TAMIFLU
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Tamiflu 75 mg capsule rigide.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascuna capsula rigida contiene oseltamivir fosfato equivalente a 75 mg di oseltamivir.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida La capsula rigida � composta da un corpo opaco di colore grigio con la scritta "ROCHE" e da un cappuccio opaco di colore giallo chiaro con la scritta "75 mg".
Le scritte sono in blu.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell�influenza Negli adulti e nei bambini di un anno di et� o pi�, che manifestino i sintomi tipici dell�influenza, quando il virus dell�influenza sta circolando nella comunit�.
Il trattamento si � dimostrato efficace quando � iniziato entro due giorni dalla comparsa dei primi sintomi.
Questa indicazione si basa sugli studi clinici condotti su casi di influenza verificatisi spontaneamente, nei quali l�infezione prevalente era da influenza A (vedere paragrafo 5.1).� Prevenzione dell�influenza -����� Prevenzione post-esposizione negli adulti e nei bambini di un anno di et� o pi� dopo un contatto con un caso di influenza diagnosticato clinicamente quando il virus dell�influenza sta circolando nella comunit�.
-������� L�uso appropriato di Tamiflu per la prevenzione dell�influenza deve essere definito caso per caso in base alle circostanze e alla popolazione che necessita della protezione.
In condizioni eccezionali (per esempio, in caso di discrepanza tra il ceppo virale circolante e quello presente nel vaccino, e in presenza di una pandemia) si pu� prendere in considerazione una prevenzione stagionale negli adulti e nei bambini di un anno di et� o pi�.
Tamiflu non � un sostituto della vaccinazione antinfluenzale.
L�uso di antivirali per il trattamento e la prevenzione dell�influenza deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali, prendendo in considerazione la variabilit� dell�epidemiologia e l�impatto della malattia nelle diverse aree geografiche e nelle varie popolazioni di pazienti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Tamiflu capsule e Tamiflu sospensione sono formulazioni bioequivalenti.
Le dosi di 75 mg possono essere somministrate con una capsula da 75 mg oppure con una dose da 30 mg pi� una dose da 45 mg di sospensione.
Gli adulti, gli adolescenti o i bambini (di peso > 40 kg) che non sono in grado di deglutire le capsule possono assumere dosi appropriate di Tamiflu sospensione.
L�uso di Tamiflu non � raccomandato nei bambini di et� inferiore a un anno a causa dell�insufficienza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5.3).
Trattamento dell�influenza Il trattamento deve essere iniziato al pi� presto possibile, entro i primi due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali.
Per gli adulti e gli adolescenti di 13 anni di et� o pi� la dose di oseltamivir raccomandata per via orale � di 75 mg due volte al giorno per 5 giorni.
Per i bambini da 1 a 12 anni di et�: � disponibile Tamiflu sospensione orale.  Per la dose di Tamiflu sospensione raccomandata per i bambini da 1 a 12 anni di et�, vedere il torna all'INDICE farmaci di Tamiflu sospensione.
I bambini di peso corporeo > 40 kg e che sono in grado di deglutire la capsule, possono essere trattati con la dose dell�adulto, capsule da 75 mg due volte al giorno per 5 giorni, come alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione.
Prevenzione dell�influenza Prevenzione post-esposizione Per gli adulti e gli adolescenti di 13 anni di et� o pi�: la dose raccomandata per la prevenzione dell�influenza dopo stretto contatto con un individuo infetto � di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 10 giorni.
La terapia deve iniziare al pi� presto possibile, entro due giorni dall�esposizione a un individuo infetto.
Per i bambini da 1 a 12 anni di et�: � disponibile Tamiflu sospensione orale.
Per la dose di Tamiflu sospensione, raccomandata per la prevenzione post-esposizione, per i bambini da 1 a 12 anni di et�, vedere il torna all'INDICE farmaci di Tamiflu sospensione.
I bambini di peso corporeo > 40 kg che sono in grado di deglutire le capsule possono effettuare la prevenzione con una capsula da 75 mg una volta al giorno per 10 giorni, in alternativa alla dose raccomandata di Tamiflu sospensione.
Prevenzione durante un'epidemia di influenza nella comunit� La dose raccomandata per la prevenzione dell'influenza durante un�epidemia nella comunit� � di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per un massimo di 6 settimane.
Popolazioni particolari Insufficienza epatica Non � necessaria alcuna modifica del dosaggio per i pazienti con disfunzione epatica sia per il trattamento che per la prevenzione.
Non sono stati effettuati studi in pazienti pediatrici con alterazioni della funzionalit� epatica.
Insufficienza renale Trattamento dell�influenza: la modifica del dosaggio � raccomandata per gli adulti con grave insufficienza renale.
I dosaggi raccomandati sono dettagliati nella tabella sottostante.

Clearance della creatinina Dose raccomandata per il trattamento 
> 30 (ml/min) 75 mg due volte al giorno
> 10 -≤ 30 (ml/min) 75 mg una volta al giorno o 30 mg di sospensione due volte al giorno
≤ 10 (ml/min)  Non raccomandato
pazienti in dialisi Non raccomandato

 Prevenzione dell�influenza: la modifica del dosaggio � raccomandata per gli adulti con grave insufficienza renale come dettagliato nella tabella sottostante.
3

Clearance della creatinina Dose raccomandata per la prevenzione
> 30 (ml/min) 75 mg una volta al giorno
> 10 -≤ 30 (ml/min) 75 mg a giorni alterni o 30 mg di sospensione una volta al giorno
≤ 10 (ml/min)  Non raccomandato
pazienti in dialisi Non raccomandato

 Anziani Non � richiesta alcuna modifica del dosaggio, a meno che non vi sia evidenza di grave insufficienza renale.
Bambini Non sono disponibili sufficienti dati clinici in bambini con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio.
 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Oseltamivir � efficace solo contro la malattia causata dai virus dell�influenza.
Non c�� dimostrazione dell�efficacia di oseltamivir in malattie causate da agenti diversi dai virus dell�influenza.� La sicurezza e l�efficacia di oseltamivir per il trattamento e la prevenzione dell�influenza nei bambini di et� inferiore a un anno non sono state definite (vedere paragrafo 5.3).
Non � disponibile nessuna informazione riguardo alla sicurezza e all�efficacia di oseltamivir in pazienti con una condizione medica sufficientemente grave o instabile da essere ritenuta a rischio imminente di ospedalizzazione.
Nei pazienti immunocompromessi, la sicurezza e l�efficacia di oseltamivir, sia per il trattamento che per la prevenzione dell�influenza, non sono state definite.
L�efficacia di oseltamivir nel trattamento di soggetti affetti da cardiopatie e/o pneumopatie croniche non � stata definita.
In questa popolazione di pazienti non � stata osservata alcuna differenza nell�incidenza delle complicanze tra il gruppo di trattamento e il gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1).
Tamiflu non � un sostituto della vaccinazione antinfluenzale.
L'uso di Tamiflu non deve modificare la valutazione degli individui per quanto riguarda la vaccinazione antinfluenzale annuale.
La protezione dall'influenza permane solo finch� Tamiflu viene somministrato.
Tamiflu deve essere usato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza solo quando dati epidemiologici attendibili indicano che il virus dell'influenza sta circolando nella comunit�.
Grave insufficienza renale Si raccomanda la modifica del dosaggio sia per il trattamento che per la prevenzione negli adulti con grave insufficienza renale.
Non sono disponibili sufficienti dati clinici in bambini con insufficienza renale per poter fornire raccomandazioni relative al dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Le propriet� farmacocinetiche di oseltamivir, come il basso legame con le proteine e un metabolismo indipendente dal CYP450 e dai sistemi glucuronidasi (vedere paragrafo 5.2), indicano che sono improbabili interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso questi meccanismi.
Non � richiesta nessuna modifica del dosaggio durante la co-somministrazione di probenecid in pazienti con normale funzionalit� renale.
La somministrazione contemporanea di probenecid, un potente inibitore della via anionica della secrezione tubulare renale, fa aumentare di circa 2 volte l�esposizione al metabolita attivo di oseltamivir.
Oseltamivir non ha interazioni cinetiche con l'amoxicillina, che viene eliminata per la stessa via, suggerendo che l'interazione di oseltamivir con questa via � debole.
Interazioni clinicamente significative tra farmaci che competono per la secrezione tubulare renale sono improbabili per il noto margine di sicurezza della maggior parte di queste sostanze, per le caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e per la capacit� d�escrezione di queste vie.
Tuttavia, occorre agire con cautela nella somministrazione di oseltamivir ai soggetti che assumono molecole con ristretto intervallo terapeutico escrete per la stessa via (ad esempio clorpropamide, metotrexate, fenilbutazione).
Durante somministrazione contemporanea di oseltamivir e paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina o antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio, e carbonati di calcio), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con oseltamivir o il suo principale metabolita.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati sufficienti sull�uso di oseltamivir durante la gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti nei confronti della gravidanza, dello sviluppo embriofetale o di quello postnatale (vedere paragrafo 5.3).
Oseltamivir non deve essere usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Nei ratti che allattano, oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte.
Non � noto se oseltamivir o il metabolita attivo siano escreti nel latte umano.
Oseltamivir deve essere usato durante l�allattamento soltanto se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il lattante.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Tamiflu non altera la capacit� di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Trattamento dell�influenza negli adulti e negli adolescenti: 2107 pazienti hanno preso parte agli studi di fase III per il trattamento dell�influenza.
Gli effetti indesiderati pi� frequentemente riportati sono stati nausea, vomito e dolore addominale.
La maggior parte di questi eventi sono stati riferiti una sola volta, durante il primo o il secondo giorno di trattamento e si sono risolti spontaneamente entro 1-2 giorni.
Nella tabella sottostante sono riportati tutti gli eventi che sono stati riferiti comunemente (cio� con un�incidenza di almeno l'1 % indipendentemente dalla causa) dai soggetti che ricevevano 75 mg di oseltamivir due volte al giorno.  Trattamento dell�influenza negli anziani: in generale, il profilo di sicurezza nei pazienti anziani era simile a quello degli adulti fino a 65 anni di et�: l�incidenza della nausea era inferiore nelle persone anziane trattate con oseltamivir (6,7 %) rispetto a quelle trattate con placebo (7,8 %), mentre l�incidenza del vomito era superiore in quelle che avevano ricevuto oseltamivir (4,7 %) rispetto al placebo (3,1 %).  Il profilo degli eventi avversi negli adolescenti e nei pazienti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era qualitativamente simile a quello dei giovani adulti sani.
Prevenzione dell�influenza: negli studi di prevenzione, nei quali il dosaggio di oseltamivir era 75 mg una volta al giorno per un periodo massimo di 6 settimane, gli eventi avversi pi� comunemente riportati nei soggetti trattati con oseltamivir rispetto ai soggetti trattati con placebo (in aggiunta agli eventi elencati nella tabella sottostante) sono stati: dolori, rinorrea, dispepsia e infezioni delle vie aeree superiori.
Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nel profilo di sicurezza dei pazienti anziani che hanno ricevuto oseltamivir o placebo, in confronto alla popolazione pi� giovane.
Eventi avversi pi� frequenti negli studi sull�influenza contratta per via naturale 

Classificazione sistemica organica Evento avverso Trattamento Prevenzione
    Placebo (N = 1050) Oseltamivi r 75 mg due volte al giorno (N = 1057) Placebo (N = 1434) Oseltamivi r 75 mg una volta al giorno (N = 1480)
Patologie gastrointestinali Vomito 2 Nausea 1,2 Diarrea Dolore addominale 3,0 % 5,7 % 8,0 % 2,0 % 8,0 % 7,9 % 5,5 % 2,2 % 1,0 % 3,9 % 2,6 % 1,6 % 2,1 % 7,0 % 3,2 % 2,0 %
Infezioni e infestazioni Bronchite Bronchite acuta Tosse 5,0 % 1,0 % 1,1 % 3,7 % 1,0 % 0,9 % 1,2 % -6,0 % 0,7 % -5,6 %
Patologie sistemiche  Capogiro Stanchezza 3,0 % 0,7 % 1,9 % 0,8 % 1,5 % 7,5 % 1,6 % 7,9 %
Disturbi neurologici Cefalea Insonnia Vertigini 1,5 % 1,0 % 0,6 % 1,6 % 1,0 % 0,9 % 17,5 % 1,0 % 0,2 % 20,1 % 1,2 % 0,3 %

 1 Soggetti che hanno avuto solo nausea; esclusi i soggetti che hanno avuto nausea associata con vomito.
2 La differenza tra placebo e oseltamivir � risultata statisticamente significativa.
All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit� durante il trattamento con oseltamivir 75 mg due volte al giorno.
Trattamento dell'influenza nei bambini: 1032 bambini tra 1 e 12 anni (tra i quali 695 bambini altrimenti sani da 1 a 12 anni e 334 bambini asmatici da 6 a 12 anni) hanno partecipato agli studi di fase III per il trattamento dell'influenza con oseltamivir.
515 bambini sono stati trattati con oseltamivir sospensione.
Nella tabella sottostante sono elencati gli eventi avversi che si sono verificati in pi� dell'1 % dei bambini che hanno ricevuto oseltamivir.
L'evento avverso riferito pi� frequentemente � stato il vomito.
Altri eventi riferiti pi� frequentemente dai bambini trattati con oseltamivir sono stati dolore addominale, epistassi, disturbi auricolari e congiuntivite.
In genere, questi eventi si sono verificati una sola volta, si sono risolti pur continuando la terapia e nella grande maggioranza dei casi non hanno causato interruzione del trattamento.  Eventi avversi pi� frequenti in studi effettuati su influenza acquisita naturalmente nei bambini (Eventi avversi osservati durante il trattamento in pi� dell'1 % dei pazienti pediatrici)

  Trattamento 1  Trattamento 2 Prevenzione 2
Evento avverso Placebo N = 517 Oseltamivir 2 mg/kg due volte al giorno N = 515 Oseltamivir da 30 a 75 mg 3 N = 158 Oseltamivir da 30 a 75 mg 3 N = 99
Vomito Diarrea Otite media Dolore addominale Asma (compresi peggioramenti) Nausea Epistassi 48 (9,3 %) 55 (10,6 %) 58 (11,2 %) 20 (3,9 %) 19 (3,7 %) 22 (4,3 %) 13 (2,5 %) 77 (15,0 %) 49 (9,5 %) 45 (8,7 %) 24 (4,7 %) 18 (3,5 %) 17 (3,3 %) 16 (3,1 %) 31 (19,6 %) 5 (3,2 %) 2 (1,3 %) 3 (1,9 %) -10 (6,3 %) 2 (1,3 %) 10 (10,1 %) 1 (1,0 %) 2 (2,0 %) 3 (3,0 %) 1 (1,0 %) 4 (4,0 %) 1 (1,0 %)

 

   Trattamento 1  Trattamento 2 Prevenzione 2
Evento avverso Placebo N = 517 Oseltamivir 2 mg/kg due volte al giorno N = 515 Oseltamivir da 30 a 75 mg 3 N = 158 Oseltamivir da 30 a 75 mg 3 N = 99
Polmonite Disturbi auricolari Sinusite Bronchite Congiuntivite Dermatite Linfoadenopatia Disturbi a carico della membrana timpanica 17 (3,3 %) 6 (1,2 %) 13 (2,5 %) 11 (2,1 %) 2 (0,4 %) 10 (1,9 %) 8 (1,5 %) 6 (1,2 %) 10 (1,9 %) 9 (1,7 %) 9 (1,7 %) 8 (1,6 %) 5 (1,0 %) 5 (1,0 %) 5 (1,0 %) 5 (1,0 %) ---3 (1,9 %) -1 (0,6 %) 1 (0,6 %) - --------

 1 Dati raccolti da studi di fase III di trattamento con Tamiflu dell�influenza acquisita naturalmente.
2 Studi non controllati di confronto tra il trattamento (dosaggio di due volte al giorno per 5 giorni) e la prevenzione (dosaggio di una volta al giorno per 10 giorni).
3 Da 30 a 75 mg = dosaggio in rapporto all�et� (vedere paragrafo 5.1).
Gli eventi avversi compresi sono: tutti gli eventi riportati negli studi con una frequenza ≥1 % nel gruppo in trattamento con 2 mg/kg due volte al giorno di oseltamivir.
All�interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit� durante il trattamento con oseltamivir 2 mg/kg due volte al giorno.
In generale, il profilo degli eventi avversi nei bambini asmatici � stato qualitativamente simile a quello dei bambini altrimenti sani.
Prevenzione dell�influenza nei bambini: pazienti pediatrici di et� compresa tra 1 e 12 anni hanno partecipato ad uno studio di prevenzione post-esposizione all�interno dei nuclei familiari, sia come casi sospetti (n = 134) sia come soggetti a contatto (n = 222).
Gli eventi gastrointestinali, in particolare il vomito, sono stati quelli pi� frequentemente riportati.
Gli eventi avversi erano coerenti con quelli precedentemente osservati (vedere tabella precedente).
Osservazioni durante la pratica clinica: le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante l�uso di oseltamivir dopo la commercializzazione: dermatite, rash, eczema, orticaria, edema angioneurotico, reazioni da ipersensibilit� incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, come pure molto rare segnalazioni di gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema polimorfo.
Inoltre vi sono segnalazioni molto rare di disturbi del sistema epato�biliare, inclusi epatite e aumento degli enzimi epatici nei pazienti con sindrome simil-influenzale.
Convulsioni ed eventi psichiatrici, come ridotti livelli di coscienza, disturbi del comportamento, allucinazioni e delirio, sono stati segnalati durante la somministrazione di Tamiflu.
In rari casi, il delirio ha portato a lesioni accidentali.
I sintomi sono stati riportati soprattutto in bambini e adolescenti.
Convulsioni e sintomi psichiatrici sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non assumevano Tamiflu.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Tuttavia, le manifestazioni prevedibili di sovradosaggio acuto sarebbero nausea, con o senza vomito, e vertigini.
I pazienti devono interrompere il trattamento in caso di sovradosaggio.
Non si conosce un antidoto specifico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale, codice ATC: J05AH02 Oseltamivir fosfato � un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato).
Il metabolita attivo � un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell�influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione.
L�attivit� dell�enzima neuraminidasi virale � importante sia per la penetrazione del virus nelle cellule non infettate sia per il rilascio dalle cellule infette di particelle virali di recente formazione e per la successiva diffusione del virus infettivo nell�organismo.� Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi dell�influenza A e B.
Oseltamivir fosfato inibisce l�infezione e la replicazione del virus dell�influenza in vitro.
Oseltamivir somministrato per via orale inibisce in vivo la replicazione e la patogenicit� dei virus dell�influenza A e B nei modelli animali di infezione influenzale a concentrazioni antivirali simili a quelle raggiunte nell�uomo con 75 mg due volte al giorno.
L�attivit� antivirale di oseltamivir contro l�influenza A e B � sostenuta dagli studi sperimentali di challenge nei volontari sani.
I valori dell�IC50 dell�enzima neuraminidasi per oseltamivir sono risultati compresi tra 0,1 nM e 1,3 nM per il virus dell�influenza A isolato clinicamente e pari a 2,6 nM per il virus dell�influenza B.
Valori dell�IC50 pi� alti per il virus dell�influenza B, fino a una mediana di 8,5 nM, sono stati osservati negli studi pubblicati.
Ridotta sensibilit� della neuraminidasi virale Non ci sono evidenze dell�insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza associata all�uso di Tamiflu negli studi clinici condotti ad oggi nella prevenzione dell�influenza post-esposizione (7 giorni), post�esposizione all�interno dei nuclei familiari (10 giorni) e stagionale (42 giorni).
Il rischio di insorgenza di farmaco resistenza durante l�impiego clinico nel trattamento dell�influenza � stato ampiamente esaminato.
In tutti gli studi clinici condotti nell�infezione acquisita naturalmente, lo 0,32 % (4/1245) degli adulti e adolescenti e il 4,1 % (19/464, intervallo 0-19 % negli studi individuali) dei bambini di et� compresa tra 1 e 12 anni ha dimostrato di essere portatore transitorio di virus dell�influenza con una ridotta sensibilit� della neuroaminidasi all�oseltamivir carbossilato.
L�insorgenza della resistenza pu� essere pi� elevata nei bambini pi� piccoli e nei bambini immunosoppressi o sottoesposti ad oseltamivir.
Pazienti portatori di virus resistente lo eliminavano normalmente e non dimostravano alcun peggioramento della condizione clinica.
Sono stati riportati rari casi di ceppi virali resistenti ad oseltamivir nei pazienti per i quali non si aveva conferma di una esposizione ad oseltamivir.
Tutti i genotipi resistenti sono svantaggiati rispetto al corrispondente ceppo selvatico e sembrano essere meno contagiosi per l�uomo.
Finora, non vi sono evidenze relative alla resistenza nell�influenza di tipo B in vitro o in studi clinici Trattamento dell�infezione influenzale� Oseltamivir � efficace solo contro la malattia causata dai virus dell�influenza.
Le analisi statistiche vengono quindi presentate solo in riferimento ai soggetti affetti da infezione influenzale.
Nell�insieme della popolazione trattata negli studi, che comprende sia i soggetti positivi all�influenza che quelli negativi (ITT), l�efficacia primaria � risultata ridotta in proporzione al numero di individui negativi all�influenza.
Nel complesso della popolazione trattata l�infezione influenzale � stata confermata nel 67 % (intervallo: 46 %-74 %) dei pazienti reclutati.
Il 64 % dei pazienti anziani era positivo all�influenza e il 62 % di quelli con malattie cardiache e/o respiratorie croniche era positivo all�influenza.
In tutti gli studi di trattamento di fase III i pazienti sono stati reclutati solo durante i periodi in cui l�influenza stava circolando nella comunit� locale.
Adulti e adolescenti di 13 anni di et� o pi�: per essere idonei, i pazienti dovevano presentarsi entro 36 ore dall�esordio dei sintomi, con febbre ≥ 37,8 �C associata ad almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e ad almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/sudorazione, malessere generale, stanchezza o cefalea).
Nell'analisi congiunta di tutti gli adulti e adolescenti positivi all�influenza (N = 2413) arruolati negli studi di trattamento, oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto la mediana della durata della malattia influenzale di circa un giorno, da 5,2 giorni (CI 95 % 4,9-5,5 giorni) del gruppo con placebo a 4,2 giorni (CI 95 % 4,0-4,4 giorni; p ≤ 0,0001).� La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche a carico delle basse vie respiratorie (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici, si � ridotta dal 12,7 % (135/1063) nel gruppo placebo all'8,6 % (116/1350) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0012).
Trattamento dell'influenza in popolazioni ad alto rischio: nei soggetti anziani (≥ 65 anni) e nei soggetti con malattie cardiache e/o respiratorie croniche che hanno ricevuto oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni la durata mediana della malattia influenzale non si � ridotta in modo significativo.
Nei gruppi trattati con oseltamivir la durata totale della febbre � stata ridotta di un giorno.
Negli anziani positivi all�influenza oseltamivir ha ridotto significativamente l'incidenza delle complicanze specifiche a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici dal 19 % (52/268) nel gruppo placebo al 12 % (29/250) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0156).
Nei pazienti positivi all�influenza con malattie cardiache e/o respiratorie croniche l'incidenza congiunta di complicanze a carico delle basse vie aeree (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici era del 17 % (22/133) nel gruppo placebo e del 14 % (16/118) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,5976).
Trattamento dell�influenza nei bambini: in uno studio condotto su bambini altrimenti sani (65 % positivi all�influenza) di et� compresa tra 1 e 12 anni (et� media 5,3 anni) che avevano febbre (≥ 37,8 �C) pi� tosse o congestione nasale, il 67 % dei pazienti positivi all�influenza erano infettati con il virus dell�influenza A e il 33 % con il virus dell�influenza B.
Il trattamento con oseltamivir, iniziato entro 48 ore dall�insorgenza dei sintomi, ha significativamente ridotto il tempo necessario alla risoluzione della malattia (definito come ritorno simultaneo a condizioni di salute e attivit� normali e attenuazione di febbre, tosse e congestione nasale) di 1,5 giorni (CI 95 % 0,6-2,2 giorni; p < 0,0001) rispetto al placebo.
Oseltamivir ha ridotto l�incidenza dell�otite media acuta dal 26,5 % (53/200) nel gruppo placebo al 16 % (29/183) nei bambini trattati con oseltamivir (p = 0,013).
� stato completato un secondo studio su 334 bambini asmatici di et� compresa tra 6 e 12 anni, il 53,6 % dei quali positivi all�influenza.
Nel gruppo trattato con oseltamivir, la durata mediana della malattia non si � ridotta in modo significativo.
In questa popolazione, al 6� giorno (ultimo giorno di trattamento) il FEV1 � risultato aumentato del 10,8 % nel gruppo trattato con oseltamivir rispetto al 4,7 % nel gruppo placebo (p = 0,0148).
Trattamento dell'infezione da influenza B: complessivamente, il 15 % della popolazione positiva all�influenza era infettata da influenza B, con percentuali comprese tra l'1 e il 33 % nei singoli studi.
La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non mostrava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei singoli studi.
Per l'analisi sono stati riuniti i dati di 504 soggetti con infezione da influenza B da tutti gli studi.
Rispetto al placebo, oseltamivir ha ridotto di 0,7 giorni (CI 95 % 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) il tempo per l'attenuazione di tutti sintomi e di un giorno (CI 95 % 0,4-1,7 giorni; p <0,001) la durata di febbre (≥ 37,8 �C), tosse e congestione nasale.
Prevenzione dell�influenza L�efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale a trasmissione naturale � stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione post-esposizione all�interno dei nuclei familiari e in due studi sulla prevenzione stagionale.
In tutti questi studi il parametro principale di efficacia era l�incidenza dei casi di influenza confermati in laboratorio.
La virulenza delle epidemie di influenza non � prevedibile ed � variabile nell�ambito di una regione e da stagione a stagione, perci� il numero di soggetti da trattare (NNT) per prevenire un caso di malattia influenzale � variabile.
Prevenzione post-esposizione: durante uno studio, agli individui (12,6 % vaccinati contro l�influenza) in contatto con un soggetto con sospetta influenza, � stata somministrata una volta al giorno una dose di 75 mg di oseltamivir iniziando entro 2 giorni dall�insorgenza dei sintomi nel soggetto sospetto e continuando per sette giorni.
L�influenza � stata confermata in 163 dei 377 soggetti sospetti.
Oseltamivir ha ridotto significativamente l�incidenza dei casi clinici di malattia influenzale verificatisi nei soggetti a contatto con i casi confermati di influenza, da 24/200 (12 %) nel gruppo placebo a 2/205 (1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 % [CI 95 % 6-16; p ≤ 0,0001]).
Il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 10 (CI 95 % 9-12) tra gli individui a contatto con casi reali di influenza e di 16 (CI 95 % 15-19) su tutta la popolazione (ITT), indipendentemente dallo stato infettivo dei soggetti con sospetta influenza.
L�efficacia di oseltamivir nel prevenire l�influenza acquisita naturalmente � stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione all�interno dei nuclei familiari che comprendevano adulti, adolescenti e bambini di et� compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi sospetti sia come soggetti a contatto familiare.
Il parametro primario di efficacia per questo studio era l�incidenza di influenza clinica confermata da test di laboratorio nei nuclei familiari.
La profilassi con oseltamivir � durata per 10 giorni.
Nella popolazione totale, si � avuta una riduzione dell�incidenza dell�influenza clinica confermata da test di laboratorio dal 20 % (27/136), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (10/135), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 62,7 % [IC 95 %: 26,0-81,2; p = 0,0042]).
Nei nuclei familiari dei casi sospettati di infezione da influenza, si � avuta una riduzione dell�incidenza dell�influenza dal 26 % (23/89), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, all�11 % (9/84), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 58,5 % [IC 95 %: 15,6-79,6; p = 0,0114]).
In accordo ad una analisi condotta in un sottogruppo di bambini di et� compresa tra 1 e 12 anni, l�incidenza dell�influenza clinica confermata da test di laboratorio tra i bambini si � significativamente ridotta dal 19 % (21/111), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 7 % (7/104), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 64,4 % [IC 95 %: 15,8-85,0; p = 0,0188]).
Tra i bambini che, al basale, non stavano gi� diffondendo il virus, l�incidenza dell�influenza clinica confermata da test di laboratorio si � ridotta dal 21 % (15/70), nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione, al 4 % (2/47), nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione dell�80,1 % [IC 95 %: 22,0-94,9; p = 0,0206]).
L�NNT per la popolazione pediatrica totale � stato pari a 9 (IC 95 %: 7-24) in tutta la popolazione (ITT) e 8 (IC 95 %: 6, limite superiore non stimabile) nei contatti pediatrici dei casi sospettati di infezione (ITTII).
Prevenzione durante un'epidemia influenzale nella comunit�: all�analisi congiunta di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, oseltamivir 75 mg somministrato una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l�incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 25/519 (4,8 %) nel gruppo placebo a 6/520 (1,2 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 76 % [CI 95 % 1,6-5,7, p = 0,0006]) durante un�epidemia di influenza nella comunit�.
In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 28 (CI 95 % 24-50).
In uno studio in pazienti anziani residenti in case di cura, l�80 % dei quali era stato vaccinato nella stagione dello studio, la dose di 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l�incidenza dei casi clinici di malattia influenzale da 12/272 (4,4 %) nel gruppo placebo a 1/276 (0,4 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 % [CI 95 % 1,5-6,6; p = 0,0015]).
In questo studio il numero di soggetti da trattare (NNT) era di 25 (CI 95 % 23-62).
Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Oseltamivir � immediatamente assorbito nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione per via orale di oseltamivir fosfato (pro-farmaco) ed � in gran parte convertito in metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) principalmente dalle esterasi epatiche.
Almeno il 75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione sistemica come metabolita attivo.
L�esposizione al pro-farmaco � inferiore al 5 % di quella al metabolita attivo.
Le concentrazioni plasmatiche del pro-farmaco e del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non sono influenzate dalla concomitante assunzione di cibo.
Distribuzione Allo stato stazionario il volume medio di distribuzione dell'oseltamivir carbossilato nell�uomo � di circa 23 litri, un volume equivalente al liquido corporeo extracellulare.
Poich� l'attivit� della neuraminidasi � extracellulare, l'oseltamivir carbossilato si distribuisce a tutti i siti in cui diffonde il virus dell�influenza.
Il legame di oseltamivir carbossilato con le proteine plasmatiche umane � trascurabile (circa 3 %).
Metabolismo Oseltamivir � ampiamente convertito a oseltamivir carbossilato dalle esterasi presenti principalmente nel fegato.
Studi in vitro hanno dimostrato che n� oseltamivir n� il metabolita attivo agiscono come substrato o come inibitore delle principali isoforme del citocromo P450.
Non sono stati identificati in vivo coniugati di fase 2 per nessuno dei composti.
Eliminazione L�oseltamivir assorbito � eliminato principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato.
Esso non viene ulteriormente metabolizzato ed � eliminato nelle urine.
Nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni plasmatiche massime dell�oseltamivir carbossilato si riducono con un�emivita compresa tra 6 e 10 ore.
Il metabolita attivo � interamente eliminato tramite escrezione renale.
La clearance renale (18,8 l/h) supera la velocit� di filtrazione glomerulare (7,5 l/h) indicando che oltre alla filtrazione glomerulare si verifica anche la secrezione tubulare.
Meno del 20 % della dose orale radiomarcata � eliminato nelle feci.
Insufficienza renale La somministrazione di 100 mg di oseltamivir fosfato due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che l�esposizione all�oseltamivir carbossilato � inversamente proporzionale al declino della funzione renale.
Per il dosaggio, vedere paragrafo 4.2.
Insufficienza epatica Studi in vitro hanno stabilito che non ci si deve aspettare che vi sia un aumento significativo dell�esposizione a oseltamivir, n� che vi sia un calo significativo dell�esposizione al metabolita attivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
Anziani Allo stato stazionario l�esposizione al metabolita attivo negli anziani (et� compresa tra 65 e 78 anni) � stata dal 25 al 35 % superiore a quanto riportato negli adulti di et� inferiore a 65 anni a cui sono state somministrate dosi simili di oseltamivir.
L�emivita osservata negli anziani � simile a quella osservata nei giovani adulti.
In base all�esposizione del farmaco e alla tollerabilit�, non sono necessarie modifiche del dosaggio nei pazienti anziani, a meno che non vi sia evidenza di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2).
Bambini La farmacocinetica di oseltamivir � stata valutata in studi farmacocinetici con dose singola in bambini di et� compresa tra 1 e 16 anni.
La farmacocinetica a dose multipla � stata studiata in un piccolo numero di bambini arruolati in uno studio sull'efficacia clinica.
I bambini pi� piccoli hanno eliminato sia il pro-farmaco che il metabolita attivo pi� velocemente degli adulti, con il risultato di una esposizione pi� bassa per una data dose mg/kg.
Dosi di 2 mg/kg conferiscono un�esposizione a oseltamivir carbossilato simile a quella raggiunta negli adulti che assumono una singola dose di 75 mg (circa 1 mg/kg).
La farmacocinetica di oseltamivir nei bambini di et� superiore a 12 anni � simile a quella degli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici rivelano assenza di rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicit� per somministrazioni ripetute e genotossicit�.
I risultati degli studi convenzionali di cancerogenicit� condotti nel ratto, hanno dimostrato una tendenza verso un incremento dose-dipendente di alcuni tipi di tumori caratteristici dei ceppi di ratti utilizzati.
Prendendo in considerazione i margini di esposizione in relazione all�esposizione attesa nell�utilizzo umano, tali risultati non modificano il rapporto rischio-beneficio dell�impiego di Tamiflu nelle sue indicazioni terapeutiche adottate.
Studi di teratologia sono stati condotti nei ratti e nei conigli fino a dosi, rispettivamente, di 1500 mg/kg/die e 500 mg/kg/die.
Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo fetale.
Uno studio sulla fertilit� nel ratto con un dosaggio fino a 1500 mg/kg/die non ha evidenziato effetti indesiderati su nessuno dei due sessi.
In studi pre- e post-natali nel ratto � stato osservato un prolungamento della durata del parto alla dose di 1500 mg/kg/die: il margine di sicurezza tra l�esposizione umana e la pi� alta dose priva di effetto (500 mg/kg/die) nel ratto � di 480 volte per oseltamivir e 44 volte per il metabolita attivo.
Nei ratti e nei conigli l�esposizione del feto era approssimativamente pari al 15-20 % di quella della madre.
Nei ratti che allattano, oseltamivir e il metabolita attivo sono escreti nel latte.
Non � noto se oseltamivir o il metabolita attivo siano escreti nel latte umano, ma l�estrapolazione dei dati animali porta a una stima di 0,01 mg/die e 0,3 mg/die rispettivamente per i due composti.
La possibilit� di una sensitizzazione cutanea all�oseltamivir � stata osservata in un test di �massimizzazione� nelle cavie.
Circa il 50 % degli animali trattati con il principio attivo non formulato mostrava eritema dopo challenge degli animali indotti.
Nei conigli � stata notata un�irritazione reversibile degli occhi.
In uno studio durato due settimane in ratti non svezzati di 7 giorni di et�, una dose singola di 1000 mg/kg di oseltamivir fosfato ha prodotto morti associate ad una esposizione al pro-farmaco insolitamente alta.
Tuttavia, in ratti non svezzati di 14 giorni d�et� alla dose di 2000 mg/kg non ci sono stati decessi o altri effetti significativi.
Nessun evento avverso si � verificato a 500 mg/kg/die somministrati da 7 a 21 giorni dopo il parto.
In uno studio condotto con singola dose in ratti di 7, 14 e 24 giorni d�et� con lo scopo di investigare questa osservazione, una dose di 1000 mg/kg ha dato origine ad un�esposizione cerebrale al pro-farmaco pari a, rispettivamente, 1500, 650 e 2 volte l�esposizione rinvenuta nel cervello dei ratti adulti (42 giorni d�et�).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: Amido pregelatinizzato (derivato da amido di mais)� Talco Povidone Croscarmellosa sodica� Sodio stearil fumarato� Involucro della capsula: Gelatina Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172) Titanio diossido (E171)� �Inchiostro per la stampa: Gommalacca Titanio diossido (E171)� FD e C Blue 2 (indigotina , E132).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Una confezione contiene 10 capsule confezionate in triplo blister (PVC/PE/PVDC, sigillati con alluminio).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/222/001 �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 20 giugno 2002 Data dell�ultimo rinnovo: �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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