TAXOL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TAXOL� 6 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino da 16,7 ml contiene 100 mg di paclitaxel.
Un flaconcino da 25 ml contiene 150 mg di paclitaxel. Un flaconcino da 50 ml contiene 300 mg di paclitaxel.
Per gli eccipienti vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato per soluzione per infusione. TAXOL� � una soluzione viscosa limpida, da incolore a giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL � indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell�ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino. Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL � indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace. Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, Taxol � indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC).
Il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. TAXOL � indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali � adatta la terapia con l'antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all'esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un'antraciclina (vedere 4.4 e 5.1). In monoterapia, TAXOL � indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace. pagina 1 Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: TAXOL, in combinazione con cisplatino, � indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante. Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: Taxol � indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di Kaposi (KS) correlato all'AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale. I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi � riportato nella sezione 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Prima della somministrazione di TAXOL, tutti i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio: 

 Principio attivo  Dosaggio  Intervallo di tempo prima dellasomministrazione di TAXOL
desametasone 20 mg os* o e.v. Per somministrazione orale:circa 12 e 6 ore o per somministrazione e.v.: da 30 a 60 minuti
difenidramina** 50 mg e.v. 30 - 60 minuti
cimetidina o ranitidina 300 mg e.v.50 mg e.v. 30 - 60 minuti

  * 8-20 mg per pazienti con sarcoma di Kaposi** o un antistaminico equivalente, per es.: clorfeniramina TAXOL  deve  essere  somministrato  mediante  un  filtro  in  linea  con  membrana  a micropori aventi diametro ≤ 0,22 m (vedere 6-6). Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione  altri  regimi  posologici,  si  raccomanda  un  regime  di  associazione costituito da TAXOL e cisplatino.
In base alla durata dell�infusione sono raccomandate due dosi di TAXOL: TAXOL alla dose di 175 mg/m2, somministrato endovena nell'arcodi 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2, ogni tre settimane o TAXOL 135 mg/m2,  somministrato  in  infusione  di  24  ore,  seguito  da  cisplatino  alla  dose  di  75 mg/m2, con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione ela successiva (vedere 5-1). Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico: la dose raccomandata di TAXOL  �  di  175  mg/m2,  somministrata  nell'arco  di  3  ore,  con  un  intervallo  di  3 settimane tra una somministrazione e la successiva.pagina 2Chemioterapia adiuvante nel carcinoma della mammella: la dose raccomandata di TAXOL � di 175 mg/m2, somministrata nell'arco di 3 ore ogni 3 settimane per quattro cicli, dopo terapia AC. Chemioterapia di prima linea del carcinoma della mammella: quando usato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2), TAXOL deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.
La dose raccomandata di TAXOL � di 220 mg/m2 somministrata endovena nell'arco 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere 4-5 e 5-1).
Quando usato in combinazione con trastuzumab, la dose raccomandata di TAXOL � 175 mg/m2, somministrata endovena nell�arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra i cicli (vedere 5-1).
L'infusione di TAXOL pu� essere iniziata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive, nel caso sia stata ben tollerata la precedente dose di trastuzumab (per la posologia dettagliata del trastuzumab consultare il torna all'INDICE farmaci della specialit� medicinale Herceptin�). Chemioterapia   di   seconda   linea   del   carcinoma   della   mammella:   la   dose raccomandata  di  TAXOL  �  175  mg/m2,  somministrata  nell�arco  di  3  ore,  con  un intervallo di 3 settimane tra i cicli. Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di TAXOL � 175 mg/m2, somministrata nell�arco di 3 ore, seguita dalla  somministrazione  di  cisplatino  alla  dose  di  80  mg/m2,  con  un  intervallo  di  3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo. Trattamento del Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS: la dose raccomandata di TAXOL  �  100  mg/m2,  somministrato  per  infusione  endovenosa  di  3  ore  ogni  due settimane.Successive dosi di TAXOL devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilit� individuale al farmaco. E' opportuno non somministrare nuovamente TAXOL fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga o superi il valore di 1-500/mm3 (≥ 1-000/mm3 per pazienti con sarcomadi Kaposi) e quella piastrinica il valore di 100.000/mm3 (≥ 75-000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi).In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o pi� giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, deve essere ridotta del 20% (25% per pazienti con sarcoma di Kaposi) (vedere 4-4). Pazienti con disfunzione epatica: non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti  posologici  in  pazienti  con  disfunzione  epatica  da  lieve  a  moderata(vedere 4-4 e 5-2).
Pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

TAXOL � controindicato in pazienti con grave ipersensibilit� al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedere 4.4). TAXOL � controindicato in gravidanza ed allattamento (vedere 4.6) e non deve essere pagina 3 usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili < 1.500/mm3 (< 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi). Nel sarcoma di Kaposi, TAXOL � anche controindicato nei pazienti con infezioni concomitanti, gravi ed incontrollate.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

TAXOL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali.
A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilit� al farmaco, � opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto. I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti (vedere 4.2). TAXOL deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedere 4.5). A seguito del trattamento con TAXOL, preceduto da adeguata premedicazione, reazioni significative di ipersensibilit�, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata si sono manifestate in <1% dei pazienti.
Tali reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilit� � opportuno sospendere immediatamente TAXOL, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco. Mielodepressione (principalmente neutropenia) � la tossicit� limitante la dose.
Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni ≥ 1.500/mm3 (≥ 1.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine ≥ 100.000/mm3 (≥ 75.000/mm3 per pazienti con sarcoma di Kaposi).
Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state riportate raramente con TAXOL in monoterapia.
Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di TAXOL, deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con TAXOL; i pazienti risultano solitamente asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento.
Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di TAXOL.
Eventi cardiovascolari gravi sono stati osservati pi� frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma della mammella o ovarico.
Nello studio clinico sul sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS � stato osservato un unico caso di insufficienza cardiaca correlata al paclitaxel. Quando TAXOL viene usato in combinazione con doxorubicina o con trastuzumab per il trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella, la funzionalit� pagina 4 cardiaca dovr� essere tenuta sotto attento controllo.
I pazienti candidati per il trattamento con TAXOL in queste combinazioni devono sottostare ad una valutazione cardiaca di base, compresa un'anamnesi, ispezione fisica, ECG, ecocardiogramma e/o angio cardioscintigrafia (MUGA scan).
La funzione cardiaca deve essere controllata ulteriormente durante il trattamento (ad es.
ogni tre mesi).
Il controllo pu� aiutare ad identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca ed i medici curanti, quando prendono decisioni sulla frequenza della funzione ventricolare, devono attentamente valutare la dose cumulativa (mg/m2) di antraciclina somministrata.
Quando le prove indicano un deterioramento della funzione cardiaca, anche asintomatica, i medici curanti devono attentamente valutare i benefici clinici di una ulteriore terapia contro la possibilit� di produrre un danno cardiaco, incluso un danno potenzialmente irreversibile.
Se viene somministrato un ulteriore trattamento, il controllo della funzione cardiaca deve essere pi� frequente (ad es.
ogni 1.2 cicli).
Per maggiori dettagli si veda il torna all'INDICE farmaci della specialit� medicinale Herceptin� o doxorubicina. Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, lo sviluppo di gravi sintomi � raro.
In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% (25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi) della dose per tutti i successivi trattamenti con TAXOL.
Nei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico in trattamento di prima linea, la somministrazione di TAXOL infuso in tre ore in associazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicit� rispetto sia al TAXOL in monoterapia che alla ciclofosfamide seguita da cisplatino. I pazienti con disfunzione epatica possono essere ad aumentato rischio di tossicit�, soprattutto mielosoppressione di grado III-IV.
Non � stato dimostrato che la tossicit� del TAXOL aumenti quando somministrato in tre ore nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata.
Quando TAXOL � somministrato come infusione pi� lenta, nei pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave si pu� notare aumento della mielosoppressione.
I pazienti devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di mielosoppressione grave (vedere 4.2).
Non sono disponibili dati adeguati per raccomandare aggiustamenti posologici in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all'inizio della terapia.
I pazienti con disfunzione epatica grave non devono essere trattati con paclitaxel. Poich� TAXOL contiene etanolo (396 mg/ml), � necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti. Durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilit� locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa; per questo motivo si dovr� fare particolare attenzione nell�evitare la somministrazione di TAXOL per tale via. Raramente sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, compresi casi in pazienti che non erano contemporaneamente in terapia con antibiotici.
Questa reazione deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di casi di diarrea grave pagina 5 o persistente che dovessero manifestarsi durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel. Il trattamento con TAXOL in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d'impiego, pu� contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale. In pazienti con sarcoma di Kaposi, la mucosite grave � rara.
Se si verificano reazioni gravi, il dosaggio del paclitaxel deve essere ridotto del 25%.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La clearance di paclitaxel non � influenzata dal pretrattamento con cimetidina. Si raccomanda di somministrare TAXOL prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poich�, in tal caso il profilo di tollerabilit� di TAXOL � sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia.
Quando TAXOL � stato somministrato dopo cisplatino, � stata osservata, nei pazienti trattati, una mielodepressione pi� spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel.
Pazienti trattate con TAXOL e cisplatino possono essere a maggior rischio di danno renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici. Poich� l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi pu� essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, TAXOL nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere 5.2). Il metabolismo del paclitaxel � catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere 5.2).
Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6-idrossipaclitaxel � la principale via metabolica nell�uomo.
La contemporanea somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l�eliminazione nei pazienti del paclitaxel; quindi i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessit� di aggiustamenti del dosaggio.
Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel ed altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati.
Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con medicinali in grado di inibire (per es.: eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil) o indurre (per es.: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, efavirenz, nevirapina) sia il CYP2C8 che il 3A4.
Studi in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir.
Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi.
Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

pagina 6 TAXOL ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilit� nei ratti. Non ci sono informazioni sull'uso di TAXOL in donne gravide.
Similarmente ad altri agenti citotossici, TAXOL pu� causare danni al feto, ed � pertanto controindicato in gravidanza.
E' opportuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con TAXOL e di avvertire immediatamente il medico curante, qualora questo evento si verifichi. Non � noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
TAXOL � controindicato durante l'allattamento.
Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

TAXOL non sembra interferire su questo tipo di attivit�.
Comunque si dovr� tenere in considerazione il fatto che TAXOL contiene alcol (vedere 4.4 e 6.1).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Se non altrimenti specificato, quanto segue si riferisce ad un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con Taxol in monoterapia nell�ambito di studi clinici. Poich� la popolazione KS � molto specifica, un capitolo speciale basato su uno studio clinico con 107 pazienti � presentato alla fine di questa sezione. A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravit� degli eventi avversi sono  generalmente  simili  nei  pazienti  che  ricevono  TAXOL  per  il  trattamento  del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule.
Nessuna delle tossicit� osservate � stata chiaramente influenzata dall�et�. Il  pi�  frequente  significativo  effetto  indesiderato  �  stato  la  mielodepressione.
Neutropenia  grave  (neutrofili  <500/mm3)  non  associata  ad  episodi  febbrili,  si  � presentata nel 28% dei pazienti.
Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o pi� giorni.Trombocitopenia � stata riportata nell'11% dei pazienti.
Il 3% dei pazienti ha presentatoun  nadir  della  conta  piastrinica  <50.000/mm3  almeno  una  volta  durante  lo  studio.
Anemia � stata osservata nel 64% dei pazienti, ma � stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti.
La frequenza e gravit� dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina. Quando TAXOL � stato somministrato in associazione con cisplatino la neurotossicit�, principalmente neuropatia periferica, � apparsa pi� frequente e pi� grave alla dose di175 mg/m2 infusi in 3 ore (85% neurotossicit�, 15% grave) rispetto all�infusione in 24ore di 135 mg/m2  (25% neuropatia periferica, 3% grave).
Nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e nelle pazienti con carcinoma ovarico trattati con TAXOL  in  infusione  di  tre  ore  seguito  da  cisplatino,  c'�  un  incremento  evidente nell'incidenza di grave neurotossicit�.
Neuropatia periferica pu� manifestarsi dopo il primo  ciclo  di  terapia  e  pu�  peggiorare  aumentando  l'esposizione  a  TAXOL.  La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di TAXOL in qualche caso.  pagina 7I   sintomi   sensoriali   sono   generalmente   migliorati   o   risolti   diversi   mesi   dopo l'interruzione di TAXOL.Neuropatie  preesistenti, causate        da      precedenti   terapie,       non     costituiscono controindicazione alla terapia con TAXOL. Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel13% dei casi. Significativa  reazione  di  ipersensibilit�  con  eventuale  esito  fatale  (definita  come ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si � manifestatain 2 pazienti (<1%).
Reazioni minori di ipersensibilit� (principalmente arrossamenti ed eruzioni cutanee), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con TAXOL, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Reazioni nel sito di infusione durante la somministrazione endovenosa possono portaread  edema  localizzato,  dolore,  eritema  ed  indurimento;  talvolta,  la  fuoriuscita  del farmaco dal vaso pu� causare cellulite.
Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso.
Inoltre si pu� verificare una depigmentazione cutanea.
Raramente � stata riportata la ricomparsadi reazioni cutanee  nel sito di un precedente stravaso, a seguito di somministrazione di TAXOL in un sito differente.
Non � ancora noto un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco. La tabella sottostante elenca gli effetti indesiderati, a prescindere dalla gravit�, associati alla somministrazione di Taxol in monoterapia in infusione di tre ore, nel trattamento della  malattia  metastatica  in  812  pazienti  inseriti  in  studi  clinici  e  secondo  quanto riportato nella farmacovigilanza successiva alla commercializzazione*. La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito � definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1-000,<1/100); rara (≥1/10-000, <1/1-000); molto rara (<1/10-000).  

Infezioni e infestazioni: Molto comune: infezione (principalmenteinfezioni del tratto urinario e delle alte vie respiratorie), con casi riportati ad esito fatale Non comune: shock setticoRara*: polmonite, peritonite, sepsi
 Alterazioni del sangue e sistema linfatico:  Molto comune: mielodepressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, sanguinamentoRara*: neutropenia febbrileMolto rara*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica
Alterazioni del sistemaimmunitario: Molto comune: reazioni minori di ipersensibilit�(principalmente arrossamento ed eruzioni

  pagina 8cutanee)Non comune: reazioni significative di ipersensibilit� che richiedono trattamento (es.
ipotensione, edema angioneurotico, sindrome di stress respiratorio, orticaria generalizzata,brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolore addominale, dolore alle estremit�, diaforesi ed ipertensione)Rara*: reazioni anafilatticheMolto rara*: shock anafilattico  Alterazioni del metabolismo e dellanutrizione:
 Molto rara*: anoressiaDisturbi psichiatrici:    Molto rara*: stato confusionale Alterazioni del sistema nervoso:     Molto comune: neurotossicit� (principalmente:neuropatia periferica)Rara*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)Molto rara*: neuropatia del sistema autonomo(risultante in ileo paralitico e ipotensione ortostatica), grande male, convulsioni, encefalopatia, vertigini, cefalea, atassia Disturbi oculari:  Molto rara*: disturbi del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate  Alterazioni dell�apparato uditivo evestibolare:
 Molto rara*: ototossicit�, perdita dell�udito,tinnito, vertigini  Alterazioni cardiache:   Comune: bradicardiaNon comune: cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco AV e sincope, infarto miocardicoMolto rara*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare Alterazioni del sistema vascolare:   Molto comune: ipotensioneNon comune: ipertensione, trombosi, tromboflebitiMolto rara*: shock  Alterazioni dell�apparatorespiratorio, del torace e del mediastino:
 Rara*: dispnea, versamento pleurico, polmoniteinterstiziale, fibrosi polmonare, embolia polmonare, insufficienza respiratoria  pagina 9Molto rara*: tosse  Alterazioni dell�apparatogastrointestinale:
 Molto comune: nausea, vomito, diarrea,infiammazione delle mucoseRara*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite Molto rara*:, trombosi mesenterica, colite pseudomembranosa, esofagite, costipazione, ascite, colite neutropenica  Alterazioni del sistema epatobiliare:       Molto rara*: necrosi epatica, encefalopatiaepatica (entrambe con casi riportati ad esito fatale)  Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo:
 Molto comune: alopeciaComune: alterazioni transitorie e leggere delle unghie e della cuteRara*: prurito, eruzioni cutanee, eritema Molto rara*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi(pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi dal sole)  Alterazione dell�apparatomuscoloscheletrico, del tessuto connettivo e tessuto osseo:
 Molto comune: artralgia, mialgia  Disordini generali e alterazioni delsito di somministrazione:
 Comune : reazioni nel sito di iniezione (inclusiedema localizzato, dolore, eritema,indurimento, talvolta la fuoriuscita del farmaco dal vaso pu� causare cellulite, fibrosi e necrosi della cute)Rara*: astenia, piressia, disidratazione, edema, malessere  Indagini diagnostiche:   Comune: aumento di grado severo delle AST(SGOT), e della fosfatasi alcalinaNon comune: aumento di grado severo della bilirubinaRare*: aumento della creatinina ematicaPazienti  con  carcinoma  della  mammella  che  hanno  ricevuto  TAXOL  nella  terapia adiuvante dopo trattamento AC, hanno manifestato maggiore tossicit� neurosensoriale, reazioni di ipersensibilit�, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea, rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Comunque, la frequenza di questi eventi � stata consistente con l'uso di TAXOL da solo, come sopra riportato.  pagina 10 Trattamento in combinazione Quanto segue si riferisce ai due principali studi clinici per il trattamento di prima linea del carcinoma ovarico (TAXOL + cisplatino: oltre 1-050 pazienti), a due studi clinici di fase III nel trattamento di prima linea del carcinoma metastico della mammella: uno ha preso  in  esame  la  combinazione  con  doxorubicina  (TAXOL  +  doxorubicina:  267 pazienti), un altro ha preso in esame la combinazione con trastuzumab (ad una analisi pianificata di un sottogruppoTAXOL + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinicidi fase III per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato (TAXOL + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere 5-1) Somministrato in schema di infusione in tre ore per il trattamento di prima linea del carcinoma   ovarico,   neurotossicit�,   artralgia/mialgia   e   ipersensibilit�   sono   state riscontrate pi� frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravit� nelle pazienti trattate con TAXOL seguito da cisplatino rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino.
La mielodepressione � apparsa meno frequente e meno grave con TAXOL infuso in tre ore seguito da cisplatino rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Quando TAXOL (220 mg/m2) � stato somministrato in infusione di 3 ore, 24 ore dopola  doxorubicina  (50  mg/m2)  nella  chemioterapia  di  prima  linea  del  carcinoma metastatico della mammella, sono stati riportati pi� frequentemente e con maggiore gravit�: neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea, rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamide         500   mg/m2).       Durante       il         trattamento con     TAXOL       (220 mg/m2)/doxorubicina  (50  mg/m2),  nausea  e  vomito  sono  stati  riportati  con  minore frequenza e gravit� rispetto alla terapia standard FAC.
L'uso di corticosteroidi pu� aver contribuito alla minore frequenza e gravit� di nausea e vomito nel braccio di trattamento con TAXOL/doxorubicina. Quando  TAXOL  �  stato  somministrato  in  infusione  di  3  ore  in  combinazione  con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico della mammella,  i  seguenti  eventi  (indipendentemente  dalla  correlazione  a  TAXOL  o trastuzumab) sono stati riportati con pi� frequenza che non con TAXOL in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezioni (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre(47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzioni cutanee (39% vs 18%), artralgia (37% vs21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertonia (11% vs 3%), epistassi(18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), lesione accidentale(13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazione nel sito d'iniezione (7% vs 1%).
In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione TAXOL/trastuzumab verso TAXOL in monoterapia.
Eventi gravi sono stati  riportati  con  percentuali  simili  in  pazienti  trattate  con  TAXOL/trastuzumab  e TAXOL in monoterapia. Quando  doxorubicina  �  stata  somministrata  in  combinazione  con  TAXOL  nel carcinoma  metastatico  della  mammella,  anormalit�  nella  contrazione  cardiaca  pagina 11(riduzione  del  ≥  20%  della  frazione  di  ejezione  ventricolare  sinistra)  sono  state osservate  nel  15%  delle  pazienti  verso  il  10%  con  trattamento  standard  FAC.
Insufficienza cardiaca congestizia � stata osservata in meno dell'1% in entrambi i bracci trattati con TAXOL/doxorubicina e terapia standard FAC. La  somministrazione  di  trastuzumab  in  combinazione  con  TAXOL  in  pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e gravit�  della  disfunzione  cardiaca  rispetto  a  pazienti  trattate  con  TAXOL  in monoterapia  (NYHA  Class  I/II  10%  vs.  0%;  NYHA  Class  III/IV  2%  vs.  1%)  e raramente � stata associata a morte (vedere torna all'INDICE farmacidi trastuzumab)In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto ad un appropriato trattamento medico. Polmonite  da  radiazioni  �  stata  riportata  in  pazienti  sottoposti  a  contemporanea radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS Sulla  base  di  uno  studio  clinico  che  includeva  107  pazienti,  eccetto  per  gli  effetti indesiderati ematologici ed epatici (vedi sotto), la frequenza e la gravit� degli effetti indesiderati sono generalmente simili sia per i pazienti trattati per il KS che per pazienti trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tumori solidi. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: la mielosoppressione � stata la tossicit� dose-limitante pi� importante.La neutropenia � la pi� importante tossicit� ematologica.
Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500 cellule/mm3) si � presentata nel 20% dei pazienti.
Durante l�intero periodo di trattamento, � stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti.
La durata della neutropenia � stata maggiore di 7 giorni nel 41% ed � durata30-35 giorni nell�8% dei pazienti.
In tutti i pazienti seguiti, si � risolta entro 35 giorni.
L�incidenza di neutropenia di Grado 4 che durava 7 e pi� giorni � stata del 22%. Febbre  neutropenica  correlata  al  paclitaxel � stata riportata nel 14% dei pazienti e nell�1,3%  dei  cicli  di  trattamento.  Ci  sono stati  3  episodi  settici  (2,8%)  durante  la somministrazione di paclitaxel, correlati al farmaco, che sono risultati fatali. Trombocitopenia � stata osservata nel 50% dei pazienti ed � stata grave (< 50.000cellule/mm3) nel 9% dei casi.Solo nel 14% dei casi si � verificata una diminuzione della conta piastrinica < 75-000 cellule/mm3,  almeno  una  volta  durante  il  trattamento.  Episodi  di  sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti ma gli episodi emorragici sono stati localizzati. Anemia (Hb<11 g/dL) � stata osservata nel 61% dei pazienti ed � stata grave (Hb<8g/dL) nel 10%.
La trasfusione di globuli rossi � stata necessaria nel 21% dei pazienti. Disordini epato-biliari: tra i pazienti (> 50% in trattamento con inibitori delle proteasi)  pagina 12con normale funzione epatica al basale, si � registrato nel 28%, 43% e 44% un aumento rispettivamente della bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT).
Per ciascuno di questi parametri, gli incrementi sono stati gravi nell�1% dei casi. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � noto un antidoto in caso di sovradosaggio da TAXOL.
Le principali complicazioni previste in caso di sovradosaggio sono mielodepressione, neurotossicit� periferica e mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica/codice ATC: agente citostatico, L01C D01. Paclitaxel � un nuovo agente antimicrotubulare che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione.
Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, l�efficacia e la sicurezza di TAXOL sono state valutate in due studi clinici maggiori, randomizzati e controllati (vs ciclofosfamide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2).
Nello Studio Intergruppo (B-MS CA139.209), pi� di 650 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di nove cicli di trattamento con TAXOL (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o controllo.
Il secondo studio maggiore (GOG- 111/B-MS CA139.022) ha valutato un massimo di 6 cicli con TAXOL (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) oppure controllo, su pi� di 400 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio III/IV con malattia residua >1 cm dopo laparatomia di stadiazione, o con metastasi a distanza.
Pur non essendo state le due differenti posologie di TAXOL confrontate direttamente tra di loro, in entrambi gli studi le pazienti trattate con TAXOL in associazione con cisplatino hanno mostrato una percentuale di risposta significativamente pi� elevata, un miglioramento nel tempo di progressione e un pi� lungo tempo di sopravvivenza in confronto alla terapia standard.
Nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata trattate con lo schema di infusione in tre ore di TAXOL/cisplatino si � osservata un�aumentata neurotossicit�, artralgia/mialgia, ma una minore mielodepressione, in confronto alle pazienti trattate con ciclofosfamide/cisplatino. Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, 3121 pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi sono state trattate o con terapia adiuvante con TAXOL o con nessuna chemioterapia dopo 4 cicli di doxorubicina e ciclofosfamide (CALGB 9344, B-MS CA 139.223).
La mediana del follow-up � stata 69 mesi.
Generalmente, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una significativa riduzione del 18% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti trattate solo pagina 13 con AC (p=0,0014) e una significativa riduzione del 19% nel rischio di morte (p=0,0044) rispetto alle pazienti trattate solo con AC.
Analisi retrospettive mostrano beneficio in tutti i sottogruppi di pazienti.
In pazienti con tumori con recettori ormonali negativi/sconosciuti, la riduzione nel rischio di ricaduta della malattia � stata del 28% (95% CI: 0,59.0,86).
Nel sottogruppo di pazienti con tumori con recettori ormonali positivi, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia � stata del 9% (95% CI: 0,78.
1,07).
Comunque, il disegno dello studio non ha valutato l'effetto della continuazione della terapia AC oltre i 4 cicli.
Non si pu� escludere, sulla base di questo studio soltanto, che gli effetti osservati possono essere in parte dovuti alla differenza nella durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC + TAXOL 8 cicli).
Perci�, il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC. In un secondo ampio studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella con linfonodi positivi con un disegno simile, 3060 pazienti sono state randomizzate per ricevere o no 4 cicli di TAXOL ad un pi� alto dosaggio di 225 mg/m2 dopo 4 cicli di AC (NSABP B-28, B-MS CA 139.270).
Ad una mediana del follow-up di 64 mesi, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una riduzione significativa del 17% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti che avevano ricevuto solo terapia AC (p=0,006); il trattamento con TAXOL � stato associato ad una riduzione nel rischio di morte del 7% (95% CI: 0,78.1,12).
Tutte le analisi dei sottogruppi hanno favorito il braccio di trattamento con TAXOL.
In questo studio pazienti con tumore con recettore ormonale positivo, hanno mostrato una riduzione nel rischio di ricaduta della malattia del 23% (95% CI: 0,6.0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia � stata del 10% (95% CI: 0,7.1,11). Nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella , l'efficacia e la sicurezza del TAXOL sono state valutate in due studi clinici pilota di fase III, controllati in aperto e randomizzati. Nel primo studio (B-MS CA 139.278), la combinazione del bolo di doxorubicina (50 mg/m2) seguito dopo 24 ore da TAXOL (220 mg/m2 in infusione di 3 ore) (AT), � stata confrontata verso il trattamento standard FAC (5.FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamide 500 mg/m2), entrambi somministrati ogni 3 settimane per otto cicli.
In questo studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma metastatico della mammella, che, nel trattamento adiuvante, non erano state sottoposte a precedente chemioterapia o erano state sottoposte solo a chemioterapia che non conteneva antraciclina.
I risultati hanno mostrato una significativa differenza nel tempo di progressione per pazienti trattate con AT rispetto a quelle trattate con FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029).
La sopravvivenza mediana � stata in favore del TAXOL/doxorubicina verso FAC (23,0 vs 18,3 mesi; p=0,004).
Nel braccio di trattamento AT e FAC rispettivamente il 44% e il 48% hanno ricevuto chemioterapia in follow-up che includeva rispettivamente il 7% e il 50% di taxani.
Il grado di risposta complessivo � stato anche significativamente pi� alto nel braccio trattato con AT rispetto al braccio trattato con FAC (68% vs 55%).
Risposte complete sono state osservate nel 19% delle pazienti del braccio TAXOL/doxorubicina verso l'8% delle pazienti del braccio FAC.
Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da una review indipendente in cieco. pagina 14 Nel secondo studio pilota l'efficacia e la sicurezza di TAXOL in combinazione con Herceptin� sono state valutate in un'analisi su un sottogruppo (pazienti con carcinoma metastatico della mammella che hanno ricevuto un'antraciclina in adiuvante) dello studio HO648g.
L'efficacia di Herceptin� in combinazione con paclitaxel nelle pazienti che non avevano ricevuto antracicline in adiuvante non � stata verificata.
La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg di dose di carico seguita da 2 mg/kg ogni settimana) e TAXOL (175 mg/m2) in infusione in tre ore, ogni tre settimane � stata confrontata con TAXOL in monoterapia (175 mg/m2) in infusione per tre ore ogni tre settimane in 188 pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2 (2+ o 3+ misurato con il metodo immunoistochimico) trattate in precedenza con antracicline.
TAXOL � stato somministrato ogni tre settimane per almeno 6 cicli mentre il trastuzumab � stato dato settimanalmente fino a progressione di malattia.
Lo studio ha mostrato un beneficio significativo per la combinazione TAXOL/trastuzumab in termini di tempo a progressione (6,9 verso 3,0 mesi), di tasso di risposta (41% verso il 17%) e di durata della risposta (10,5 verso 4,5 mesi) in confronto al TAXOL da solo.
La tossicit� pi� significativa osservata con la combinazione TAXOL /trastuzumab � stata la disfunzione cardiaca (vedere 4.8). Nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, l�associazione TAXOL 175 mg/m2 seguito da 80 mg/m2 di cisplatino � stata valutata in due studi di fase III (367 pazienti trattati con TAXOL).
Entrambi gli studi erano randomizzati, uno di confronto con 100 mg/m2 di cisplatino, l�altro con 100 mg/m2 di teniposide e a seguire 80 mg/m2 di cisplatino come regime di controllo (367 pazienti nel braccio di confronto).
I risultati di ciascuno studio sono stati simili.
I risultati preliminari di mortalit� non hanno mostrato una differenza significativa tra il regime contenente TAXOL e quello di confronto (sopravvivenza mediana 8,1 e 9,5 mesi con i regimi contenenti TAXOL, 8,6 e 9,9 mesi con i regimi di confronto).
Analogamente per la sopravvivenza libera da progressione non vi � stata una differenza significativa fra i trattamenti.
E� stato dimostrato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica.
I risultati sulla qualit� di vita suggeriscono un beneficio per i regimi contenenti TAXOL in termini di perdita dell�appetito, bench� evidenzino una maggiore incidenza di neuropatia periferica (p< 0,008). Nel trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all'AIDS, l�efficacia e sicurezza del paclitaxel sono state indagate in uno studio non-comparativo in pazienti con KS avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. L�end-point primario � stato la migliore risposta al tumore.
Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali.
Questo sottogruppo � considerato costituire la popolazione efficace �core�. La quota generale di risposta (risposta completa/ parziale) dopo 15 cicli di trattamento � stata del 57% (CI44.70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali.
Pi� del 50% delle risposte � stato ottenuto dopo i primi 3 cicli. In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, la percentuale di risposta nei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore delle proteasi (55,6%) ed in quelli che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con paclitaxel (60,9%), � stata comparabile.
Il tempo mediano alla progressione nella popolazione �core� � stato di 468 giorni (95% CI 257 �NE). Non � stato possibile rilevare la sopravvivenza mediana, ma la banda pi� bassa del 95% pagina 15 � stata di 617 giorni nei pazienti �core�.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito dell�infusione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma. La farmacocinetica di paclitaxel � stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2.
L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea, secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi nell'intervallo 11,6.24,0 l/h/m2.
La clearance totale corporea sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche pi� elevate di paclitaxel.
Il volume medio di distribuzione allo steady state � risultato compreso nell'intervallo 198.688 l/m2 a dimostrazione di un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello tissutale.
Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare.
Per l'aumento del 30% della dose, e cio� da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, i valori di Cmax e AUC0→∞ sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%. A seguito di una dose intravenosa di 100 mg/m2 data come infusione di 3 ore a 19 pazienti KS, la Cmax media � stata 1.530 ng/ml (range 761.2.860 ng/ml) e la AUC media 5.619 ng.hr/ml (range 2.609.9.428 ng.hr/ml).
La clearance � stata 20,6 l/h/m2 (range 11.
38) ed il volume di distribuzione � stato di 291 l/m2 (range 121.638).
Il valore medio di emivita di eliminazione terminale � stato 23,7 ore (range 12.33). La variabilit� individuale nell'assorbimento sistemico di paclitaxel � stata minima e non c'� stata evidenza di un suo accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento. Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero indicano che l�89.98% del farmaco si lega alle proteine.
La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame di paclitaxel alle proteine. La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non � stata completamente chiarita.
I valori medi di escrezione urinaria cumulativa del farmaco immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale.
Il metabolismo epatico e la clearance biliare possono essere considerati i principali meccanismi che influenzano l'eliminazione di paclitaxel.
Paclitaxel sembra metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450.
Dopo somministrazione di paclitaxel radiomarcato, una media di 26%, 2% e 6% della radioattivit� � eliminata nelle feci rispettivamente come 6-idrossipaclitaxel, 3�-p- idrossipaclitaxel e 6-3�-p-diidrossipaclitaxel.
La formazione di questi metaboliti idrossilati � catalizzata rispettivamente da CYP2C8, CYP3A4, e da entrambi CYP2C8 e CYP3A4.
Non � stato studiato l'effetto dell'alterata funzionalit� renale o epatica sulla eliminazione di paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore.
I parametri farmacocinetici ottenuti da un paziente sottoposto ad emodialisi e che ha ricevuto una dose di TAXOL di 135 mg/m2, mediante un'infusione di 3 ore, sono risultati compresi nell'intervallo previsto per pazienti non dializzati. Negli studi clinici in cui TAXOL e doxorubicina sono stati somministrati pagina 16 concomitantemente, la distribuzione e la eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti sono state prolungate.
L'esposizione totale plasmatica alla doxorubicina � stata del 30% pi� alta quando paclitaxel � stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina rispetto a quando c'� stato un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni. Per l�uso di TAXOL in combinazione con altre terapie, si prega di consultare il torna all'INDICE farmaci delle specialit� medicinali di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab per informazioni relative al loro impiego.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La potenziale carcinogenicit� di TAXOL non � stata studiata.
Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, TAXOL risulta essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico.
TAXOL � risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etanolo (vedere 4.4). Olio di ricino poliossietilato purificato cromatograficamente.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

L�olio di ricino poliossietilato pu� provocare la cessione di DEHP, [di-(2.
etilesil)ftalato], da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) a livelli che aumentano con il tempo e la concentrazione.
Di conseguenza, la preparazione, conservazione e somministrazione di TAXOL, una volta diluito, dovrebbe essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Prima dell'apertura del flacone 2 anni. Dopo l'apertura e prima della diluizione Studi di stabilit� chimica e fisica hanno dimostrato che il prodotto pronto � stabile per 28 giorni a 25 �C dopo inserzioni ripetute dell'ago e prelievo del prodotto.
. Da un punto di vista microbiologico una volta aperto il prodotto pu� essere conservato per non pi� di 28 giorni a 25 �C.
Altre condizioni e periodi diversi di conservazione sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore. Dopo la diluizione Studi di stabilit� chimica e fisica hanno dimostrato che la soluzione pronta per l'infusione � stabile a 5 �C e a 25 �C per 7 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di destrosio al 5%, e per 14 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non usato immediatamente, altre condizioni e periodi diversi di conservazione del prodotto pronto per l'infusione sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore e non pagina 17 devono normalmente essere superiori a 24 ore a 2 - 8 �C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata a condizioni asettiche controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25 �C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. Il congelamento non influenza negativamente il prodotto.
Soluzioni diluite: vedere 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di vetro di tipo I (con tappo in gomma butilica) contenente 30 mg, 100 mg, 150 mg o 300 mg di paclitaxel rispettivamente in 5 ml, 16,7 ml, 25 ml o 50 ml di soluzione. Ogni flaconcino � confezionato singolarmente in astuccio di cartone.
Sono anche disponibili scatole contenenti 10 astucci. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Manipolazione: come tutti gli agenti antineoplastici, TAXOL deve essere maneggiato con cura.
La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni asettiche in un�area specifica da personale addestrato.
Devono essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per evitare il contatto con cute e mucose.
In caso di contatto con la cute, lavare la zona con acqua e sapone.
A seguito di esposizione cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento.
In caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua.
A seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea. I flaconcini chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve mediante leggera o nessuna agitazione.
La qualit� del prodotto non subisce alterazioni.
Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flaconcino deve essere scartato. A seguito di inserzioni ripetute dell'ago e prelievi di prodotto, i flaconcini mantengono la stabilit� microbiologica, chimica e fisica fino a 28 giorni a 25 �C.
Altre condizioni e periodi diversi di conservazione sono sotto la responsabilit� dell'utilizzatore. Non deve essere utilizzato il dispositivo Chemo-Dispensing Pin o dispositivi perforatori simili che possano provocare la caduta del tappo all�interno del flaconcino, con conseguente perdita di sterilit� del prodotto. Preparazione della somministrazione endovenosa: prima dell'infusione, TAXOL deve essere diluito, in condizioni asettiche, fino a concentrazione di 0,3 - 1,2 mg/ml, con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%, o soluzione iniettabile di destrosio 5%, o soluzione iniettabile di destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione iniettabile di Ringer. Studi di stabilit� chimica e fisica hanno dimostrato che la soluzione pronta per pagina 18 l'infusione � stabile a 5 �C e a 25 �C per 7 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di destrosio al 5%, e per 14 giorni quando diluita con soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.
Se non usato immediatamente, altre condizioni e periodi diversi di conservazione del prodotto pronto per l'infusione sono sotto la responsabilit� dell�utilizzatore e non devono normalmente essere superiori a 24 ore a 2 - 8 �C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata a condizioni asettiche controllate e validate.
Dopo la diluizione la soluzione � esclusivamente per monouso. Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidit�, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione.
E' opportuno pertanto somministrare TAXOL mediante filtro in linea con membrana a micropori aventi diametro ≤ 0,22 m. La somministrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante cannula per infusione endovenosa dotata di filtro in linea, non ha mostrato significativa diminuzione della concentrazione. Raramente � stata riportata precipitazione durante la somministrazione di TAXOL, di solito alla fine del periodo di infusione di 24 ore.
Sebbene la causa di detta precipitazione non sia stata chiarita, � probabilmente da collegare alla sovrasaturazione della soluzione diluita.
Per ridurre il rischio di precipitazione, TAXOL dovr� essere utilizzato subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere accuratamente puliti prima dell�uso.
Durante l�infusione, controllare costantemente l�aspetto della soluzione, e interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione. Per minimizzare l'esposizione dei pazienti al DEH....P che pu� essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri presidi medico- chirurgici), le soluzioni diluite di TAXOL devono essere conservate in flaconcini non di PVC (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante dispositivi in polietilene. Filtri (es.
IVEX-2�) che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP. Distruzione: tutte le attrezzature usate per la preparazione e somministrazione o che comunque vengano in contatto con TAXOL devono essere distrutte in conformit� alle vigenti normative relative alla manipolazione di agenti citotossici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bristol-Myers Squibb S.r.l.
Via del Murillo, km 2,800 - Sermoneta (LT)

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Flaconcino da 5 ml contenente 30 mg di paclitaxel: 028848012/M.
Flaconcino da 16,7 ml contenente 100 mg di paclitaxel: 028848024/M Flaconcino da 25 ml contenente 150 mg di paclitaxel: 028848048/M pagina 19 Flaconcino da 50 ml contenente 300 mg di paclitaxel: 028848036/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Settembre 2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

011 p

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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