta ematologica minore (MiHR).Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = CHR + NELCHR (LMC cronica): globuli bianchi (WBC) ≤ limite superiore della norma, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico ≤ limite superiore della norma, e assenza di coinvolgimento extramidollare.CHR (LMC avanzata / LLA Ph+): WBC ≤ limite superiore della norma, ANC ≥ 1-000/mm3, piastrine≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico ≤ limite superiore della norma, e assenza dicoinvolgimento extramidollare.NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm3  e < 1-000/mm3, e/o piastrine ≥ 20.000/mm3  e≤ 100.000/mm3-MiHR: < 15% blasti nel midollo osseo e nel sangue periferico, < 30% blasti più promielociti nel midollo osseo e< 30% blasti più promielociti nel sangue periferico, < 20% basofili nel sangue periferico e assenza di malattia extramidollare oltre milza e fegato.c    Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%–35%).
Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%–35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.n/a = non applicabile CI = intervallo di confidenza ULN = limite superiore della norma  L'effetto dell'assunzione di SPRYCEL su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è statopienamente valutato. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche generali del principio attivo Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone.
Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente.
La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa.
Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15.33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg.
Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa.
Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone.
Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0,36.1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa. La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10.30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%), principalmente all’albumina sierica.
Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori. Metabolismo ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti.
Le vie principali sono la decarbolizzazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilizzazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT). La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati.
La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale. L’entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10.20%) e la bile e le feci (80-90%): Le via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma. La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h.
L’emivita di eliminazione (t ½) è di 0,6.1,3 ore per levodopa, 2.3 ore per carbidopa e 0,4.0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuna separatamente. A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone. I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ∼4 µM).
Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (vedere paragrafo 4.5). Caratteristiche nei pazienti Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevata e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani.
Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età.
Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45.64 anni) e quelli più anziani (65.75 anni). Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile.
Negli studi di farmacocinetica con Stalevo, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone. Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3).
Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con in sufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Stalevo con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone.
Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale.
Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Stalevo nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone studiati da soli o in associazione non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro.
Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo.
Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201) Rivestimento: Glicerolo 85% (E 422) Ipromellosio Magnesio stearato Polisorbato 80 Ossido di ferro rosso (E 172) Saccarosio Titanio biossido (E 171) Ossido di ferro giallo (E 172)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Bottiglie di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene Dimensioni delle confezioni: Confezioni contenenti 10, 30, 100, 130, 175 o 250 compresse.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Orion Corporation Orionintie 1 FIN-02200 Espoo FINLANDIA

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/260/001.004 EU/1/03/260/013 EU/1/03/260/016

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17 ottobre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

1.
D

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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