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Il test di aberrazione cromosomica in-vitro in cellule CHO-K1 con Synercid è risultato negativo. Quando dalfopristin è stato studiato singolarmente, a concentrazioni altamente citotossiche è stata osservata una risposta positiva. Con quinupristin è stata osservata una risposta negativa.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Acido metansolfonico, azoto, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

SYNERCID NON DEVE ESSERE DILUITO CON SOLUZIONI SALINE, DATO CHE NON È COMPATIBILE CON IL CLORURO DI SODIO.
Synercid non deve essere mescolato o veicolato insieme ad altri farmaci, ad eccezione di quelli menzionati nella sezione 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

La validità del prodotto nei flaconcini chiusi è di 24 mesi.

I flaconcini ricostituiti devono essere ulteriormente diluiti entro 30 minuti e la soluzione da infusione diluita deve essere usata entro 5 ore se tenuta a temperatura� fino a 25°C oppure entro 24 ore se tenuta� a 2-8ºC.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Prima della ricostituzione: I flaconcini chiusi devono essere conservati tra 2�–8°C.

Soluzioni ed infusioni ricostituite

Poiché Synercid non contiene conservanti antibatterici, deve essere ricostituito in condizioni rigorosamente asettiche.

I flaconcini ricostituiti devono essere ulteriormente diluiti entro 30 minuti.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono sotto responsabilità del preparatore e normalmente non devono essere superiori a 24 ore a 2-8°C, a meno che non sia stata effettuata una ricostituzione/diluizione in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Flaconcino monouso da 10 ml (vetro tipo I) con tappo elastomerico grigio e ghiera in alluminio con apertura flip-off blu.

Un astuccio contiene un flaconcino monouso sterile da 500mg.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

I flaconcini sono destinati ad un uso singolo, l’eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Preparazione e somministrazione della soluzione: Dato che Synercid non contiene conservanti antibatterici, deve essere ricostituito in condizioni asettiche rigorose.

1. Ricostituire il flaconcino a dose singola aggiungendo lentamente 5 ml di soluzione glucosata al 5% o di acqua sterile per preparazioni iniettabili

2. Ruotare delicatamente il flaconcino manualmente senza agitarlo, per assicurare la dissoluzione del contenuto limitando la formazione di schiuma. Questa operazione può richiedere almeno due minuti.

3. Lasciar sedimentare la soluzione per almeno due minuti fino a quando tutta la schiuma è scomparsa. La soluzione risultante deve essere limpida. Come avviene per altri prodotti farmaceutici per uso parenterale, esaminare l’eventuale presenza di particelle di materiale prima della diluizione e della somministrazione ed eliminare la soluzione se contiene dei precipitati. I flaconcini ricostituiti in questo modo hanno una concentrazione di 100 mg/ml. La quantità di soluzione da prelevare deve essere adattata al peso del paziente per ottenere una dose di 7.5 mg/kg. Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere ulteriormente diluito entro 30 minuti.

4. Se somministrata per via venosa centrale, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 100ml di glucosata 5%.

5. Se somministrata per via venosa periferica, la soluzione di Synercid deve essere diluita in 250 ml di glucosata al 5%. (vedere la Sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”).

La dose desiderata deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di almeno 60 minuti.

Incompatibilità: Synercid non dovrebbe essere miscelato o fisicamente aggiunto ad altri farmaci eccetto i seguenti, per i quali è stata studiata la compatibilità con Synercid in infusione con dispositivi a Y.

Stabilità di Synercid mediante iniezione con dispositivi a Y a 2 mg/ml di concentrazione

     

 

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Eliminazione
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Cancerogenesi – Mutagenesi
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

Synercid

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ciascun flaconcino contiene 150 mg di quinupristin e 350 mg di dalfopristin sotto forma di mesilati ottenuti durante il processo produttivo dall’acido metansolfonico e dal quinupristin/dalfopristin.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Polvere per soluzione per infusione endovenosa

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Synercid dovrebbe essere usato solo quando vi è documentata evidenza che nessun altro antibatterico è attivo contro i microrganismi che causano l’infezione e quando non vi è altro farmaco adatto per il trattamento dell’infezione del singolo paziente.

Synercid è indicato per il trattamento delle tre seguenti infezioni qualora ne sia documentata l’eziologia da microrganismi Gram-positivi sensibili e quando la terapia endovenosa è appropriata.

- polmonite nosocomiale

- infezioni della cute e dei tessuti molli

- infezioni clinicamente significative provocate daE. faecium resistente alla vancomicina.

(vedere leSezioni 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e 5.1 Proprietà Farmacodinamiche)

Se un’infezione mista è documentata o sospettata, Synercid deve essere usato in associazione con (un) farmaci(o) attivi(o) contro microrganismi Gram-negativi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Synercid dovrà essere somministrato tramite infusione della durata di 60 minuti in catetere venoso centrale in soluzione glucosata al 5% (vedere la sezione 6.2 “Incompatibilità”). E’ molto importante che le istruzioni per la diluizione prima dell’uso vengano lette con attenzione (vedere la sezione 6.6 “Istruzioni per l’uso”).

Poiché la tollerabilità e l’efficacia di un’infusione endovenosa di durata inferiore a 60 minuti non sono state valutate in studi clinici, non bisogna somministrare il farmaco in tempi più brevi.

Dopo il termine dell’infusione, la vena deve essere irrigata con soluzione glucosata al 5%, per ridurre al minimo l’irritazione venosa. Deve essere evitata l’irrigazione con soluzione fisiologica od eparina immediatamente dopo la somministrazione di Synercid.

Synercid non è compatibile con soluzioni saline.

La somministrazione di Synercid per via venosa periferica è associata a eventi avversi locali come tromboflebiti. Perciò, Synercid dovrà essere somministrato tramite un catetere venoso centrale. Tuttavia, in casi di emergenza, la prima dose di Synercid può essere somministrata per infusione endovenosa periferica finchè il catetere venoso centrale viene posizionato.

Schema posologico consigliato

Indicazione

Dose (mg/kg)

Frequenza

Durata

Infezioni della cute e dei tessuti molli

7,5

ogni 8 ore

7 giorni

Polmonite nosocomiale *

7,5

ogni 8 ore

10 giorni

Infezioni causate daEnterococcus faecium resistente alla vancomicina

7,5

ogni 8 ore

**

*��� L’esperienza con Synercid in pazienti con polmonite nosocomiale secondo l’indicazione ristretta (vedere sez. 4.1) è limitata. Perciò si consiglia cautela nell’utilizzo di Synercid in tali pazienti e la valutazione sulla necessità di un trattamento di associazione con altri anti-batterici attivi specialmente in caso di infezioni polimicrobiche.

**�� La durata della terapia dipende dalla sede dell’infezione.

Popolazioni speciali

Anziani: Non occorre alcun aggiustamento della dose nell’anziano.

Insufficienza renale: I dati� attualmente a disposizione sono insufficienti per stabilire se sia necessaria una riduzione della dose in presenza di compromissione della funzionalità renale. Si consiglia di usare Synercid con cautela in questi pazienti (vedere leSezioni4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e5.2 Proprietà Farmacocinetiche).

Insufficienza epatica: Uno studio di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica in classe A o B di Child-Plugh ha dimostrato che i livelli plasmatici dei componenti di Synercid aumentano e che la loro eliminazione diminuisce rispetto a individui sani. Questo fa pensare che la riduzione della dose possa essere necessaria, ma attualmente non si possono fornire precise raccomandazioni. In particolare, non vi sono informazioni sul possibile effetto della riduzione di dose sull’efficacia. (vedere le sezioni 4.3 “Controindicazioni”, 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”).

Pazienti obesi: Non occorre alcun aggiustamento della dose in pazienti obesi.

Pazienti pediatrici: Anche se pazienti pediatrici sono stati trattati con Synercid, la sua tollerabilità ed efficacia non sono state definite in pazienti di età inferiore a 18 anni. Pertanto vi sono dati insufficienti per poter effettuare una raccomandazione posologica.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Synercid è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota ai principi attivi quinupristin, dalfopristin o ad altre streptogramine (ad es. pristinamicina e virginiamicina).

Synercid è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere le sezioni 4.2 “Posologia e Modo di somministrazione” e 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”)

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Synercid con derivati alcaloidi dell’ergot (ergotamina, diidroergotamina ecc.) e con farmaci che sono metabolizzati dal sistema enzimatico CYP 3A4 del citocromo P450 e che possono prolungare l’intervallo QTc (ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, disopiramide, chinidina e lidocaina).

Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Synercid e farmaci metabolizzati dal CYP 3A4 per i quali la finestra terapeutica sia ristretta, a meno che non siano possibili determinazioni dei livelli plasmatici del farmaco e/o un attento monitoraggio clinico (vedere leSezioni 4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso e4.5 Interazioni).

E’ controindicata una modalità di somministrazione di Synercid diversa dall’infusione endovenosa lenta (vedere laSezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso - [Vedi Indice]

Alcuni studiin-vitro hanno indicato che l’attività di Synercid controS. aureus costituzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) è ridotta rispetto a quella osservata contro ceppi isolati che non possiedono questo meccanismo di resistenza. In generale, la maggioranza dei ceppi diS. aureus meticillino-resistenti (MRSA) esprime una tipologia MLSB-C.

In assenza di un monitoraggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, Synercid dovrebbe essere usato con cautela in pazienti a rischio di aritmie cardiache (es: sindrome-QT congenita, ipertrofia cardiaca, cardiomiopatia dilatativa, ipopotassiemia, bradicardia, ipomagnesiemia e somministrazione contemporanea di sostanze che prolunghino l’intervallo QT) (vedere la Sezione 5.3 “Dati preclinici di tollerabilità”).

Synercid è un inibitore del CYP 3A4.� Si consiglia di usare cautela ogni volta che Synercid deve essere somministrato contemporaneamente ad un farmaco che sia metabolizzato per questa via. L’aggiunta di altri farmaci che inibiscano CYP 3A4 deve essere evitata in queste circostanze (vedere leSezioni 4.3 “Controindicazioni”, 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione” e 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”).

Episodi di artralgia e di mialgia, talvolta gravi, sono stati segnalati in pazienti trattati con Synercid. La sospensione del trattamento è stata seguita da una risoluzione dei sintomi. L’eziologia di queste mialgie ed artralgie è in fase di studio.

In presenza di compromissione della funzionalità renale, vi sono attualmente dati insufficienti per escludere la necessità di una riduzione della dose. Si consiglia di usare Synercid con cautela in questi pazienti.

Poiché una raccomandazione sul dosaggio da utilizzare non può essere fatta in pazienti con insufficienza epatica, e poiché si sono verificati alcuni casi di iperbilirubinemia o di aumento dei livelli delle transaminasi, Synercid deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Synercid non deve essere usato in pazienti con danni epatici gravi.

Nella terapia a lungo termine, deve essere effettuata una valutazione periodica dei test di laboratorio ematologici e di funzionalità renale ed epatica.

In alcuni pazienti, una iperbilirubinemia isolata (principalmente a carico della frazione coniugata) può verificarsi durante il trattamento, probabilmente in conseguenza della competizione fra Synercid e bilirubina per l’escrezione.

Inoltre, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte se la bilirubina totale supera di tre volte il limite superiore di normalità. Non si sa se e quale effetto abbiano questi aumenti dell’esposizione ai metaboliti sulla tollerabilità e sull’efficacia di Synercid.

Un aumento moderato e isolato della bilirubina non rappresenta di per sé un’indicazione per l’interruzione del trattamento, ma, piuttosto, la decisione deve essere presa dopo aver considerato le condizioni generali del paziente.

Al termine dell’infusione, la vena deve essere irrigata con soluzione di glucosio 5% per minimizzare l’irritazione venosa.

L’irrigazione con fisiologica o eparina subito dopo somministrazione di Synercid deve essere evitata.

Come avviene con gli altri antimicrobici, l’uso di Synercid può determinare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad es.E.faecalis e batteri patogeni Gram-negativi). Se si dovesse verificare una superinfezione durante la terapia, bisogna adottare le misure appropriate del caso.

Interazioni - [Vedi Indice]

Studi sull’interazione farmacologicain-vitro hanno dimostrato che l’isoenzima CYP 3A4 del citocromo P450 è significativamente inibito da Synercid e di conseguenza anche il metabolismo della ciclosporina A, del midazolam, della nifedipina e della terfenadina è inibito.

La somministrazione concomitante di Synercid e della ciclosporina (dose orale singola), della nifedipina (dose orale ripetuta) e del midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha evidenziato livelli plasmatici elevati di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani). Perciò, si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina all’inizio del contemporaneo trattamento con Synercid.

Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a nifedipina o midazolam.

La somministrazione concomitante di Synercid e di FK-506 (tacrolimo) ha determinato un aumento di circa il 15% dei livelli minimi di questo farmaco. In assenza di altri dati, si consiglia di monitorare i livelli ematici di tacrolimo all’inizio del trattamento cconcomitante con Synercid.

Pertanto è ragionevole attendersi che la concomitante somministrazione di Synercid e di altri farmaci metabolizzati principalmente dal sistema enzimatico CYP 3A4 determinerà un aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci con la conseguente possibilità di comparsa di eventi avversi (vedere le Sezioni 4.3 “Controindicazioni”, 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso” e 5.2 “Proprietà Farmacocinetiche”).

A una concentrazione pari a 10 volte quella massima plasmatica nell’uomo, Synercid non inibisce in vitro in maniera significativa il citocromo P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1. La rilevanza clinica di questi dati in vitro non è stata confermata in vivo.

In assenza di un monitoraggio elettrocardiografico durante gli studi clinici, occorre usare cautela quando Synercid viene somministrato contemporaneamente a farmaci noti per prolungare l’intervallo QT [antiaritmici di classe Ia e III, neurolettici, antidepressivi,alcuni antibiotici (agenti antimalarici, fluorochinoloni, antimicotici azolici, macrolidi), alcuni antistaminici non sedativi].

Un leggero aumento dei livelli di transaminasi è stato riportato quando Synercid è stato somministrato in concomitanza con paracetamolo o altri farmaci noti per diminuire i livelli di Glutatione intracellulari.



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Non sono stati eseguiti studi in donne gravide. Synercid deve essere usato in gravidanza solo se il medico ritiene che i vantaggi superino il rischio potenziale (vedere sezione 5.3 “Dati preclinici di tollerabilità”).

Allattamento

Synercid viene escreto nel latte di ratto. Non si sa se Synercid venga escreto nel latte umano. Di conseguenza, bisogna avvisare le donne che allattano di interrompere l’allattamento durante il trattamento con Synercid.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

I pazienti devono essere allertati sulla potenziale comparsa di vertigini o mal di testa, e consigliati di non guidare o utilizzare macchinari al presentarsi di questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

La tollerabilità di Synercid è stata valutata in 1099 pazienti arruolati in 5 studi clinici comparativi e in 1199 pazienti in 4 studi non-comparativi. I pazienti di quest’ultimo gruppo hanno ricevuto Synercid per infezioni dovute a batteri Gram-positivi per i quali non erano disponibili altri trattamenti efficaci. I pazienti di questa popolazione erano gravemente ammalati, con numerose patologie di base e disfunzioni dello stato fisiologico.

Reazioni avverse segnalate da studi clinici comparativi:
Reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate con la somministrazione di Synercid:
Reazioni avverse segnalate con un’incidenza uguale o superiore all’1%:
Reazioni avverse venose (somministrazione periferica) (vedere sezione 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”): infiammazione (42,0%), dolore (40,0%), edema (17,3%), reazione nella sede di infusione (13,4%), tromboflebite (2,4%).
Reazioni avverse non-venose: nausea (4,6%), diarrea (2,7%), vomito (2,7%), eruzione cutanea (2,5%), cefalea (1,6%), prurito (1,5%), dolore (1,5%).

Reazioni avverse segnalate con un’incidenza inferiore all’1%, ma superiore allo 0,1%:
Moniliasi orale, stomatite, dispepsia, stipsi, pancreatite, colite pseudomembranosa, dolore addominale, vaginite, infezioni delle vie urinarie, ematuria, sudorazione, vasodilatazione, edema periferico, flebite, emorragia in sede di infusione, cellulite, infezione, aritmia, febbre, polmonite, dispnea, versamento pleurico, dolore toracico, palpitazioni, parestesie, ipertonia, miastenia, insonnia, ansia, confusione, vertigini, eruzione maculopapulare, orticaria, reazioni allergiche e anafilattoidi potenzialmente gravi, gotta, artralgia, mialgia (vedere la Sezione 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”per queste due reazioni avverse), crampi alle gambe.

Durante gli studi comparativi di Fase III, le percentuali di sospensione dovute a reazioni avverse non venose e venose possibilmente o probabilmente correlate con la somministrazione di Synercid sono state rispettivamente del 6,1% e del 10,7%.

Alterazioni dei valori di laboratorio:

In studi clinici comparativi, è stato segnalato un aumento della bilirubinemia totale e coniugata superiore di 5 volte il Limite Superiore di Normalità (LSN) rispettivamente nello 0,9% e nel 3,1% dei pazienti.

Altre alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio segnalate come clinicamente significative, indipendentemente dal rapporto con la somministrazione di Synercid e con un’incidenza superiore all’1%, sono state le seguenti:

aumento degli eosinofili, dell’azotemia, delle gamma-glutammil-transferasi, della creatin-fosfochinasi, della lattico-deidrogenasi, dell’ALT e dell’AST.

diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito e del potassio.

aumento e diminuzione della conta piastrinica.

E’ stato segnalato un caso di trombocitopenia grave.

La percentuale di casi che hanno sospeso la terapia a causa di alterazioni dei valori di esami di laboratorio possibilmente o probabilmente correlate con Synercid era dello 0,5%.

Reazioni avverse segnalate dal Programma di uso compassionevole:

Reazioni avverse probabilmente o possibilmente correlate con la somministrazione di Synercid:

Reazioni avverse segnalate con un’incidenza uguale o superiore all’1%:

Reazioni avverse venose vedere la Sezione 4.4 “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”),: dolore (14,8%), reazione nella sede di infusione (11,1%), edema (6,2%), infiammazione (6,2%) ed emorragia (2,5%).

Reazioni avverse non venose: artralgia (9,5%), mialgia (7,3%) (vedere sezione 4.4 “Speciali avvertenze e Speciali Precauzioni per l’uso per queste due reazioni avverse), nausea (4,2%), vomito (1,9%), eruzione cutanea (1,7%), dolore (1,3%), astenia (1,1%) e aritmia (1,0%).

Reazioni avverse segnalate con un’incidenza inferiore all’1%, ma superiore allo 0,1%:

Diarrea, dolore addominale, anoressia, moniliasi orale, vaginite, iponatriemia, miastenia, infezione delle vie urinarie, flebite, ipotensione, dolore toracico, dolore dorsale, cefalea, febbre, tachicardia, ittero, epatite, faringite, eruzione maculopapulare, prurito, sudorazione.

Le percentuali globali di sospensione della terapia per reazioni avverse non-venose e venose possibilmente e probabilmente correlate con la terapia con Synercid sono state rispettivamente del 5,4% e dello 0,7%.

Alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio:

Le seguenti alterazioni dei valori dei parametri di laboratorio sono state segnalate come clinicamente significative, indipendentemente dal rapporto con la somministrazione di Synercid, e con un’incidenza superiore all’1%:

aumento dell’azotemia, della creatininemia, degli eosinofili, delle gamma-glutammil-transpeptidasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubinemia coniugata, della bilirubinemia totale, dell’ALT, del potassio, dell’AST, della lattico-deidrogenasi.

Diminuzione dell’ematocrito, dell’emoglobina, delle piastrine, dei globuli bianchi e dei neutrofili.

Aumento e diminuzione delle piastrine e del potassio.

E’ stato segnalato un caso di pancitopenia.

La percentuale di casi che hanno sospeso il trattamento per alterazione dei valori dei parametri di laboratorio possibilmente o probabilmente correlate con Synercid era del 2%.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non sono stati segnalati casi sintomatici di sovradosaggio con Synercid. I pazienti che ricevono una dose eccessiva dovrebbero essere tenuti accuratamente sotto osservazione e ricevere un trattamento di sostegno. Synercid non viene eliminato mediante dialisi peritoneale (vedere la Sezione 5.2 Proprietà Farmacocinetiche). L’elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che il prodotto venga eliminato mediante emodialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico: anti-infettivi generali per uso sistemico (J01FG02 – Antibatterici per uso sistemico).

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Microbiologia

Le streptogramine A (dalfopristin) e B (quinupristin) componenti di Synercid sono utilizzate per uso medicinale nel rapporto di 70:30. Quinupristin e dalfopristin possiedono singolarmente un’attività batteriostatica in-vitro nei confronti di molte specie batteriche Gram-positive ed agiscono sinergicamente. Questo sinergismo conferisce al prodotto un’attività battericida contro stafilococchi e streptococchi sensibili ai macrolidi. Inoltre, i maggiori metaboliti di quinupristin e di dalfopristin mostrano un sinergismoin-vitro con il composto progenitore complementare.

Il meccanismo mediante il quale le streptogramine A e B interagiscono a livello dei ribosomi batterici per ottenere l’inibizione della sintesi delle proteine batteriche è complesso. Il legame dei componenti A al ribosoma è seguito da un legame separato delle molecole B. Si verifica un cambiamento di conformazione stabile nel ribosoma e la sintesi proteica viene bloccata.

Non si ha resistenza crociata fra Synercid e gli antibiotici beta-lattamici, gli aminoglicosidi, i glicopeptidi, i chinoloni o le tetracicline, come risulta dalla analisi delle Concentrazioni Minime Inibenti (CMI).

Alcuni studi in-vitro hanno indicato che l’attività di Synercid nei confronti di ceppi di S. aureus � costituzionalmente resistenti ai macrolidi, alle lincosamidi ed alle streptogramine di tipo B (resistenza MLSB-C) è ridotta in confronto a quella contro ceppi che non possiedono questo meccanismo di resistenza. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. Negli MRSA (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%; i dati clinici sono limitati. Negli MSSA (Methicillin susceptible Staphylococcus aureus), la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea.

Test di associazioniin vitro di Synercid con aztreonam, cefotaxime, ciprofloxacina e gentamicina, non hanno dimostrato alcun antagonismo nei confronti delle Enterobacteriaceae e diPseudomonas aeruginosa.

In generale, test di associazione in vitro di Synercid con: glicopeptidi, b-lattamici, chinoloni, tetracicline e cloramfenicolo nei confronti di enterococchi e stafilococchi, non hanno dimostrato alcun antagonismo. Inoltre, test di associazione in vitro di Synercid con aminoglicosidi non hanno dimostrato alcun antagonismo, ad eccezione di uno studio in vitro in cui Synercid antagonizzava l’effetto battericida dell’oxacillina e della gentamicina nei confronti di ceppi diStaphylococcus aureus (ATCC 29213) sensibili alla meticillina e dell’ampicillina nei confronti diE. faecalis (ATCC 29292).

Un effetto post-antibiotico prolungato (PAE) di Synercid è stato osservato con loStaphylococcus aureus (10 ore) e loStreptococcus pneumoniae (9,1 ore) nel modello animale dell’ascesso della coscia nel topo neutropenico, che ha confermato i dati osservati in vitro sullo Staphylococcus aureus e sull’E. faecium di 4-6 ore in analoghe condizioni sperimentali.

Synercid non è attivo sull’Enterococcus faecalis.

Breakpoint (valori soglia)

I seguenti breakpoint delle CMI sono stati approvati relativamente a microrganismi aerobi a crescita rapida, compreso loStreptococcus pneumoniae

National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)
sensibile < 1 mg/L; intermedio 2mg/L e resistente > 4 mg/L.

British Society of Antimicrobial Chemotherapy (B.S.A.C.)

sensibile <2mg/L; resistente >4mg/L

Comité Français de l’Antibiogramme Société - Société Française de Microbiologie (CA-SFM)

sensibile <0.5mg/L; resistente > 2mg/L

La prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda dell’area geografica e con il tempo per specie batteriche selezionate ed è auspicabile avere informazioni locali sulla resistenza, specialmente quando si trattano infezioni gravi. Queste informazioni rappresentano solo una guida approssimativa sulle probabilità che i microrganismi siano sensibili a Synercid. Viene riportata di seguito una tabella con le variazioni delle percentuali di resistenza per alcune specie batteriche particolari nell’ambito dei Paesi dell’Unione Europea.


Spettroantibattericoin-vitro

Range della resistenza Europea dove è nota la variabilità

Sensibili

Micro-organismi aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecium1

1,5 - 2%

Streptococcus agalactiae

S. aureus sensibile all’eritromicina1-3

0 – 0,4%

Streptococcus pneumoniae

0 – 0,5%

S. aureus eritromicina-resistente2

0 – 5%

Streptococcus pyogenes

Sensibilità intermedia

Micro-organismi Gram-positivi aerobi

Micro-organismi anaerobi

Streptococchi di gruppo C

Clostridium perfringens

Streptococchi di gruppo G

Peptostreptococcus spp.

Resistenti

Micro-organismi Gram-positivi aerobi:

Enterococcus avium

Enterococcus gallinarum

Enterococcus casseliflavus

Pediococcus spp.

Enterococcus durans

Streptococcus bovis

Enterococcus faecalis

Micro-organismi Gram-negativi aerobi:

Enterobacteriaceae

Pseudomonas spp.

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Gram-negativi non fermentanti, inclusi

Micro-organismi anaerobi

Bacteroides spp.

Prevotella spp.

AltriClostridium spp.

Veillonella spp.

Fusobacterium spp.

1 L’efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi isolati sensibili in indicazioni cliniche approvate.

2� Negli MRSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 75-80%. Nei confronti di questi ceppi, Synercid non mostra attività battericida� ed è presente un modesto effetto post-antibiotico. I dati clinici sono limitati.

3 Negli MSSA, la percentuale di ceppi con resistenza MLSb-C è approssimativamente del 5-20% nell’Unione Europea.


05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Quinupristin e dalfopristin sono i principali componenti attivi circolanti nel plasma nell’uomo. Tuttavia quinupristin e dalfopristin vengono rapidamente convertiti in diversi metaboliti principali: due metaboliti coniugati per quinupristin (uno con il glutatione e uno con la cisteina) e uno non coniugato per dalfopristin (formatosi per idrolisi del farmaco).

I profili farmacocinetici di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti sono stati determinati usando la biodeterminazione dopo infusioni multiple di Synercid della durata di 60 minuti in due gruppi di giovani volontari sani di sesso maschile. Ciascun gruppo ha ricevuto 7,5 mg/kg per via endovenosa ogni 12 od 8 ore per un totale di 9 e 10 dosi rispettivamente. I parametri farmacocinetici erano paragonabili con entrambi i regimi posologici; quelli del regime posologico di 8 ore sono riportati nella seguente tabella:

Parametri farmacocinetici medi in steady state di quinupristin, dalfopristin e dei metaboliti (±DS)

n = 10

Regime posologico

Cmax1 (µg/mL)

AUC2 (µg.h/mL)

t½3 (h)

Quinupristin e metaboliti

3,20 + 0,67

7,20 + 1,24

3,07+ 0,51

Dalfopristin e metabolita

7,96 + 1,30

10,57 + 2,24

1,04 + 0,20

1 Cmax = Concentrazione plasmatica massima del farmaco
2 AUC = Area sotto la curva della concentrazione plasmatica nel tempo
3 t 1/2�� = Emivita

L’eliminazione di quinupristin e dalfopristin immodificati è simile (0,7 l/h/kg) e il volume apparente di distribuzione di entrambi i prodotti è di circa 1,0 l/kg. Le emivite di eliminazione di quinupristin e dalfopristin sono rispettivamente di circa 0,9 e 0,75 ore.

Quinupristin si lega sia all’albumina che all’a-1-glicoproteina, il legame proteico va dal 55 al 78% per quinupristin e dall’11 al 26% per dalfopristin.

La penetrazione di quinupristin e dalfopristin immodificati nel liquido di bolla non infiammatorio corrisponde rispettivamente a circa il 19% e all’11% dei valori stimati nel plasma. La penetrazione nel liquido di bolla di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti principali era in totale di circa il 40% rispetto alla concentrazione plasmatica.

E’ stato dimostrato che quinupristin e dalfopristin radiomarcati penetrano nei macrofagi umaniex vivo con un rapporto tra concentrazione intracellulare ed extracellulare di 60:1 per quinupristin e di 30:1 per dalfopristin, dopo un’ora. Un lento rilascio dai macrofagi era completo dopo 5 ore sia per quinupristin che per dalfopristin.

Metabolismo

In vitro la trasformazione dei farmaci progenitori nei loro metaboliti attivi principali avviene mediante reazioni non enzimatiche e non dipende dall’attività degli enzimi del citocromo P450 o della glutatione-transferasi. Tuttavia è stato dimostrato che Synercid è un inibitore dell’isoenzima CYP 3A4.

La somministrazione concomitante di Synercid e ciclosporina (dose orale singola), nifedipina (dose orale ripetuta) e midazolam (dose endovenosa in bolo) in volontari sani ha determinato elevati livelli plasmatici di questi farmaci: la Cmax è aumentata rispettivamente del 25%, del 18% e del 14% (valori mediani) e l’AUC è aumentata rispettivamente del 63%, del 44% e del 38% (valori mediani) (vedere Sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali� e altre forme di interazione).

Eliminazione - [Vedi Indice]

L’escrezione fecale costituisce la principale via di eliminazione sia del farmaco progenitore che dei suoi metaboliti (75-77% della dose). L’escrezione urinaria è responsabile dell’eliminazione di circa il 15% della dose di quinupristin e del 19% della dose di dalfopristin. I dati preclinici nel ratto hanno dimostrato che circa l’80% della dose viene escreta nella bile e fanno ritenere che nell’uomo l’escrezione biliare contribuisca in maniera preponderante all’eliminazione fecale.

Anziani/Sesso/Obesi: La farmacocinetica di quinupristin e dalfopristin non è modificata in pazienti anziani o dissimile nei due sessi. Nei pazienti obesi, i valori di Cmax e AUC di quinupristin aumentano di circa 1,3 volte e l’AUC di dalfopristin di circa 1,4 volte.

Insufficienza renale: (clearance della creatinina compresa fra 6 e 28 ml/min): dopo somministrazione di una dose singola di 7,5 mg/kg, l’AUC di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti principali aumentava rispettivamente di circa 1,4 e 1,2 volte. E’ stato osservato che i livelli plasmatici di quinupristin e dei suoi metaboliti aumentano, quando la clearance della creatinina diminuisce.

Attualmente i dati disponibili sono insufficienti per escludere la necessità di una riduzione della dose in presenza di una compromissione della funzionalità renale e si consiglia di usare con cautela Synercid in questi pazienti.

In pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua, l’eliminazione mediante la dialisi di quinupristin, dalfopristin e dei loro metaboliti è trascurabile. L’AUC plasmatica di quinupristin e di dalfopristin immodificati aumenta di circa 1,2 e 1,3 volte. L’elevato peso molecolare di entrambi i componenti di Synercid fa ritenere che sia improbabile che essi vengano eliminati mediante emodialisi.

Insufficienza epatica: In pazienti con cirrosi epatica, dopo somministrazione di una dose singola di 7,5 mg/kg l’emivita terminale di quinupristin e dalfopristin non era modificata. Tuttavia, l’AUC di quinupristin e dalfopristin in associazione con i loro metaboliti principali aumentava rispettivamente di circa 2,8 e 1,5 volte. Dati di farmacocinetica di popolazione indicavano che le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di quinupristin sono aumentate di oltre 5 volte quando la bilirubinemia totale superava di 3 volte il limite superiore di normalità.

Bambini: La farmacocinetica di Synercid in soggetti pediatrici non è stata studiata.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

In studi di tossicità nell’animale, l’incidenza e la gravità degli eventi avversi sistemici e locali erano reversibili e non cumulativi e variavano a seconda della dose, della concentrazione e della durata dell’infusione.

Il trattamento ripetuto con dosi elevate era associato ad alterazioni dermiche nelle scimmie e a una diminuzione del numero di globuli rossi nei ratti e nelle scimmie.

Un rilascio di istamina è stato osservato nei cani, nelle scimmie e nei topi con dosi di Synercid rispettivamente di 5, 20 e 103 mg/kg. Tuttavia questo fenomeno non è stato osservato in volontari sani a dosi singole fino a 29,4 mg/kg e a dosi multiple fino a 7,5 mg/kg ogni 8 ore.

Tutti gli studi di tossicità sulla riproduzione nel topo e nel ratto (tossicità embriofetale, fertilità e tossicità peri/post-natale) non sono stati condotti con dosi adeguate a garantire un margine di sicurezza in vista dell’utilizzo nell’uomo.

In studi eseguiti nell’animale non è stata riscontrata evidenza di effetti teratogeni quando Synercid veniva somministrato ai ratti e ai topi. Alle dosi comparabili alla posologia terapeutica nell’uomo, è stata osservata una lieve immaturità fetale nei ratti e nei topi. In ratte che allattavano, quinupristin veniva escreto nel latte.

Un prolungamento del tratto QT e QTc è stato osservato nella scimmia dopo somministrazioni ripetute in bolo di Synercid in dose paragonabile a quella terapeutica umana e tale da dare una esposizione sistemica molto maggiore.

In condizioni simili all’uso nell’uomo, nessun prolungamento dell’intervallo QT e QTc è stato osservato nella scimmia trattata con Synercid.

Cancerogenesi – Mutagenesi - [Vedi Indice]

Non sono stati eseguiti studi di cancerogenicità a lungo termine con Synercid.

Sono stati eseguiti studi di genotossicità con Synercid, mediante testin vivo ein vitro sui batteri e nei mammiferi. I test usati comprendevano la mutazione inversa batterica (test di Ames), il test di mutazione genica CHO/HGPRT, il test di sintesi non programmata del DNA in-vitro in epatociti di ratto, il test di aberrazione cromosomica in cellule CHO-K1 ed il test del micronucleo nel midollo osseo di topo in-vivo.

Con questi test non è stata ottenuta alcuna prova di un’attività mutagena in-vitro e nessuna induzione della riparazione del DNA o di un effetto clastogeno in-vivo di Synercid, dalfopristin o quinupristin.

Aztreonam 20 mg/ml

Glucosata al 5%

Ciprofloxacina 1 mg/ml

Glucosata al 5%

Fluconazolo 2 mg/ml

Usato come soluzione non diluita

Aloperidolo 0.2 mg/ml

Glucosata al 5%

Metoclopramide 5 mg/ml

Glucosata al 5%

Morfina cloridrato 1 mg/ml

Glucosata al 5%

Cloruro di potassio 40 mmol/l

Glucosata al 5%

Se Synercid deve essere somministrato contemporaneamente con un altro farmaco, ciascun farmaco deve essere somministrato separatamente in conformità alla sua dose e via di somministrazione raccomandata.

Nel caso di infusione intermittente di Synercid e di altri farmaci attraverso una via endovenosa comune, la linea deve essere lavata con soluzione glucosata al 5% prima e dopo la somministrazione di Synercid.

07.0 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

AVENTIS PHARMA S.p.A.

P.le S. Tűrr, 5

20149 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

A.I.C. n. 034830012/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

25.01.2001

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

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Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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