TAXOL 100 mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� TAXOL 100 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flacone di Taxol 100 mg contiene 100 mg di paclitaxel: 6 mg/ml di paclitaxel.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione concentrata per infusione.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma ovarico: Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico Taxol � indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell'ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (>1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino.Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico Taxol � indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato dell'ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace.Carcinoma della mammella: Taxol � indicato per il trattamento del carcinoma metastatizzato della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace.Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: Taxol, in combinazione con cisplatino, � indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante.I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi � riportato nella sezione "Propriet� farmacodimaniche".

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico: sebbene siano in corso di sperimentazione altri regimi posologici, si raccomanda un regime di associazione costituito da Taxol alla dose di 135 mg/m2 , somministrato nell'arco di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 , con un intervallo di tre settimane tra una somministrazione di tale associazione e la successiva (vedi punto "Interazioni").Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico e del carcinoma mammario: la dose raccomandata di Taxol è di 175 mg/m2 , somministrato nell'arco di 3 ore, con un intervallo di 3 settimane tra una somministrazione e l'altra.Trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato: la dose raccomandata di Taxol è di 175 mg/m2 , somministrata nell'arco di 3 ore, seguita dalla somministrazione di cisplatino alla dose di 80 mg/m2 , con un intervallo di 3 settimane tra un ciclo terapeutico ed il successivo.Successive dosi di Taxol devono essere somministrate tenendo in considerazione la tollerabilità individuale al farmaco.È opportuno non somministrare nuovamente Taxol fin quando la conta dei neutrofili non raggiunga almeno il valore di 1.500/mm3 e quella piastrinica di almeno 100.000/mm3 .
In caso di grave neutropenia (neutrofili inferiori a 500/mm3 per 7 o più giorni) o di grave neuropatia periferica, la dose, nei successivi cicli di terapia, dovrebbe essere ridotta del 20% (vedi punto "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso").Prima del Taxol, i pazienti devono essere premedicati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti, ad esempio:

Principio attivo Dosaggio Intervallo di tempo prima della somministrazione di Taxol
desametasone 20 mg os Circa 12 e 6 ore
difenidramina 50 mg e.v.
30 - 60 minuti
cimetidina o ranitidina 300 mg e.v.
50 mg e.v.
30 - 60 minuti

I pazienti devono essere pretrattati con corticosteroidi, antistaminici ed H2 antagonisti (vedi punto `04.2 Posologia e modo di somministrazione'). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Taxol � controindicato in pazienti con grave ipersensibilit� al paclitaxel o ad uno qualsiasi degli eccipienti, in particolare all'olio di ricino poliossietilato (vedi punto `Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').Taxol � controindicato in gravidanza ed allattamento (vedi punto "Gravidanza e allattamento") e non dovrebbe essere usato in pazienti con una conta iniziale di neutrofili <1.500/mm3 .�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Taxol deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia acquisito esperienza nell'uso di chemioterapici antitumorali.
A causa della possibile evenienza di gravi reazioni di ipersensibilit� al farmaco, � opportuno avere a disposizione un'adeguata attrezzatura per la terapia di supporto.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La clearance di paclitaxel non � influenzata dal pretrattamento con cimetidina.
Si raccomanda di somministrare Taxol precedentemente a cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poich�, in tal caso il profilo di tollerabilit� di Taxol � sovrapponibile a quello tipico dell'uso in monoterapia.
Quando Taxol � stato somministrato dopo cisplatino, � stata osservata, nei pazienti trattati, un'alterazione della funzionalit� midollare pi� spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel.Il metabolismo del paclitaxel � catalizzato, in parte, dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedi punto "Propriet� farmacocinetiche").
Studi clinici hanno dimostrato che il metabolismo del paclitaxel mediato dal CYP2C8 in 6a-idrossipaclitaxel � la prima via metabolica nell'uomo.
In base alle attuali conoscenze, non sono note interazioni clinicamente rilevanti tra il paclitaxel e gli altri substrati del CYP2C8.
La contemporanea somministrazione di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non inibisce l'eliminazione nei pazienti del paclitaxel; quindi i due prodotti medicinali possono essere somministrati insieme senza necessit� di aggiustamenti del dosaggio.
Ulteriori dati sulle potenziali interazioni farmacologiche tra paclitaxel ed altri substrati/inibitori del CYP3A4 sono limitati.
Pertanto, si deve usare cautela nel somministrare paclitaxel in terapia concomitante con substrati o inibitori noti del CYP3A4.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Taxol ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilit� nei ratti.Non sono stati condotti studi su donne gravide.
Similarmente ad altri agenti citotossici, Taxol pu� causare danni al feto, ed � pertanto controindicato in gravidanza.
� opportuno raccomandare alle pazienti di non intraprendere una gravidanza durante la terapia con Taxol e di avvertire immediatamente il medico, qualora questo evento si verifichi.Non � noto se paclitaxel sia escreto nel latte materno.
Taxol � controindicato durante l'allattamento.
Si consiglia di interrompere l'allattamento durante la terapia.�

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Taxol non sembra interferire su questo tipo di attivit�.
Comunque si dovr� tenere in considerazione il fatto che Taxol contiene etanolo (vedi punti `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso' e `Lista degli eccipienti').Nei primi studi clinici, condotti con vari dosaggi e schemi di infusione, il 2% dei pazienti ha manifestato gravi effetti indesiderati di natura cardiovascolare possibilmente correlati alla somministrazione di Taxol, comprendenti tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo, blocco atrioventricolare ed episodi di sincope.
Questi si verificano pi� frequentemente in pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule (vedi punto `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').Raramente sono stati riportati casi di infarto del miocardio.
Insufficienza cardiaca congestizia � stata osservata tipicamente in pazienti trattati con altri chemioterapici, in particolare derivati antraciclinici.Neuropatia periferica, rappresentata principalmente da parestesie, � stata rilevata nel 66% dei pazienti ma � risultata grave solo nel 5% dei pazienti.
In pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule l'incidenza della neuropatia periferica grave � lievemente maggiore (6%).
Neuropatia periferica pu� manifestarsi dopo il primo ciclo di terapia e pu� peggiorare aumentando l'esposizione a Taxol.
La neuropatia periferica ha richiesto l'interruzione di Taxol in tre casi.I sintomi sensoriali sono generalmente migliorati o risolti qualche mese dopo l'interruzione di Taxol.
Neuropatie preesistenti, causate da precedenti terapie, non costituiscono controindicazione alla terapia con Taxol.
Tra i pazienti trattati con Taxol al di fuori di questi studi clinici controllati, sono stati riportati: attacchi di grande male, encefalopatia, neuropatia motoria con conseguente debolezza distale minore, neuropatia del sistema nervoso autonomo risultante in ileo paralitico ed ipotensione ortostatica.
Sono stati osservati anche disturbi visivi e/o del nervo ottico (scotoma scintillante), soprattutto in pazienti ai quali sono state sommininistrate dosi superiori a quelle raccomandate.
Questi effetti si sono dimostrati generalmente reversibili.
Ototossicit� (perdita dell'udito, tinnito) � un evento molto raro che pu� essere correlato alla neuropatia indotta da Taxol, alla malattia di base o a condizioni preesistenti.Artralgia o mialgia si sono manifestate nel 60% dei pazienti e sono risultate gravi nel 13% dei pazienti.Alopecia � stata osservata in quasi tutti i pazienti.Sono state osservate lievi e transitorie modificazioni dell'aspetto delle unghie e della pelle.
Al di fuori degli studi clinici controllati di fase III, si sono avute rare segnalazioni di alterazioni cutanee correlate all'impiego di radioterapia.Taxol deve essere somministrato precedentemente al cisplatino, quando usato in associazione (vedi punto `04.5 Interazioni').A seguito del trattamento con Taxol, preceduto da adeguata premedicazione, si sono manifestate significative reazioni di ipersensibilit�, caratterizzate da dispnea ed ipotensione tali da richiedere trattamento, angioedema ed orticaria generalizzata in <1% delle pazienti.
Tali reazioni sono probabilmente mediate dall'istamina.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilit� � opportuno sospendere immediatamente Taxol, istituire una terapia sintomatica e non somministrare nuovamente il farmaco.Mielodepressione (principalmente neutropenia) � l'evento limitante la dose.
Deve essere istituito un frequente monitoraggio dei parametri ematologici ed il trattamento non deve essere ripreso fin quando il valore dei neutrofili non ritorni �1.500/mm3 e quello delle piastrine � 100.000/mm3 . Gravi anomalie nella conduzione cardiaca sono state raramente riportate.
Qualora esse si manifestino durante la somministrazione di Taxol, deve essere istituita un'appropriata terapia ed eseguito un continuo monitoraggio cardiaco durante i successivi cicli.
Ipotensione, ipertensione e bradicardia sono state osservate in corso di trattamento con Taxol; solitamente i pazienti risultano asintomatici ed in genere non necessitano di trattamento.
Si raccomanda un frequente controllo dei parametri vitali, in particolare durante la prima ora di infusione di Taxol.
Effetti cardiovascolari gravi sono stati osservati pi� frequentemente in pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule che non in pazienti con carcinoma ovarico o della mammella.Sebbene la neuropatia periferica sia un evento frequente, non si ha in genere sviluppo di gravi sintomi.
In casi gravi, si raccomanda una riduzione del 20% della dose per tutti i successivi trattamenti con Taxol.
In pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule la somministrazione di Taxol in combinazione con cisplatino ha determinato una maggiore incidenza di grave neurotossicit� rispetto al Taxol in monoterapia.Non � stato dimostrato che la tossicit� del Taxol aumenti nei pazienti con funzione epatica lievemente alterata sottoposti a infusione di 3 ore.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti con colestasi grave all'inizio della terapia.
Quando Taxol viene somministrato per infusione di durata superiore a pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave si pu� rilevare mielodepressione pi� severa.
Non � opportuno somministrare Taxol a pazienti con grave alterazione della funzionalit� epatica.Poich� Taxol contiene etanolo (396 mg/ml), � necessario valutarne i potenziali effetti sul sistema nervoso centrale ed altri possibili effetti.Durante studi sugli animali, condotti per valutare la tollerabilit� locale, sono state osservate gravi reazioni tissutali a seguito di somministrazione intrarteriosa, per questo motivo si dovr� fare particolare attenzione nell'evitare la somministrazione di Taxol per tale via.Il trattamento con Taxol in associazione con terapia radiante del polmone, indipendentemente dalla loro sequenza d'impiego, pu� contribuire allo sviluppo di polmonite interstiziale.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

A meno che non sia altrimenti riportato, la frequenza e la gravit� degli eventi avversi sono generalmente simili nei pazienti che assumono Taxol per il trattamento del carcinoma ovarico, della mammella o del polmone non a piccole cellule.
Nessuna delle tossicit� osservate � chiaramente influenzata dall'et�.Il pi� frequente significativo effetto indesiderato � stato la mielodepressione.
Neutropenia grave (neutrofili <500/mm3 ) non associata ad episodi febbrili, si � presentata nel 28% dei pazienti.
Solo l'1% dei pazienti ha mostrato grave neutropenia per 7 o pi� giorni.Il 24% dei pazienti ha presentato un episodio infettivo.
Negli studi clinici controllati di fase III, 2 casi di infezione con esito fatale sono stati osservati con il dosaggio e lo schema di infusione raccomandati.Trombocitopenia � stata riportata nell'11% dei pazienti.
Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir della conta piastrinica <50.000/mm3 almeno una volta durante il trattamento.Anemia � stata osservata nel 64% dei pazienti, ma � stata ritenuta grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei pazienti.
La frequenza e gravit� dell'anemia sono state correlate ai valori basali dell'emoglobina.Leucemia acuta mieloide e sindrome mielodisplastica sono state riportate molto raramente al di fuori degli studi clinici controllati di fase III.La mielodepressione � risultata meno frequente e meno grave con uno schema di infusione in 3 ore rispetto che in 24 ore.
L'associazione raccomandata di Taxol e cisplatino, nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, ha dato luogo ad una mielodepressione pi� grave che non quella osservata quando Taxol � stato somministrato in dose singola utilizzando la posologia raccomandata di 175 mg/m2 mediante infusione di 3 ore.
Comunque non si � verificato incremento delle complicanze.Significative reazioni di ipersensibilit� con eventuale esito fatale (quali ipotensione, tale da richiedere trattamento, angioedema, sindromi da stress respiratorio tali da richiedere terapia con broncodilatatori, o orticaria generalizzata) si sono manifestate in 2 pazienti (<1%).
Reazioni minori di ipersensibilit� (principalmente flushing e rash cutaneo), tali da non richiedere specifico intervento terapeutico o interruzione del trattamento con Taxol, si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli).
Ipotensione e bradicardia sono state osservate rispettivamente nel 22% e nel 5% dei pazienti.
Tali reazioni sono state, in genere, di natura lieve e non hanno richiesto intervento terapeutico.Durante gli studi clinici controllati, il 17% dei pazienti ha presentato un'alterazione del tracciato elettrocardiografico.
Nella maggior parte dei casi, non potrebbe essere definita una chiara relazione tra Taxol e tale alterazione, che � comunque risultata di nessuna o minima rilevanza clinica.Un paziente (<1%) ha presentato ipertensione durante il trattamento con Taxol.Inoltre 2 pazienti (<1%) hanno presentato gravi effetti indesiderati di natura trombotica (trombosi alle estremit� superiori e tromboflebite).
Sono stati evidenziati i seguenti significativi eventi a carico dell'apparato cardiovascolare: ipotensione associata a shock settico (un paziente, <1%), cardiomiopatia (un paziente, <1%), tachicardia associata a febbre (un paziente, <1%).
04.8 Effetti indesiderati di natura gastrointestinale sono risultati generalmente lievi o moderati: nausea/vomito, diarrea e mucosite sono stati riportati, rispettivamente, nel 43%, 28% e 18% dei pazienti.
Altri effetti gastrointestinali, riportati al di fuori di questi studi clinici controllati, hanno compreso ostruzione/perforazione intestinale, trombosi mesenterica, compresa la colite ischemica.Gravi aumenti delle concentrazioni sieriche (>5 volte i normali valori) di AST (SGOT), fosfatasi alcalina e bilirubina sono stati osservati rispettivamente nel 5%, 4% ed <1% dei pazienti.
Necrosi ed encefalopatia epatiche sono state riportate in pazienti trattati con Taxol al di fuori degli studi clinici controllati di fase III.L'infusione pu� portare ad edema localizzato, dolore, eritema ed indurimento al sito di iniezione; talvolta, la fuoriuscita del farmaco dal vaso pu� causare cellulite.
Sono state riportate formazione di escara e/o esfoliazione cutanea, a volte correlate alla fuoriuscita del farmaco dal vaso.
Inoltre si pu� verificare una depigmentazione cutanea.
Raramente, a seguito di somministrazione di Taxol in sito differente, � stata riportata recidiva di reazioni cutanee nel luogo di precedente stravaso, cio� "recall".
Un trattamento specifico per le reazioni dovute allo stravaso del farmaco non � ancora noto.La comparsa di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica ed eritema multiforme, effetti indesiderati molto rari, pu� essere dovuta anche a fattori concomitanti.Durante l'uso di Taxol sono stati osservati casi molto rari di dermatite esfoliativa.Polmonite da radiazioni � stata riportata in pazienti sottoposti a contemporanea radioterapia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � noto un antidoto in caso di sovradosaggio di Taxol.
Le probabili complicanze da sovradosaggio sono mielodepressione, neurotossicit� periferica e mucosite.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica/codice ATC: agente citostatico/L01CD01.Paclitaxel � un nuovo agente antimicrotubulare che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione.
Questa stabilizzazione provoca l'inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase e per le funzioni mitotiche cellulari.
Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o di fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, l'efficacia e la tollerabilit� di Taxol (alla dose di 135 mg/m2 in 24 ore) associato a cisplatino (75 mg/m2 ) sono state oggetto di valutazione in uno studio clinico (GOG-111/B-MS CA139-022) randomizzato e controllato (rispetto alla combinazione ciclofosfamide 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2 ).
Questo studio ha coinvolto pi� di 400 pazienti affette da carcinoma ovarico di stadio III/IV, caratterizzate o da malattia metastatica o da malattia residua >1 cm dopo laparatomia.
Sono stati ottenuti miglioramenti statisticamente significativi nel tempo mediano alla progressione (>3,5 mesi) e nella sopravvivenza mediana (>11 mesi) a favore del braccio contenente Taxol.
Il livello della tollerabilit� fra i due gruppi in trattamento � sovrapponibile.Nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, l'associazione Taxol 175 mg/m2 seguito da 80 mg/m2 di cisplatino � stata valutata in due studi di fase III (367 pazienti trattati con Taxol).
Entrambi gli studi erano randomizzati, uno di confronto con 100 mg/m2 di cisplatino, l'altro di confronto con con 100 mg/m2 di teniposide seguito da 80 mg/m2 di cisplatino come farmaco di controllo (367 pazienti nel braccio di confronto).
I risultati di ciascuno studio sono stati simili.
I risultati preliminari di mortalit� non hanno mostrato una differenza significativa tra il regime contenente Taxol e quello di confronto (sopravvivenza mediana 8,1 e 9,5 mesi con i regimi contenenti Taxol, 8,6 e 9,9 mesi con i regimi di confronto).
Analogamente per la sopravvivenza libera da progressione non vi � stata una differenza significativa fra i trattamenti.
� stato dimostrato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica.
I risultati sulla qualit� di vita suggeriscono un beneficio per i regimi contenenti Taxol in termini di perdita dell'appetito bench� evidenzino una maggiore incidenza di neuropatia periferica (p<0,008).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

A seguito di infusione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma.La farmacocinetica di paclitaxel � stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2 .
L'emivita terminale media si ritiene compresa nell'intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea, secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi nell'intervallo 11,6-24,0 l/h/m2 .
La clearance totale corporea sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche pi� elevate di paclitaxel.
Il volume medio di distribuzione allo steady state � risultato compreso nell'intervallo 198-688 l/m2 a dimostrazione di un'estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello tissutale.
Con l'infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare.
Per l'aumento del 30% della dose, e cio� da 135 mg/m2 a 175 mg/m2 , i valori di Cmax e AUC� sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%.La variabilit� individuale nell'assorbimento sistemico di paclitaxel � stata minima e non c'� stata evidenza di un suo accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento.Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero, indicano che, l'89-98% del farmaco si lega alle proteine.
La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame di paclitaxel alle proteine.La distribuzione di paclitaxel nell'uomo non � stata completamente chiarita.
Dopo infusione endovenosa di Taxol, i valori medi di escrezione urinaria cumulativa del farmaco immodificato sono risultati compresi tra 1,3% e 12,6% della dose somministrata, a dimostrazione di una estesa clearance non renale.
Il metabolismo epatico e la clearance biliare possono essere considerati i principali meccanismi che influenzano l'eliminazione di paclitaxel.Paclitaxel � metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450.
Dopo somministrazione di paclitaxel radiomarcato, una media di 26, 2 e 6% della radioattivit� � eliminata nelle feci rispettivamente come 6a-idrossipaclitaxel, 3'-p-idrossipaclitaxel e 6a-3'-p-diidrossipaclitaxel.
La formazione di questi metaboliti idrossilati � catalizzata rispettivamente da CYP2C8, -3A4, e da entrambi 2C8 e 3A4.
Non � stato studiato l'effetto dell'alterata funzionalit� renale o epatica sulla eliminazione di paclitaxel dopo un'infusione di 3 ore.
I parametri farmacocinetici ottenuti da una paziente sottoposta ad emodialisi e che ha ricevuto una dose di Taxol di 135 mg/m2, mediante un'infusione di 3 ore, sono risultati compresi nell'intervallo previsto per pazienti non dializzate.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La potenziale carcinogenicit� di Taxol non � stata studiata.
Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, Taxol risulta essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico.
Taxol � risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo.�

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Etanolo (396 mg/ml), olio di ricino poliossietilato cromatograficamente purificato.�

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

L'olio di ricino poliossietilato purificato pu� provocare la cessione di DEHP, [di-(2-etilesil)ftalato], da contenitori in plastica contenenti polivinilcloruro (PVC) in quantit� proporzionale al tempo e alla concentrazione.
Di conseguenza, la preparazione, conservazione e somministrazione di Taxol, una volta diluito, dovrebbe essere effettuata utilizzando dispositivi privi di PVC.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.Il congelamento non influenza negativamente il prodotto.�

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 25 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di vetro multidose (con tappo in gomma butilica) contenente 100 mg di paclitaxel in 17 ml di soluzione.
Ogni flacone � confezionato singolarmente in astuccio di cartone.Taxol deve essere somministrato mediante un filtro "in-line" dotato di micropori aventi diametro � 0,22 mm (vedi punto `06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione').

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Come tutti gli agenti antineoplastici, Taxol deve essere maneggiato con cura.La diluizione del farmaco deve essere effettuata in condizioni asettiche in un'area specifica da personale specializzato.
Devono essere utilizzati guanti protettivi e prese tutte le precauzioni per evitare il contatto con cute e mucose.
In caso di contatto con la cute, lavare la zona con acqua e sapone.
A seguito di esposizione cutanea sono stati osservati formicolio, bruciore ed arrossamento.
In caso di contatto con mucose, lavare abbondantemente con acqua.
A seguito di inalazione sono stati riportati dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea.I flaconi chiusi, se refrigerati, possono dare luogo ad un precipitato che, dopo averli riportati a temperatura ambiente, si ridissolve anche senza agitare.
La qualit� del prodotto non subisce alterazioni.
Se la soluzione rimane torbida e se si osserva un precipitato insolubile, il flacone deve essere scartato.Dispositivi usati per la perforazione del tappo non dovrebbero essere utilizzati poich� possono provocare la caduta del tappo stesso nel flacone, con conseguente perdita di sterilit� del prodotto.Preparazione della somministrazione endovenosa Prima dell'infusione, Taxol deve essere diluito, in condizioni asettiche fino a concentrazione 0,3-1,2 mg/ml, con soluzione di cloruro di sodio 0,9%, o soluzione di destrosio 5%, o soluzione di destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, o destrosio 5% in soluzione di Ringer.Le soluzioni preparate per l'infusione sono stabili per 27 ore a 25 �C.
I flaconi di Taxol multidose mantengono la stabilit� chimica e fisica per 28 giorni a 25 �C anche dopo ripetuti inserimenti dell'ago per il prelievo del prodotto.
Condizioni e tempi di somministrazione, diversi da quelli descritti, sono responsabilit� dell'utilizzatore.
Le soluzioni diluite non devono essere refrigerate.Dopo diluizione, le soluzioni possono mostrare torbidit�, attribuibile al veicolo della formulazione, che non viene rimossa per filtrazione.
� opportuno pertanto somministrare Taxol mediante filtro "in-line" con membrana a micropori aventi diametro � 0,22 mm.La somministrazione simulata della soluzione di farmaco, mediante cannula per infusione endovenosa dotata di filtro "in-line", non ha mostrato significativa diminuzione della concentrazione.Raramente � stata riportata precipitazione durante la somministrazione di Taxol, di solito alla fine del periodo di infusione di 24 ore.
Sebbene la causa di detta precipitazione non sia stata chiarita, � probabilmente da collegare alla saturazione eccessiva della soluzione diluita.
Per ridurre il rischio di precipitazione, Taxol dovr� essere utilizzato subito dopo la diluizione, evitando eccessivi scuotimenti, agitazioni o vibrazioni.
I set da infusione dovranno essere puliti prima dell'uso.
Durante l'infusione, controllare costantemente l'aspetto della soluzione, e interrompere immediatamente la stessa in caso di precipitazione.
Per minimizzare l'esposizione della paziente al DEHP che pu� essere rilasciato da materiale contenente PVC (sacche di plastica e set per infusione o altri presidi medico-chirurgici), le soluzioni diluite di Taxol devono essere preferibilmente conservate in flaconi (vetro, polipropilene) o in sacche di plastica (polipropileniche o poliolefiniche) e somministrate mediante dispositivi in polietilene.Filtri che incorporino brevi dispositivi di entrata ed uscita in PVC non hanno presentato significative cessioni di DEHP.Tutte le attrezzature usate per la preparazione e somministrazione o che comunque vengano in contatto con Taxol devono essere conformi alle vigenti normative relative alla preparazione ed all'utilizzo di agenti citotossici.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

BRISTOL-MYERS SQUIBB S.p.A.Via del Murillo, km 2,800 - Sermoneta (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
028848024�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

-----�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17 Maggio 1997�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

-----�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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