TEMODAL
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Temodal 5 mg capsule rigide

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula di Temodal contiene 5 mg di temozolomide.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida Le capsule rigide sono bianche, opache e impresse con un particolare inchiostro colorato diverso per ogni concentrazione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Le capsule di Temodal sono indicate nel trattamento di pazienti con: -���glioblastoma multiforme di prima diagnosi in concomitanza a radioterapia e in seguito come monoterapia -���glioma maligno, quale il glioblastoma multiforme o l�astrocitoma anaplastico, che manifestino recidiva o progressione dopo la terapia standard.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Temodal deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento oncologico dei tumori cerebrali. PosologiaPazienti adulti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi Temodal � somministrato in combinazione a radioterapia focale (fase concomitante) esuccessivamente in monoterapia per un massimo di 6 cicli di temozolomide. Fase concomitante Temodal � somministrato per via orale ad un dosaggio giornaliero di 75 mg/m2  per 42 giorni in concomitanza a radioterapia focale (60 Gy somministrati in 30 frazioni).
Non saranno effettuate riduzioni della dose, ma, in base ai criteri di tossicit� ematologica e non ematologica, settimanalmenteverr� deciso se ritardare o interrompere la somministrazione di temozolomide.
La somministrazione diTemodal pu� essere continuata durante i 42 giorni di periodo concomitante (fino a un massimo di49 giorni) se tutte le seguenti condizioni vengono soddisfatte: conta assoluta dei neutrofili≥ 1,5 x 109/l, conta trombocitica ≥ 100 x 109/l, Common Toxicity Criteria (CTC) per tossicit� non ematologica ≤ Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea e vomito).
Durante il trattamento deve essere effettuato settimanalmente un esame emocromocitometrico completo.
Il trattamento con Temodaldeve essere interrotto o terminato durante la fase concomitante in base ai criteri di tossicit� ematologica e non ematologica, come indicato nella Tabella 1-  2Tabella 1- Interruzione o cessazione della somministrazione di temozolomide durante la concomitanza con radioterapiaa:       Il trattamento con TMZ concomitante pu� essere continuato quando tutte le seguenti condizioni sianosoddisfatte: conta assoluta dei neutrofili  1,5 x 109/l; conta trombocitica  100 x 109/l; CTC tossicit� non ematologica  Grado 1 (eccetto per alopecia, nausea, vomito).TMZ = temozolomide; CTC = Common Toxicity Criteria.  Fase in monoterapia Dopo quattro settimane dalla fine della fase Temodal + Radioterapia, Temodal viene somministratofino ad un massimo di 6 cicli in monoterapia.
Il dosaggio del Ciclo 1 (monoterapia) � di150 mg/m2  una volta al giorno per 5 giorni seguito da 23 giorni senza trattamento. All�inizio delCiclo 2, il dosaggio viene aumentato a 200 mg/m2  se la CTC per tossicit� non ematologica per ilCiclo 1 � di Grado ≤ 2 (eccetto per alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta dei neutrofili (ANC) � 1,5 x 109/l e la conta trombocitica �  100 x 109/l.
Se il dosaggio non viene aumentato al Ciclo 2,non si possono effettuare aumenti di dosi nei cicli successivi.
Una volta aumentato, il dosaggio rimarr�di 200 mg/m2  al giorno per i primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo a meno che non si verifichi tossicit�.
Le riduzioni di dosaggio e le interruzioni del trattamento durante la fase in monoterapiadevono essere effettuate in accordo a quanto riportato nelle Tabelle 2 e 3- Durante il trattamento deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo al Giorno 22(21 giorni dopo la prima dose di Temodal).
Il dosaggio di Temodal deve essere ridotto o interrotto in accordo a quanto riportato nella Tabella 3- Tabella 2- Livelli di dose di Temodal in monoterapia

Livello diDose Dose(mg/m2/giorno) Note
�1 100 Riduzione per precedente tossicit�
0 150 Dose durante il Ciclo 1
1 200 Dosi durante i Cicli 2-6 in assenza di tossicit�

 Tabella 3- Riduzione o interruzione del dosaggio di Temodal durante la monoterapia

Tossicit� Riduzione di TMZ di1 livello di dosea Interruzione diTMZ
Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/l Vedere nota b
Conta trombocitica < 50 x 109/l Vedere nota b
CTC per Tossicit� non ematologica(eccetto per alopecia, nausea, vomito)  CTC Grado 3  CTC Grado 4b

a:       i livelli di dose di TMZ sono elencati nella Tabella 2- b:      TMZ deve essere interrotto se:        il livello di dose -1 (100 mg/m2) provoca ancora tossicit� inaccettabile        dopo la riduzione della dose si verifica ancora lo stesso Grado 3 di tossicit� non ematologica (eccetto per alopecia, nausea, vomito). TMZ = temozolomide; CTC = Common Toxicity Criteria.  Glioma maligno in recidiva o progressione: 3Pazienti adultiLa terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni.
Nei pazienti non precedentemente sottoposti a chemioterapia, Temodal � somministrato oralmente ad un dosaggio di 200 mg/m2  una volta al giornoper i primi 5 giorni seguiti da un�interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di28 giorni totali).
Per i pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia la dose iniziale � di150 mg/m2  una volta al giorno, da incrementare nel secondo ciclo a 200 mg/m2  una volta al giorno, per5 giorni in assenza di tossicit� ematologica (vedere paragrafo 4-4). Pazienti pediatriciNei pazienti di almeno 3 anni di et�, la terapia prevede un ciclo di trattamento di 28 giorni.
Temodal capsule � somministrato oralmente alla dose di 200 mg/m2  una volta al giorno per i primi 5 giorni seguiti da un�interruzione del trattamento per 23 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni totali).Pazienti pediatrici sottoposti in precedenza a chemioterapia devono essere trattati con una dose inizialedi 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni da aumentare fino a 200 mg/m2  una volta al giorno per5 giorni nel ciclo successivo in assenza di tossicit� ematologica (vedere paragrafo 4-4). Pazienti con disfunzione epatica o renaleLa farmacocinetica della temozolomide in pazienti con funzionalit� epatica normale � sovrapponibile a quella di pazienti con alterazioni medie o moderate della funzionalit� epatica.
Non sono disponibilidati sulla somministrazione di Temodal in pazienti con grave disfunzione epatica (Classe III di Child)o renale.
Sulla base delle propriet� farmacocinetiche della temozolomide, � improbabile che nei pazienti con grave disfunzione epatica o renale sia richiesta una riduzione della dose.
Tuttavia Temodal deve essere somministrato con cautela in questi pazienti. Pazienti anzianiL�analisi farmacocinetica ha evidenziato che la clearance della temozolomide non � influenzata dall�et�.
Tuttavia Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani(vedere paragrafo 4-4). Modo di somministrazioneTemodal deve essere somministrato a digiuno. Le capsule di Temodal devono essere inghiottite intere con un bicchiere d�acqua e non devono essere aperte o masticate.
La dose prescritta deve essere somministrata utilizzando il numero minimopossibile di capsule. La terapia antiemetica pu� essere somministrata precedentemente o successivamente a Temodal(vedere paragrafo 4-4).
Se dopo somministrazione della dose si verifica vomito, una seconda dose non pu� essere somministrata nello stesso giorno. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Temodal � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� nota ai suoi componenti od alla dacarbazina (DTIC). Temodal � controindicato nei pazienti con grave mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4). L�uso di Temodal � controindicato durante la gravidanza o l�allattamento (vedere paragrafo 4.6).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Durante uno studio pilota i pazienti che hanno ricevuto Temodal e radioterapia in concomitanza seguendo una scheda di trattamento prolungato di 42 giorni, hanno mostrato di essere particolarmente a rischio di sviluppare polmonite da Pneumocystis carinii (PCP).
Di conseguenza, per tutti i pazienti che ricevono Temodal e radioterapia in concomitanza per un regime di 42 giorni (con un massimo di 49 giorni), a prescindere dalla conta linfocitica � richiesta una profilassi contro la polmonite da 4 Pneumocystis carinii.
Se si dovesse verificare linfopenia i pazienti devono continuare la profilassi fino a che la linfopenia non sia regredita ad un grado  1.
Si pu� riscontrare una pi� ampia ricorrenza di PCP quando Temodal viene somministrato in un regime posologico pi� prolungato.
Comunque, tutti i pazienti trattati con Temodal, soprattutto quelli che assumono steroidi, devono essere strettamente monitorati per lo sviluppo di PCP indipendentemente dal regime posologico. Terapia antiemetica: nausea e vomito sono molto comuni con Temodal e pertanto vengono fornite le seguenti linee guida: Pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi: -���prima della dose iniziale di temozolomide in concomitanza, � raccomandata una profilassi antiemetica, -���durante la fase in monoterapia la profilassi antiemetica � fortemente raccomandata. Pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione: Nei pazienti in cui si sia verificato vomito grave (Grado 3 o 4) nei precedenti cicli di trattamento, pu� essere necessaria una terapia antiemetica. Questo medicinale contiene lattosio; di conseguenza, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco. Parametri di laboratorio Prima della somministrazione devono essere valutati i seguenti parametri di laboratorio: ANC  1,5 x 109/l e conta piastrinica  100 x 109/l.
Il Giorno 22 (21 giorni dopo la prima somministrazione) od entro le 48 ore successive deve essere effettuato un esame emocromocitometrico completo e con frequenza settimanale finch� ANC sia superiore a 1,5 x 109/l e la conta piastrinica sia superiore a 100 x 109/l.
Se ANC si riduce a < 1,0 x 109/l o la conta delle piastrine � < 50 x 109/l durante un ciclo, il dosaggio del ciclo successivo deve essere ridotto di un livello.
I livelli di dose sono 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2.
La dose pi� bassa raccomandata � di 100 mg/m2.
Uso in pediatria Non c�� esperienza clinica in merito all�uso di Temodal in bambini al di sotto dei 3 anni di et�.
L�esperienza clinica in bambini pi� grandi � molto limitata. Uso in pazienti anziani I pazienti anziani (> 70 anni di et�) sembrano maggiormente esposti al rischio di neutropenia e trombocitopenia rispetto a quelli pi� giovani.
Pertanto Temodal deve essere somministrato con particolare attenzione ai pazienti anziani. Pazienti di sesso maschile La temozolomide pu� avere effetti genotossici.
Pertanto agli uomini in trattamento con la temozolomide si raccomanda di non procreare fino a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento e di informarsi sulla crio-conservazione dello sperma prima dell�inizio del trattamento a causa della possibile, irreversibile infertilit� legata alla terapia con la temozolomide.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La somministrazione di Temodal con ranitidina non produce alterazioni sull�assorbimento della temozolomide n� sull�esposizione a monometil triazenoimidazolo carbossamide (MTIC). La somministrazione di Temodal con il cibo determina un calo del 33 % nella Cmax e del 9 % nell�area sotto la curva (AUC). Poich� non si pu� escludere che la variazione della Cmax abbia significato clinico, Temodal deve essere somministrato senza cibo. 5 Dalla valutazione della popolazione di uno studio di farmacocinetica di fase II � emerso che la somministrazione contemporanea di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 o fenobarbitale non altera la clearance della temozolomide. La contemporanea somministrazione di acido valproico � associata ad un calo lieve, ma statisticamente significativo, della clearance della temozolomide. Non sono stati condotti studi per determinare l�effetto della temozolomide sul metabolismo o eliminazione degli altri farmaci.
Tuttavia, poich� la temozolomide non subisce metabolismo epatico ed � caratterizzata da un basso legame proteico, � improbabile che influisca sulla farmacocinetica degli altri farmaci. L�uso di Temodal in associazione con altri agenti mielosoppressivi pu� incrementare la possibilit� di mielosoppressione.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili studi in donne gravide.
� stata dimostrata la tossicit� teratogena e/o fetale in studi preclinici, condotti su ratti e conigli trattati con 150 mg/m2.
Temodal pertanto non deve essere normalmente somministrato a donne gravide.
Se viene preso in considerazione l�uso in gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Le donne in et� fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza in corso di trattamento con Temodal. Allattamento Non � noto se la temozolomide sia escreta nel latte umano; pertanto Temodal non deve essere somministrato a donne durante l�allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

La capacit� di guidare veicoli ed utilizzare macchine pu� essere ridotta nei pazienti trattati con Temodal per l�insorgenza di senso di affaticamento e sonnolenza.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia. 

Tabella 4- Temodal (TMZ) e radioterapia:Effetti indesiderati verificatisi durante il trattamento concomitante e in monoterapia Molto Comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1-000, < 1/100) CIOMS III
Classificazione organi TMZ + radioterapia concomitanten="2"88* TMZ in monoterapian="2"24
Infezioni e infestazioni Comune:  Non comune:   Candidiasi orale, herpes simplex, infezione, faringiti, infezione della ferita   Candidiasi orale, infezione  Herpes simplex, Herpes zoster, sintomi di tipo influenzale
Alterazioni del sangue e sistema linfaticoComune:  Leucopenia, linfopenia, neutropenia,  Anemia, neutropenia febbrile,

  6
 

  Non comune: trombocitopenia Anemia, neutropenia febbrile leucopenia, trombocitopenia Linfopenia, petecchie
Alterazioni del sistema endocrino Non comune:   Sindrome Cushingoide   Sindrome Cushingoide
Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneMolto comune: Comune: Non comune:  Anoressia Iperglicemia, diminuzione di peso Ipocaliemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso  Anoressia Diminuzione di peso Iperglicemia, aumento di peso
Disturbi psichiatriciComune:  Non comune:  Ansia, labilit� emotiva, insonnia  Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni  Ansia, depressione, labilit� emotiva, insonnia Allucinazioni, amnesia
Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: Comune: Non comune:   Cefalea Vertigini, afasia, disturbi dell�equilibrio, disturbi della concentrazione, confusione, diminuzione dello stato di coscienza, convulsioni, disturbi della memoria, neuropatia, parestesia, sonnolenza,disturbi della parola, tremore Atassia, disturbi cognitivi, disfasia, disturbi extrapiramidali, andatura anormale, emiparesi, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica, stato epilettico   Cefalea, convulsioni Vertigini, afasia, disturbi dell�equilibrio, disturbi della concentrazione, confusione, disfasia, emiparesi, disturbi della memoria, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, sonnolenza, disturbi della parola, tremore Atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, emiplegia, iperestesia, disturbi sensoriali
Disturbi oculariComune:  Non comune:  Visione confusa  Dolore agli occhi, emianopia, disturbi della vista, ridotta acutezza visiva, alterazioni del campo visivo  Visione confusa, diplopia, alterazioni del campo visivo Dolore agli occhi, occhi secchi, ridotta acutezza visiva
Alterazioni dell�apparatouditivo e vestibolareComune: Non comune:  Disturbi dell�udito Otalgia, iperacusia, tinnitus, otite media  Disturbi dell�udito, tinnitus Sordit�, otalgia, vertigini
Alterazioni cardiache Non comune:   Palpitazione  

   7
 

Alterazioni del sistema vascolare Comune: Non comune:   Edema, edema agli arti inferiori, emorragia  Ipertensione, emorragia cerebrale   Edema agli arti inferiori, emorragia, trombosi venosa profonda  Edema, edema periferico, embolia polmonare
Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune: Non comune:    Tosse, dispnea Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale    Tosse, dispnea Polmonite, sinusiti, infezioni delle alte vie respiratorie, bronchiti
Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comune: Comune: Non comune:  Stipsi, nausea, vomito Dolori addominali, diarrea, dispepsia, disfagia, stomatite  Stipsi, nausea, vomito Diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci, stomatite  Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali(NOS), gastroenteriti, emorroidi
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Comune:  Non comune:  Alopecia, rash Dermatiti, secchezza della cute, eritema, prurito Reazione di fotosensibilit�, pigmentazione anormale, esfoliazione cutanea  Alopecia, rash Secchezza della cute, prurito  Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione
Alterazioni dell�apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo Comune:  Non comune:   Artralgia, debolezza muscolare  Mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miopatia   Artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia, debolezza muscolare Mal di schiena, miopatia
Alterazioni renali e delle vie urinarie Comune: Non comune:   Frequente minzione, incontinenza urinaria   Incontinenza urinaria Disuria
Disordini delsistema riproduttivo e della mammella    

  8
 

Non comune: Impotenza Amenorrea, mastodinia, menorragia, emorragia vaginale, vaginiti
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneMolto comune: Comune: Non comune:  Affaticabilit� Febbre, dolore, reazioni allergiche, lesione da radioterapia, edema facciale, alterazione del gusto Arrossamento, vampate di calore, astenia, peggioramento delle condizioni generali, rigidit�, scolorimento della lingua, alterazioni dell�olfatto, sete  Affaticabilit� Febbre, dolore, reazioni allergiche, lesione da radioterapia, alterazione del gusto Astenia, peggioramento delle condizioni generali, dolore, rigidit�, disturbi dentali, edema facciale, alterazioni del gusto
Indagini diagnostiche Comune: Non comune:   Aumento delle ALT Aumento della Gamma GT, aumento degli enzimi epatici, aumento della AST   Aumento delle ALT

 *Un paziente che � stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto Temodal + RT. Risultati di laboratorio: E� stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che �la nota tossicit� dose limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compreso Temodal.
Quando l�alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti collaterali durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell�8 % dei pazienti si � osservata una alterazione deineutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici.
Nel 14 % dei pazienti che hanno ricevuto Temodal sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici. Glioma maligno in recidiva o progressione Negli studi clinici gli effetti indesiderati pi� frequenti correlati al trattamento, sono stati i disturbi gastrointestinali, e precisamente nausea (43 %) e vomito (36 %).
Questi effetti sono stati solitamentedi Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapiaanti-emetica convenzionale.
L�incidenza di nausea e vomito grave � stata pari al 4 %. Nella Tabella 5 sono elencati gli effetti indesiderati riscontrati durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell�immissione sul mercato di Temodal. 9
 

Tabella 5-  Effetti indesiderati correlati al trattamento: glioma maligno in recidiva o progressioneMolto comune (> 1/10); Comune (>1 /100, < 1/10); Non comune (> 1/1-000, < 1/100); Raro (> 1/10-000, < 1/1-000); Molto raro (< 1/10-000)(CIOMS III )
Infezioni e infestazioniRaro:  Infezioni opportunistiche, compresa polmonite dapneumocystis carinii (PCP)
Alterazioni del sangue e sistema linfaticoMolto comune:  Non comune:  Trombocitopenia, neutropenia o linfopenia(grado 3-4), Pancitopenia, leucopenia, anemia (grado 3-4)
Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneMolto comune:Comune:   AnoressiaCalo ponderale
Alterazioni del sistema nervosoMolto comune: Comune:  CefaleaSonnolenza, vertigini, parestesia
Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastinoComune:   Dispnea
Alterazioni dell�apparato gastrointestinaleMolto comune: Comune:  Nausea, vomito, stipsiDiarrea, dolore addominale, dispepsia
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneoComune:Molto raro:   Eruzione cutanea, alopecia, pruritoOrticaria, esantema, eritrodermia, eritema multiforme
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneMolto comune:Comune: Molto raro:   AffaticamentoFebbre, astenia, dolore, brividi, malessere generale, alterazione del gustoReazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

  Risultati di laboratorio: Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificaterispettivamente nel 19 % e 17 % dei pazienti trattati per glioma maligno.
Ci� ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con Temodal rispettivamente nell�8 % e 4 % dei pazienti.
La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero � stato rapido solitamente in 1-2 settimane.
Non � stataosservata evidenza di mielosoppressione cumulativa.
La presenza di trombocitopenia pu� aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Agenti antineoplastici, e in particolare gli agenti alchilanti, sono stati associati ad un potenziale rischiodi sindrome mielodisplastica (MDS) e di tumori secondari, compresa leucemia.
Casi molto rari diMDS e tumori secondari, compresa leucemia mieloide, sono stati riportati in pazienti trattati conregimi che comprendevano Temodal.
Molto raramente � stata segnalata prolungata pancitopenia, che pu� portare ad anemia aplastica. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono state valutate clinicamente in pazienti dosi di 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose totale per ciclo nei 5 giorni).
La tossicit� ematologica � stata dose-limitante ed � stata riportata ad ogni dose ma � attesa come pi� grave alle dosi pi� alte.
Un paziente ha assunto un sovradosaggio di 10.000 mg (dose totale per singolo ciclo, in 5 giorni) e gli effetti indesiderati riportati sono stati pancitopenia, piressia, 10 insufficienza multifunzionale e morte.
Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto la dose raccomandata per pi� di 5 giorni (fino a 64 giorni) riportando effetti indesiderati che includevano ablazione midollare, con o senza infezione, in alcuni casi grave e prolungata e risultante in morte.
In caso di sovradosaggio, � necessaria valutazione ematologica.
Misure di supporto devono essere istituite secondo necessit�.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici - Altri agenti alchilanti, codice ATC L01A X03 La temozolomide � un triazene che va incontro ad una rapida conversione chimica, a pH fisiologico, nel composto attivo MTIC.
Si pensa che la citotossicit� dell�MTIC sia dovuta principalmente alla alchilazione alla posizione O6 della guanina con un�ulteriore alchilazione alla posizione N7.
Si pensa che le lesioni citotossiche che si sviluppano conseguentemente coinvolgano la riparazione aberrante dell�addotto metilico. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi 573 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o temozolomide + radioterapia (RT) (n="2"87) o RT da sola (n="2"86).
I pazienti nel braccio temozolomide + RT hanno ricevuto in concomitanza temozolomide (75 mg/m2) una volta al giorno, iniziando al primo giorno della RT fino all�ultimo giorno della RT, per 42 giorni (con un massimo di 49 giorni).
Questa fase � stata seguita dalla somministrazione di temozolomide in monoterapia (150 � 200 mg/m2) nei Giorni 1 � 5 di ciascun ciclo di 28 giorni, fino a un massimo di 6 cicli, iniziando 4 settimane dopo la fine della RT.
I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto solo RT.
Durante la RT e la terapia combinata con temozolomide � stata richiesta una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP). Temozolomide � stata somministrata come terapia di salvataggio nella fase di follow-up in 161 pazienti dei 282 (57 %) nel braccio della sola RT e in 62 pazienti dei 277 (22 %) nel braccio temozolomide + RT. L�hazard ratio (HR) per la sopravvivenza totale � stato 1,59 (95 % CI per HR=1,33 � 1,91) con un log- rank p < 0,0001 a favore del braccio temozolomide.
La probabilit� stimata di sopravvivenza a 2 o pi� anni (26 % vs 10 %) � pi� alta nel braccio di RT + temozolomide.
L�aggiunta di temozolomide concomitante alla radioterapia, seguita da temozolomide in monoterapia, nel trattamento dei pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi, ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza totale rispetto alla radioterapia da sola (Figura 1). 11 Figura 1 Curve di Kaplan-Meyer per la sopravvivenza totale (popolazione ITT) I risultati dello studio non sono stati in linea nel sottogruppo di pazienti con un basso stato di performance (PS="2", n=70), in cui la sopravvivenza totale e il tempo di progressione furono simili in entrambi i bracci.
Tuttavia in questo gruppo di pazienti non sembra essere presente un livello di rischio non accettabile. Glioma maligno in recidiva o progressione I dati di efficacia clinica sui pazienti con glioblastoma multiforme (stato di performace secondo Karnofsky [KPS]  70), progressivo o recidivato dopo intervento chirurgico e radioterapia, sono stati ottenuti in due studi clinici.
Uno condotto su 138 pazienti (il 29 % dei quali aveva precedentemente ricevuto chemioterapia) era non comparativo e l�altro, condotto con la temozolomide e la procarbazina su 225 pazienti (il 67 % dei quali era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia a base di nitrosourea) era randomizzato e controllato.
In entrambi gli studi l�endpoint primario era costituito dalla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) definita mediante MRI o peggioramento neurologico.
Nello studio non comparativo, la PFS a 6 mesi era pari al 19 %, la sopravvivenza mediana libera da progressione � stata di 2,1 mesi e la sopravvivenza mediana globale � stata di 5,4 mesi.
L�incidenza della risposta obiettiva basata sulla MRI � stata pari all�8 %. Nello studio randomizzato, la PFS a 6 mesi � stata significativamente maggiore per la temozolomide che per la procarbazina (21 % verso 8 %, rispettivamente - chi quadrato p = 0,008) con una PFS rispettivamente di 2,89 e 1,88 mesi (test log rank p = 0,0063).
La sopravvivenza mediana per la temozolomide e la procarbazina � stata rispettivamente 7,34 e 5,66 mesi (test log rank p = 0,33).
A 6 mesi la percentuale di pazienti sopravviventi � stata significativamente maggiore nel braccio della temozolomide (60 %) che in quello della procarbazina (44 %) (chi-quadrato p = 0,019).
Un beneficio � stato riscontrato nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia con un KPS di 80 o migliore. I dati sul tempo di peggioramento dello stato neurologico sono stati favorevoli per la temozolomide rispetto alla procarbazina come anche i dati sul tempo di peggioramento del performance status (Diminuzione di KPS a < 70, o un calo di almeno 30 punti).
I tempi medi di progressione in questi endpoint sono stati da 0,7 a 2,1 mesi pi� lunghi per la temozolomide che per la procarbazina (test log rank p = < 0,01 a 0,03). Astrocitoma anaplastico In uno studio multicentrico, mondiale, prospettico di fase II atto a valutare la sicurezza e l�efficacia della temozolomide orale nel trattamento di pazienti con astrocitoma anaplastico alla prima recidiva, la sopravvivenza libera dalla progressione a 6 mesi � stata pari al 46 %.
La sopravvivenza mediana libera dalla progressione � stata di 5,4 mesi.
La sopravvivenza mediana globale era di 14,6 mesi.
Il tasso di risposta, basato sulla valutazione del revisore centrale, � stato del 35 % (13 RC e 43 RP) per il gruppo di popolazione intent-to-treat.
Per 43 pazienti � stata riportata malattia stabile.
La sopravvivenza a 6 mesi libera da eventi per la popolazione ITT, � stata del 44 % con una sopravvivenza mediana libera da eventi di 4,6 mesi; tali risultati sono simili a quelli per la sopravvivenza senza progressione.
Per quanto riguarda l�istologia della popolazione eleggibile, i risultati di efficacia sono stati simili.
L�ottenimento di una risposta radiologica obiettiva od il mantenimento dell�assenza di progressione � stato fortemente associato al mantenimento o al miglioramento della qualit� della vita.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Gli studi PET nell�uomo ed i dati preclinici suggeriscono che la temozolomide attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica ed � presente nel fluido cerebrospinale CSF.
La penetrazione nel CSF � stata confermata in un paziente; l�esposizione del CSF calcolata sulla base dell�AUC della temozolomide, era circa il 30 % di quella del plasma, risultato coerente con i dati nell�animale.
Dopo somministrazione orale a pazienti adulti, la temozolomide viene assorbita rapidamente con concentrazioni massime raggiunte in non meno di 20 minuti dopo la dose (tempi medi fra 0,5 e 1,5 ore).
L�emivita nel plasma � di circa 1,8 ore.
Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo dose-correlato.
Clearance plasmatica, volume di distribuzione e tempo di dimezzamento sono indipendenti dalla dose.
La temozolomide � caratterizzata da una bassa tendenza a legarsi alle proteine 12 (dal 10 % al 20 %) e quindi non si prevede che interagisca con agenti che si legano fortemente alle proteine.
Dopo somministrazione orale di temozolomide marcata con 14C, l�escrezione fecale di 14C nei 7 giorni successivi alla dose era pari allo 0,8 % a dimostrazione di un completo assorbimento.
La via principale di eliminazione di 14C � la renale.
In seguito a somministrazione orale circa il 5 % - 10 % della dose viene recuperato immodificato nelle urine nelle 24 ore ed il resto escreto come acido temozolomide, 5.aminoimidazolo-4.carbossamide (AIC) o come metaboliti polari non identificati. L�analisi della farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance plasmatica della temozolomide era indipendente dall�et�, dalla funzione renale ed epatica e dall�uso di tabacco.
In uno studio separato di farmacocinetica, i profili della farmacocinetica plasmatica di pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata erano simili a quelli osservati in pazienti con funzione epatica normale. La temozolomide viene spontaneamente idrolizzata a pH fisiologico nella forma attiva, 3.metil- (triazen-1.il)imidazol-4.carbossamide (MTIC).
MTIC viene spontaneamente idrolizzato in 5.amino- imidazol-4.carbossamide (AIC), un noto intermedio nella biosintesi della purina e dell�acido nucleico, ed a metilidrazina, che sono ritenuti essere la forma alchilante attiva.
Si ritiene che la citotossicit� del MTIC sia dovuta primariamente all�alchilazione del DNA principalmente nelle posizioni O6 e N7 della guanina.
Per quanto riguarda la AUC di temozolomide, l�esposizione a MTIC e AIC � ~ 2,4 % e 23 %, rispettivamente.
In vivo, t1/2 di MTIC � risultato simile a quello di temozolomide, 1,8 h. I pazienti pediatrici avevano una AUC pi� alta rispetto ai pazienti adulti; tuttavia la dose massima tollerata (MDT) era di 1.000 mg/m2 per ciclo sia nei bambini che negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Sono stati condotti studi di tossicit� per ciclo singolo (5 giorni di trattamento e 23 senza trattamento), per tre e sei cicli nel ratto e nel cane.
I bersagli primari di tossicit� includevano il midollo osseo, il sistema linforeticolare, i testicoli ed il tratto gastrointestinale, e a dosi maggiori, che risultavano letali nel 60 %-100 % dei ratti e cani esaminati, si � verificata degenerazione della retina.
La maggior parte degli effetti tossici si sono rivelati reversibili, fatta eccezione per gli eventi avversi a carico del sistema riproduttivo maschile e per la degenerazione retinica.
Tuttavia, poich� le dosi che determinano la degenerazione retinica sono comprese nell�intervallo delle dosi letali, e non sono stati osservati effetti confrontabili negli studi clinici, non � stata attribuita rilevanza clinica a questo risultato. La temozolomide � un agente alchilante embriotossico, teratogeno e genotossico.
La temozolomide � pi� tossica nel ratto e nel cane che nell�uomo, e il dosaggio clinico si avvicina alla minima dose letale ratto e cane.
La riduzione dose-correlata di leucociti e piastrine sembra essere un indicatore significativo della tossicit�.
Nello studio a sei cicli nel topo sono state osservate varie neoplasie che includevano carcinoma mammario, cheratoacantoma della pelle, adenoma a cellule basali mentre negli studi sul cane non sono stati osservati n� tumori n� alterazioni preneoplastiche.
I ratti sembrano essere particolarmente sensibili agli effetti oncogeni della temozolomide, i primi tumori compaiono entro tre mesi dall�inizio della somministrazione.
Questo periodo di latenza � molto breve anche per un agente alchilante. I risultati del test Ames/salmonella e del test di aberrazione cromosomica del linfocita di sangue periferico umano (HPBL) hanno mostrato risposta positiva di mutagenicit�.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

La capsula contiene lattosio anidro, silice colloidale, sodio amido glicolato, acido tartarico, acido stearico.
Le capsule sono costituite da gelatina, biossido di titanio, sodio lauril solfato e sono stampate con inchiostro farmaceutico: la stampa verde contiene gommalacca di grado farmaceutico, glicole 13 propilenico, ammonio idrossido, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indigotina (E132).

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di vetro ambrato di tipo I con capsula in polipropilene a prova di bambino contenente 5 e 20 capsule. E� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Non aprire le capsule.
Se una capsula fosse danneggiata, evitare il contatto della polvere in essa contenuta con la pelle o le mucose.
Se si verificasse un contatto, lavare l�area interessata. Tenere le capsule fuori della portata e della vista dei bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave.
L�ingestione pu� essere letale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

SP Europe Rue de Stalle 73 B-1180 Bruxelles Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 26 gennaio 1999.
Data dell�ultimo rinnovo: 26 Gennaio 2004.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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