THYMOGLOBULINE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

� THYMOGLOBULINE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Immunoglobulina di coniglio antitimociti umaniOgni fiala contiene, dopo ricostituzione con 5 ml di solvente:Principio attivo: immunoglobulina di coniglio antitimociti umani 25 mg.
Eccipienti: glicina 50 mg, sodio cloruro 10 mg, mannitolo 50 mg.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili 5 ml

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa ottenuta dalla ricostituzione del prodotto liofilizzato con il solvente.�

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trapianti d'organo: profilassi delle crisi di rigetto dopo trapianto di rene, cuore, fegato.
Trattamento dei rigetti acuti in trapianti renali.
Ematologia: trattamento dell'anemia aplastica quando le altre terapie sono inefficaci.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Lo schema posologico varia in rapporto all'impiego clinico.
I dosaggi di seguito suggeriti, possono essere considerati come riferimento: a) Profilassi del rigetto: da 1.25 a 2.5 mg/kg/die per 1-3 settimane, dopo il trapianto di rene, fegato; e per 3-10 giorni dopo il trapianto di cuore.
Il trattamento pu� essere interrotto senza una progressiva riduzione della dose b) Trattamento degli episodi di rigetto acuti: da 2.5 a 5 mg/kg/die fino alla regressione dei sintomi e segni biologici e clinici c) Anemia aplastica: da 2.5 a 5 mg/kg/die per 5 giorni consecutivi.
Modalit� di somministrazione La somministrazione di Thymoglobuline avviene abitualmente in regime terapeutico di associazione con altri farmaci immunosoppressivi.
Prima della somministrazione di Thymoglobuline deve essere somministrata la dose giornaliera di steroidi e di antistaminici per via endovenosa.
Thymoglobuline deve essere infusa dopo diluizione in soluzione isotonica allo 0.9% di cloruro di sodio, o in soluzione al 5% di destrosio.
L'infusione deve avvenire lentamente in una vena di grosso calibro con elevato volume di flusso.
Il regime di somministrazione durante l'infusione deve essere adattato in modo che la durata dell'infusione stessa non sia inferiore a 4 ore.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Allergia nota alle proteine di coniglio.
Le infezioni virali acute rappresentano una controindicazione per qualsiasi forma di immunosoppressione.
La vaccinazione con vaccini vivi attenuati comporta il rischio di infezioni generalizzate (anche letali).�

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Thymoglobuline deve essere sempre utilizzata in ambiente ospedaliero sotto stretto controllo medico.
L'impiego di Thymoglobuline deve essere limitato a pazienti in corso di terapia immunosoppressiva per trapianto d'organo o di midollo o per trattamento dell'anemia aplastica.
Alcune reazioni avverse gravi possono essere correlate alla velocit� di somministrazione durante l'infusione.
Devono essere rigorosamente seguite le modalit� di somministrazione descritte alla voce "posologia e modalit� di somministrazione".
I pazienti devono essere attentamente osservati e controllati per l'eventuale comparsa di sintomi durante il periodo di infusione.
Particolare attenzione deve essere posta nei confronti di pazienti gi� precedentemente trattati con immunoglobuline di coniglio.
In caso di comparsa di reazioni avverse, la velocit� di somministrazione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, sino alla scomparsa dei sintomi.
La somministrazione deve essere definitivamente sospesa nel caso di reazione anafilattica.
Nel caso di reazione anafilattica o di shock, il trattamento da effettuare dovr� essere rispondente a quanto previsto dalle linee guida per la terapia di quest'ultimo.
Il controllo dell'esame emocromocitometrico deve proseguire nelle due settimane successive al termine del trattamento.
Nel trapianto d'organo, � opportuno considerare una riduzione del dosaggio nel caso che il valore delle piastrine sia <80.000/mm3 o quello dei leucociti < 2.500/mm3 .
Il trattamento deve essere interrotto nel caso di trombocitopenia severa e non remittente (<50.000/mm3 ) o di leucopenia (1.500/mm3 ).
In ematologia, pu� rendersi necessario mantenere il paziente in isolamento sterile o in ambiente a flusso d'aria laminare o a pressione positiva.
� opportuna, quindi, la profilassi di infezioni attraverso la cura del cavo orale e la sterilizzazione dell'apparato digerente con antibiotici non assorbibili e con antimicotici.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Nel caso di somministrazione congiunta nell'ambito di protocolli terapeutici immunosoppressivi combinati deve essere considerato il rischio di sovra-immunosoppressione.
Thymoglobuline pu� indurre la formazione di anticorpi che possono reagire con altre immunoglobuline di coniglio.
La vaccinazione con vaccini vivi attenuati � controindicata (vedi "Controindicazioni").
Thymoglobuline pu� interferire con gli anticorpi di coniglio che costituiscono la base dei tests diagnostici ELISA, per un periodo di circa due mesi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

La sicurezza d'impiego di Thymoglobuline durante la gravidanza e l'allattamento, non � stata stabilita.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non applicabile.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Effetti indesiderati riportati durante e dopo l'infusione di Thymoglobuline: Tra le reazioni avverse sistemiche possono comparire: brividi, febbre, vertigini, ipotensione, tachicardia, vomito e dispnea.
Le reazioni avverse locali riportate durante la somministrazione di Thymoglobuline, comprendono: dolore nella sede di infusione e tromboflebite periferica.
Raramente possono verificarsi, dai 7 ai 15 giorni dopo il termine del trattamento, reazioni allergiche differite, quali, malattia da siero (febbre, prurito, rash associati ad artralgia e mialgia).
Reazioni allergiche gravi immediate sono eccezionali.
Le reazioni avverse pi� frequenti e pi� gravi si verificano, in genere, dopo la prima infusione.
Il meccanismo di insorgenza, per alcune di queste, sembra pi� verosimilmente collegato al rilascio di citochine.
La premedicazione con corticosteroidi ed antistaminici ne diminuisce l'incidenza e la severit�.
Analogamente anche la riduzione della velocit� di infusione o l'impiego di un maggior volume di solvente (soluzione isotonica allo 0.9% di sodio cloruro o soluzione al 5% di destrosio) possono comportare una riduzione di alcune di queste reazioni avverse.Reazioni avverse associate ad anticorpi a reattivit� crociata: Effetti collaterali quali leucopenia e trombocitopenia sono stati riportati durante la somministrazione di Thymoglobuline e successivamente a questa.
Tali effetti possono comparire durante i primi due giorni di trattamento, o, successivamente, al termine della terapia.
Il meccanismo di insorgenza di questi effetti � legato alla presenza di anticorpi a reattivit� crociata verso neutrofili o piastrine.
Per ridurre, quindi, la frequenza e la severit� di questo problema, � opportuno un controllo della conta dei globuli bianchi e delle piastrine.Reazioni avverse legate ad una condizione di sovra-immunosoppressione: Eventi avversi quali complicanze infettive (batteriche, fungine, virali e protozoarie) e, raramente condizioni a carattere di malignit� (come la sindrome linfoproliferativa), sono stati riportati durante e dopo la somministrazione di Thymoglobuline.
Per lo pi�, tali effetti collaterali sono associati ad uno stato complessivo di eccessiva immunosoppressione, a cui possono contribuire condizioni correnti o pregresse di immunosoppressione.
I progressi nella terapia antinfettiva farmacologica di copertura (particolarmente antivirale, antimicotica, antibiotica e antiprotozoaria) cos� come la diminuita durata d'azione degli agenti antilinfocitari, hanno contribuito a ridurre l'incidenza degli effetti collaterali legati ad uno stato di sovra-immunosoppressione.
Reazioni avverse derivanti dalle materie prime utilizzate in produzione: Quando vengono prodotte sostanze medicinali derivanti da siero, non � possibile escludere completamente la possibilit� di malattie infettive dovute alla trasmissione di agenti infettivi.
Per ridurre il rischio di trasmissione di tali agenti, durante la produzione vengono eseguiti dei controlli per assicurare l'assenza di specifici contaminanti virali (HIV 1 + 2, HTLV I + II, HBV, HCV), e, sempre nel processo produttivo, viene prevista una fase di inattivazione virale attraverso il trattamento al calore del principio attivo a 60�C per 10 ore.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Surdosaggio accidentale (>5 mg/kg/die) pu� comportare leucopenia e trombocitopenia.
L'uso prolungato di Thymoglobuline (> a 3 settimane) pu� determinare infezioni severe ed un incremento del rischio di linfoma.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

a) Gruppo farmacoterapeutico.
Thymoglobuline � un agente selettivo immunosoppressivo (ad azione sui linfociti -T) b) Meccanismo d'azione.
Il meccanismo d'azione di Thymoglobuline � il seguente: - Lisi/opsonizzazione.
La deplezione linfocitaria �, pi� verosimilmente, il principale meccanismo della immunosoppressione determinata da Thymoglobuline.I linfociti T vengono rimossi dalla circolazione periferica dalla lisi dipendente dal complemento, quindi, con il fenomeno della opsonizzazione, dosi successive comportano una deplezione protratta delle cellule -T, attraverso il sistema reticoloendoteliale.
Thymoglobuline ha dimostrato di riconoscere molte delle molecole coinvolte nell'attivazione di cascata delle cellule -T durante il rigetto del trapianto, quali CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR, e HLA classe I.- Azione sulle cellule T.
Thymoglobuline pu�, in aggiunta all'effetto di deplezione sulle cellule T, attivare altre funzioni di risposta linfocitaria, sempre in relazione alla propria attivit� immunosoppressiva.
In vitro, a concentrazioni di 0.1 mg/ml, Thymoglobuline ha dimostrato di attivare i linfociti T e di stimolarne la proliferazione (entrambi i sottogruppi CD4+ e CD8+) con la sintesi di IL-2 e IFN-y, ed espressione di CD25.
Questa attivit� mitogenica coinvolge principalmente la sequenza CD2.
A concentrazioni pi� alte, Thymoglobuline inibisce le risposte proliferative cellulari ad altri mitogeni, con il blocco post-transcrizionale della sintesi di IFN-y e CD 25, ma non diminuisce la secrezione di IL-2.- Azione sulle cellule B.
In vitro Thymoglobuline non attiva le cellule B.
Il basso rischio di linfomi a cellule B, osservato nei pazienti trattati con Thymoglobuline pu� essere spiegato con:- una scarsa attivazione delle cellule B che esita in una non-differenziazione all'interno di cellule secernenti anticorpi;- una attivit� antiproliferativa in senso linfoblastoide e verso linee cellulari di tipo linfomatoso B.
c) Effetti farmacodinamici Nei trapianti d'organo, nei pazienti trattati con Thymoglobuline, � stata evidenziata una marcata linfopenia (con una deplezione di pi� del 50% rispetto ai valori basali) gi� dal 1� giorno di terapia.
Questa linfopenia persiste per tutto il periodo di trattamento, ed � ancora presente dopo il termine di questo (in genere, nell'arco di tre mesi, circa il 40% dei pazienti recupera pi� del 50% dei valori iniziali del numero dei linfociti).Il controllo dei sottogruppi linfocitari (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, CD25) conferma l'ampio spettro di specificit� di Thymoglobuline, nell'ambito delle cellule T.
Durante le prime due settimane, a differenza dei monociti e dei linfociti B, tutti gli altri sottogruppi mostrano una drammatica deplezione del numero assoluto (pi� del 85% per CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 e CD57).
Anche il numero dei monociti inizialmente diminuisce, ma in misura meno estesa.
I linfociti B in genere non sono interessati nel processo.
Molti dei soggetti recuperano pi� del 50% dei loro iniziali valori prima della fine del 2� mese.
La deplezione delle cellule CD4 � molto protratta, ed � ancora osservabile a 6 mesi, con un'inversione del rapporto CD4/CD8.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la prima infusione di 1.25 mg/kg (in pazienti renali), i livelli sierici di immunoglobuline IgG di coniglio sono compresi tra 10 e 40 mg/ml.
I livelli sierici diminuiscono stabilmente sino alla successiva infusione con un'emivita di eliminazione stimata di 2-3 giorni.
I livelli minimi di IgG di coniglio progressivamente risalgono sino a raggiungere valori compresi tra 20 e 170 mg/ml alla fine di 11 giorni di trattamento.
Una progressiva caduta � quanto si osserva alla sospensione di Thymoglobuline.
Tuttavia, IgG di coniglio sono ancora evidenziabili nell'80% dei pazienti dopo due mesi.
In circa il 40% dei pazienti � osservabile una significativa immunizzazione contro IgG di coniglio.
In molti dei casi tale immunizzazione si verifica entro 15 giorni.
I pazienti che hanno sviluppato immunizzazione mostrano un pi� rapido declino dei livelli minimi di IgG di coniglio.
Questa immunizzazione non preclude, tuttavia, un secondo ciclo di trattamento con Thymoglobuline.
Per esempio, quando impiegata nel rigetto acuto renale, un completo recupero � stato osservato in circa il 70% dei pazienti trattati precedentemente con immunoglobuline antitimocitarie di coniglio come induzione da comparare con l'80% di quelli che hanno ricevuto Thymoglobuline per la prima volta.�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi di tossicit� acuta e per somministrazioni ripetute non hanno evidenziato una specifica tossicit� di Thymoglobuline.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Glicina 50 mg, sodio cloruro 10 mg, mannitolo 50 mg.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili 5 ml.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Per l'uso seguire rigorosamente le istruzioni contenute nei paragrafi "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso", "Interazioni" e "Istruzioni per l'uso".
Non devono essere somministrati contemporaneamente, o nella stessa infusione, lipidi, sangue o emoderivati.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

36 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero ad una temperatura compresa tra +2 e +8 �C.
Non congelare.
Una volta diluito il prodotto deve essere utilizzato entro 24 ore.�

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Contenitori in vetro tipo uno.- fiala di 25 mg di prodotto liofilizzato;- fiala di 5 ml di solvente.Chiusure in elastomero.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ricostituire il prodotto liofilizzato con 5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili).
La dose giornaliera dovr� essere diluita in soluzione isotonica (allo 0.9% di sodio cloruro o in soluzione al 5% di destrosio) in modo da ottenere un volume totale da infondere di 50-500 ml (usualmente 50 ml per fiala) per somministrazione endovenosa.
Pu� essere impiegato un set infusionale contenente filtri in-line.
Pu� essere utilizzato un syringe-drive.�

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

IMTIX-SANGSTAT s.r.l.Via Winckelmann, 2 - 20146 Milano (ITALIA)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC n.
033177015�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Il prodotto � destinato ad esclusivo uso ospedaliero�

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

29 maggio 2000 (Suppl.
G.U.
n� 158 del 8 luglio 2000)�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

Non pertinente�

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

29 maggio 2000

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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