xx

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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

- [Vedi Indice]

TIENAM EV-IM

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni flacone da
mg
250/250 ev
mg
500/500 ev
mg
500/500 ev
mg
500/500 im
contiene i seguenti
Principi attivi:
(flacone
Monovial)
Imipenem monoidrato mg 265 mg 530 mg 530 mg 530
(pari a Imipenem
anidro)
mg 250 mg 500 mg 500 mg 500)
Cilastatina sale sodico mg 265 mg 530 mg 530 mg 530
(pari a Cilastatina
acido libero)
mg 250 mg 500 mg 500 mg 500)

Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

Imipenem

Acido [5R-[5a,6a(R*)]]-6-(1-idrossietil)-3-[[2-[(imminometil)ammino]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo-[3.2.0]ept-2-ene-2-carbossilico monoidrato

Cilastatina sale sodico

Sale sodico dell'acido [R-[R*,S*-(Z)]]-7-[(2-ammino-2-carbossietil)tio]-2-[[(2, 2-dimetilciclopropil)carbonil] ammino]-2-eptenoico

home

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Somministrazione endovenosa

Polvere per soluzione per infusione endovenosa

Polvere e solvente per soluzione per infusione endovenosa

Somministrazione intramuscolare

Polvere e solvente per sospensione iniettabile

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Tienam è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando dovute a microorganismi sensibili:

- Infezioni intra-addominali

- Infezioni del tratto respiratorio inferiore

- Infezioni ginecologiche

- Setticemia (vedere "Posologia e modo di somministrazione")

- Infezioni del tratto genitourinario

- Infezioni osteo-articolari

- Infezioni cutanee e dei tessuti molli

- Endocarditi (vedere "Posologia e modo di somministrazione")

Tienam è indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi.

Tienam non è indicato per il trattamento della meningite.

Profilassi

Tienam e.v. è anche indicato per la prevenzione di alcune infezioni post-operatorie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche contaminate o potenzialmente contaminate o quando il verificarsi di un'infezione post-operatoria potrebbe rappresentare un evento particolarmente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Tienam è disponibile in due formulazioni differenti, una solo per infusione endovenosa e una solo per somministrazione intramuscolare.

La formulazione intramuscolare non deve essere usata per via endovenosa.

Le raccomandazioni sul dosaggio di Tienam rappresentano la quantità di Imipenem da somministrare. Nella soluzione è anche presente una quantità equivalente di Cilastatina.

Il dosaggio globale giornaliero ed il modo di somministrazione di Tienam deve essere determinato in base al tipo ed alla gravità dell'infezione, alla sensibilità dei microrganismi all'antibiotico, alle condizioni del paziente e somministrato in dosi egualmente divise, basate in considerazione del grado di sensibilità del patogeno/i, della funzione renale e del peso corporeo. Le dosi menzionate si basano su un peso corporeo di 70 kg.

Infusione endovenosa

- Dosaggio adulti

La maggior parte delle infezioni risponde ad un dosaggio giornaliero di 1-2 g suddivisi in 3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella). Per il trattamento delle infezioni di moderata gravità, può essere anche utilizzata una dose giornaliera di 2 g suddivisa in due somministrazioni. Nelle infezioni dovute a microorganismi meno sensibili, il dosaggio giornaliero di Tienam ev. può essere aumentato a 50 mg/kg/die; comunque non si devono superare i 4 g/die, qualunque sia il peso del paziente.

Ciascuna dose di 250 mg o 500 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa impiegando dai 20 ai 30 minuti.

Ogni dose di 1.000 mg deve essere somministrata per infusione endovenosa per un periodo dai 40 ai 60 minuti.

Nei pazienti che manifestano nausea durante l'infusione, la velocità può essere rallentata.

Dosaggio di Tienam e.v. negli adulti

Somministrazione per infusione endovenosa

Gravità della
infezione
Dose (mg
di imipenem)
Intervalli di
somministrazione
Dosaggio
giorn. tot.
Lieve 250 mg 6 ore 1.0 g
Moderata 500 mg-1000 mg 8 ore - 12 ore 1.5 g - 2.0 g
Grave-completamente sensibile 500 mg 6 ore 2.0 g
Grave e/o
pericolosa per la vita
1000 mg 8 ore 3.0 g
- dovuta a microrganismi meno sensibili (principalmente
alcuni ceppi di
Pseudomonas
aeruginosa )
1000 mg 6 ore 4.0 g

Per l'elevata attività antimicrobica di Tienam ev., si raccomanda che il dosaggio massimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die; comunque, qualunque sia il peso del paziente, non si devono superare i 4 g/die.

Tienam e.v. è stato usato con successo nel trattamento monoterapico di pazienti cancerosi con infezioni sospette o accertate, quali le sepsi.

Dosaggio di Tienam negli adulti, Profilassi

Per la profilassi delle infezioni post-operatorie negli adulti, si devono somministrare per via endovenosa 1000 mg di Tienam e.v. al momento dell'induzione dell'anestesia e 1000 mg 3 ore più tardi. Nel caso di interventi a rischio elevato (come ad es. la chirurgia del colon-retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8 e 16 ore dopo l'induzione.

Dosaggio pediatrico

Per i bambini si raccomanda il seguente schema posologico:

bambini con un peso corporeo ³ 40 kg devono ricevere la posologia per adulti.bambini con peso corporeo < 40 kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore. Il dosaggio giornaliero complessivo non deve superare i 2 g. I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare l'uso di Tienam nei bambini di età inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina serica > 2 mg/dl).

Dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Come nei pazienti con funzione renale normale il dosaggio si basa sulla gravità dell'infezione. Il dosaggio massimo per i pazienti con vari gradi di compromissione renale è mostrato nella successiva tabella. Tali dosaggi sono calcolati su un peso corporeo di 70 kg. In pazienti con peso corporeo più basso devono essere effettuate riduzioni proporzionali del dosaggio.

Massimo dosaggio di tienam e.v. in relazione alla funzione renale

Funzione renale (creatinina
clearence
ml/min/
1,73 mq)
dose
g
Intervallo
(ore)
massimo
dosaggio
compl. giorn.
(g)*
Lieve
compromissione
(31 - 70) 0,5 6 - 8 1,5 - 2,0
Moderata
compromissione
(21 - 30) 0,5 8 - 12 1,0 - 1,5
Grave
compromissione**
(0 - 20) 0,25 - 0,5 12 0,5 - 1,0

* Il dosaggio più elevato deve essere riservato alle infezioni causate da microorganismi meno sensibili.

** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1.73 m2 debbono essere trattati con 250 mg (o 3.5 mg/kg che ad ogni modo è più basso) ogni 12 ore per la maggior parte dei patogeni. Quando la dose di 500 mg è utilizzata in questi pazienti, ci può essere un aumentato rischio di attacchi epilettici.

Pazienti con una clearance della creatinina £ 5 ml/min/1.73 m2 non debbono ricevere Tienam ev. a meno che non vengano dializzati entro 48 ore.

Sia l'imipenem che la cilastatina vengono rimossi dal circolo durante l'emodialisi. Il paziente deve ricevere Tienam ev. dopo l'emodialisi e ad intervalli di 12 ore a partire dalla fine di quella seduta dialitica. I pazienti dializzati, specie quelli con esperienza di una malattia a carico del SNC, debbono essere attentamente monitorizzati; per i pazienti in emodialisi, Tienam ev. viene raccomandato solo quando il beneficio supera il rischio potenziale di attacchi epilettici (vedere `Speciali avvertenze e precauzioni d'uso').

Attualmente non ci sono dati sufficienti per raccomandare l'impiego di Tienam in pazienti in dialisi peritoneale.

Lo stato renale dei pazienti anziani non può essere accuratamente definito dalla sola rilevazione dell'azotemia o della creatininemia. Per tali pazienti è suggerita la determinazione della clearance della creatinina per stabilire un'indicazione al dosaggio.

Quando è disponibile solo il livello della creatininemia, per convertire questo valore in clearance della creatinina può essere impiegata la seguente formula (basata sul sesso, peso ed età del paziente).

La creatininemia deve rappresentare uno stato stazionario di funzione renale.

Maschi: peso (kg) x (140 - età)/72 x creatininemia (mg/100 ml)
Femmine: 0,85 x valore suddetto

Ricostituzione della soluzione endovenosa

Tienam ev. è fornito come polvere sterile in flaconi da 60 e 120 ml; 22 ml per flacone Monovial.

Il flacone da 60 ml contiene 250 mg di imipenem equivalente e 250 mg di cilastatina equivalente. Il flacone da 120 ml e il flacone Monovial contengono due volte queste quantità.

Tienam ev. è tamponato con bicarbonato di sodio per fornire soluzioni in un range di pH da 6.5 a 8.5. Non c'è nessuna variazione significativa nel pH quando le soluzioni sono preparate ed impiegate come indicato.

Tienam ev. 250 contiene 18.8 mg di sodio (0.8 mEq) e Tienam ev. 500 contiene 37.5 mg di sodio (1.6 mEq).

Tienam ev. polvere sterile deve essere ricostituita come mostrato nella successiva tabella. Deve essere agitata finché non si ottiene una soluzione limpida.

Le variazioni di colore, da incolore a giallo, non alterano la potenza del prodotto.

Ricostituzione di Tienam ev .

Dosaggio
di
Tienam ev.
(mg di Imipenem)
Volume
del solvente
da aggiungere
(ml)
Concentrazione
media appross. di
Tienam e.v.
(mg/ml di Imipenem)
500 100 5
250 50 5

Somministrazione per via intramuscolare

La formulazione intramuscolare di Tienam può essere usata in alternativa alla formulazione per infusione endovenosa nel trattamento di quelle infezioni per le quali è appropriata la terapia intramuscolare.

In base alla severità dell'infezione, alla sensibilità del patogeno (i) ed alle condizioni del paziente, si raccomanda un dosaggio totale giornaliero di 1 g o 1,5 g diviso rispettivamente in 2 o 3 somministrazioni.

Per la terapia di sepsi batteriche, endocarditi o altre infezioni gravi o pericolose per la vita, che includono infezioni delle basse vie respiratorie, causate da Pseudomonas aeruginosa e condizioni di maggiore compromissione fisica, come stati di shock, è preferibile la via di somministrazione endovenosa (Tienam e.v.).

La formulazione endovenosa deve anche essere utilizzata in tutte le infezioni sostenute da germi moderatamente sensibili all'imipenem. Dosaggi im. totali giornalieri superiori a 1.5 g/die non sono raccomandati. Se sono necessarie dosi più elevate, devono essere utilizzate la formulazione e la via di somministrazione endovenose.

Per il trattamento di uretriti o cerviciti dovute a Neisseria gonorrhoeae non penicillasi-produttore, si può usare una singola dose da 500 mg di Tienam im.

Tienam im. deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda in una grossa massa muscolare (glutei o parte laterale della coscia).

Tienam im. può essere usato senza riduzione di dosaggio in pazienti con una clearance della creatinina ³ 20 ml/min/1.73 m2 . Tienam im. non è stato studiato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min/1.73 m2 , quindi in tali pazienti l'uso di Tienam i.m. non è raccomandato.

Tienam im. non è stato studiato nella fascia di età pedriatica.

- Ricostituzione della sospensione intramuscolare

Tienam im. è disponibile come polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenem equivalente e cilastatina equivalente quando ricostituito. Tienam im. contiene 35 mg di sodio (1,5 mEq). La polvere sterile di Tienam im. deve essere ricostituita per formare una sospensione con il solvente fornito con la confezione. Il solvente contiene lidocaina cloridrato all'1% (senza adrenalina). Le sospensioni ricostituite di Tienam im. hanno una colorazione che varia dal bianco al giallo chiaro.

La formulazione intramuscolare non è utilizzabile per via endovenosa.

Ricostituzione di Tienam i.m.

Dose
di Tienam i.m.
(mg di imipenem)
Volume di diluente
da aggiungere
(ml)
Volume
finale
(ml)
500 2 2.8

La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora.

Come con altri antibiotici betalattamici, specie se somministrati per infusione endovenosa, sono stati segnalati effetti indesiderati, come attività mioclonica, stati confusionali, o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo. Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del S.N.C. (es. lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate. Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere 04.2 Posologia e modo di somministrazione). In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata.

Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchi epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non già istituita. Se i sintomi a carico del S.N.C. continuano il dosaggio di Tienam deve essere diminuito o sospeso.

I pazienti con una clearance della creatinina £ 5 ml/min/1.73 mq non debbono ricevere Tienam ev. a meno che non siano messi in dialisi entro 48 ore. Per i pazienti in dialisi, Tienam ev. è raccomandato solo quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici.

- Età pediatrica

L'efficacia e la tollerabilità nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età non è stata ancora stabilita; di conseguenza Tienam non è raccomandato nei bambini al disotto di questa età. I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di Tienam in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina serica > 2 mg/dl) (vedere anche dosaggio pediatrico).

La sicurezza e l'efficacia di Tienam im. non sono state studiate nella fascia di età pedriatica, di conseguenza l'uso di Tienam i.m. non è raccomandato in questa fascia di età.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo prodotto.

Gravidanza.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

- Generali

La colite pseudomembranosa è stata osservata praticamente con tutti gli antibiotici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita. Gli antibiotici, quindi devono essere prescritti con cautela agli individui con una storia di malattia gastrointestinale, particolarmente la colite.

È importante considerare una diagnosi di colite pseudomembranosa in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza dell'impiego di un antibiotico. Quantunque studi indichino che una tossina prodotta dal Clostridium difficile sia una delle cause primarie di colite antibiotico-associata, dovrebbero essere considerate anche altre cause.

L'uso prolungato di Tienam, così come altri antibiotici, può favorire lo sviluppo di microorganismi non sensibili, che richiede l'adozione di adeguate misure terapeutiche.

Durante trattamenti prolungati, con la formulazione endovenosa, specie se a dosi elevate, sono raccomandabili controlli periodici della crasi ematica e della funzionalità epatica e renale.

Reazioni di ipersensibilità e occasionalmente di anafilassi gravi sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici. L'insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli, di asma, febbre da fieno ed orticaria. È possibile allergia crociata con penicilline, cefalosporine ed altri antibiotici betalattamici. Prima di iniziare una terapia con Tienam è, quindi, necessaria un'anamnesi accurata. In caso di reazione allergica si deve interrompere la terapia ed istituire un trattamento idoneo (amine vasopressorie, antistaminici, corticosteroidi) o, in presenza di anafilassi un immediato trattamento con adrenalina od altre opportune misure di emergenza.

- Sistema nervoso centrale

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Non esistono dati che indichino interazioni farmacologiche indesiderate (vedere durata di stabilità).



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

- Uso in gravidanza

L'uso del Tienam nelle donne in gravidanza non è stato studiato e quindi in tale stato l'impiego è controindicato.

- Uso durante allattamento

Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte umano. Se l'uso di Tienam è ritenuto essenziale, la paziente deve interrompere l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

La sostanza non interferisce sulla capacità di guidare e sull'uso di macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Raramente gli effetti collaterali richiedono la sospensione della terapia e sono generalmente lievi e transitori; gli effetti collaterali gravi sono rari.

Le più comuni reazioni indesiderate sono state reazioni locali successive all'infusione endovenosa.

- Reazioni locali: eritema, dolore e indurimento locale, tromboflebite.

Reazioni allergiche: rash, prurito, orticaria, necrolisi epidermica tossica (raramente), febbre e reazioni anafilattiche.

- Reazioni gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea. È stata segnalata colite pseudomembranosa come praticamente accade con tutti gli altri antibiotici ad ampio spettro.

- Sistema emopoietico: sono state segnalate eosinofilia, leucopenia, neutropenia, inclusa agranulocitosi, trombocitopenia, trombocitosi e diminuzione dell'emoglobina. Alcuni soggetti possono presentare positività al test di Coombs diretto.

- Funzione epatica: sono stati segnalati lievi aumenti delle transaminasi, bilirubina e/o della fosfatasi alcalina serica, epatite (raramente).

- Funzione renale: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta (raramente). Dal momento che sono di solito presenti fattori predisponenti l'insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extrarenali o di un'alterata funzione renale, è difficile valutare il ruolo di Tienam nelle variazioni della funzione renale.

Sono stati osservati aumenti della creatininemia e dell'azotemia. È stata osservata una colorazione rossastra delle urine nei bambini. Questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l'ematuria.

- Sistema nervoso centrale: come con altri antibiotici beta-lattamici, specie con la formulazione endovenosa, sono stati segnalati effetti indesiderati come attività mioclonica, disturbi psichiatrici, stati confusionali o attacchi epilettici (vedere Speciali Precauzioni d'uso).

- Sensi speciali: alterazione del gusto.

Per i seguenti effetti collaterali una correlazione causale con il farmaco non è stata stabilita:

Gastroenterite, dolore addominale, glossite, ipertrofia delle papille linguali, pirosi gastrica, faringodinia, aumento della salivazione, colite emorragica.Encefalopatia, tremori, parestesie, cefalea, capogiri, vertigini e sonnolenza.Transitoria perdita dell'udito in pazienti portatori di deficit uditivo, tinnitus.Dolore toracico, dispnea, iperventilazione.Palpitazioni, tachicardia, ipotensione.Eritema multiforme, edema facciale, vampe di calore al volto, cianosi, iperidrosi, candidiasi, prurito vulvare, alterazione del tessuto cutaneo.Poliartralgia, astenia/debolezza muscolare, dolore alla colonna toracica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non ci sono dati disponibili sul sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Tienam (imipenem/cilastatina sodica, MSD) è un antibiotico beta-lattamico ad ampio spettro disponibile in due differenti formulazioni: una solo per infusione endovenosa, una solo per somministrazione intramuscolare.

Nel Tienam si ritrovano 2 componenti:

l'imipenem, il primo di una nuova classe di antibiotici beta-lattamici: le tienamicine;la cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale, che aumenta considerevolmemte la concentrazione di imipenem immodificato a livello del tratto urinario.

L'imipenem e la cilastatina sodica sono presenti nel Tienam in un rapporto di peso 1/1.

Chimicamente, le tienamicine si distinguono per nuove caratteristiche strutturali, la più importante delle quali è la sostituzione con un gruppo metilenico (-CH2-) dell'atomo di zolfo contenuto nei sistemi ad anello della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

Questa sostituzione fa si che l'imipenem sia più reattivo verso le proteine della parete cellulare batterica e, dunque, possieda un più potente effetto battericida.

Inoltre a differenza delle penicilline e delle cefalosporine, la catena laterale idrossietilica dell'imipenem è attaccata all'anello betalattamico in posizione trans, e questa insolita configurazione conferisce all'imipenem una stabilità eccezionalmente elevata alle beta-lattamasi batteriche.

L'imipenem, anche identificato come N-formimidoil tienamicina monoidrato, è un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya.

La cilastatina sodica è un inibitore competitivo reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l'enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem. È priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem.

Microbiologia

Tienam è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed è battericida contro un ampio spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed anaerobi.

Tienam ha in comune con le più recenti cefalosporine e penicilline un ampio spettro di azione contro le specie Gram-negative, ma è unico nel conservare un'elevata potenza contro le specie Gram-positive, elevata potenza che era precedentemente riferita solo ai primi antibiotici beta-lattamici a spettro limitato.

Tienam è in genere molto stabile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi batteriche. È quindi attivo contro un'alta percentuale di microorganismi quali Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. ed Enterobacter spp., che sono insitamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici.

L'insorgenza di resistenza verso l'imipenem riscontrata in alcune specie batteriche (stafilococchi, Pseudomonas) è legata principalmente a modifiche strutturali delle PBPS (proteine che si legano alle penicilline) nei gram-positivi e a variazione di permeabilità della membrana esterna nei gram-negativi.

Lo spettro antibatterico in vitro dell'imipenem include la maggior parte dei ceppi batterici gram-positivi e gram-negativi, aerobi ed anaerobi, di rilevanza clinica.

Questi sono:

Aerobi gram-negativi : Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Morganella morganii (prima Proteus morganii), Providentia rettgeri (prima Proteus rettgeri), Providentia stuartii, Providentia spp., Hafnia spp., Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia spp., Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter spp., Campylobacter spp., Salmonella Typhi, Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp.**, Acinetobacter spp. (prima Mima-Herellea), Hemophilus influenzae (inclusi i ceppi beta-lattamasi produttori), Hemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi penicillinasi produttori), Neisseria meningitidis, Moraxella spp., Pasteurella multocida, Aeromonas hydrophila, Yersinia spp. (prima Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis, Achromobacter spp. , Bordetella bronchiseptica, Bordetella bronchicanis, Brucella melitensis, Gardnerella spp.

** L'imipenem è attivo contro molti ceppi di Pseudomonas aeruginosa. Xantomonas maltophilia (già Pseudomonas maltophilia) è resistente come la maggior parte dei ceppi di Pseudomonas cepacia.

Aerobi gram-positivi:

Streptococco di gruppo A (S. pyogenes), Streptococco di gruppo B (S. agalactiae), Streptococco di gruppo C, Streptococco di gruppo D inclusi enterococchi (Streptococcus faecalis) e non enterococchi, Streptococco di gruppo G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans (inclusi i ceppi alfa e gamma emolitici), Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi penicillinasi produttori), Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi penicillinasi produttori), Nocardia asteroides, Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopatiae.

Gli stafilococchi meticillino-resistenti, alcuni enterococchi (S. faecium) e, in genere,i corinebatteri non sono sensibili al Tienam.

Anaerobi gram-negativi: Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides asaccharolyticus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron , Bacteroides spp., Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium spp., Veillonella spp.

Anaerobi gram-positivi: Actinomyces spp., Clostridium perfringens, Clostridium spp., Eubacterium spp., Streptococco microaerofilo, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (incluso P. acnes).

Provein vitro dimostrano che l'imipenem agisce sinergicamente con gli aminoglicosidi contro alcuni ceppi isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Test di sensibilità

Basandosi sui livelli plasmatici di imipenem raggiunti nell'uomo, sono stati adottati per l'imipenem i seguenti valori-limite (procedura Kirby-Bauer come modificata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS): i diametri dell'alone di inibizione si basano sui risultati ottenuti utilizzando un disco di imipenem di 10 mcg.

Diametro
dell'alone
di inibizione (mm)
MIC (mg/l)
(valore limite
consigliato)
Completamente sensibile ³ 16 £ 4
Moderatamente sensibile 14-15 8
Resistente £ 13 ³16

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Somministrazione endovenosa

- Imipenem

Nei volontari sani, l'infusione endovenosa - di durata superiore a 20 minuti - di Tienam ha procurato livelli plasmatici massimi di imipenem variabili da 12 a 20 mcg/ml alla dose di 250 mg, da 21 a 58 mcg/ml alla dose di 500 mg e da 41 a 83 mcg/ml alla dose di 1.000 mg. La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250, 500 e 1.000 mg è stata rispettivamente di 17, 39 e 66 mcg/ml.

A queste dosi i livelli plasmatici dell'attività antimicrobica di imipenem sono diminuiti al disotto di 1 mcg/ml o meno in 4-6 ore.

L'emivita plasmatica di imipenem è stata di un'ora. Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e non è stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria del farmaco. Le concentrazioni urinarie di imipenem si sono mantenute superiori ai 10 mcg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg di Tienam.

La rimanente parte della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l'eliminazione fecale dell'imipenem è stata essenzialmente nulla.

Con somministrazione di Tienam ogni 6 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine.

La contemporanea somministrazione di Tienam e probenecid ha comportato aumenti minimi dell'emivita e dei livelli plasmatici dell'imipenem.

Il recupero urinario di imipenem attivo (non metabolizzato) è diminuito approssimativamente al 60% della dose quando Tienam è stato somministrato con probenecid. Somministrato da solo, imipenem viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. In diversi studi, i recuperi individuali urinari oscillavano dal 5 al 40% con un recupero medio del 15-20%. Il legame dell'imipenem alle proteine sieriche è circa il 20%.

Livelli di imipenem a livello tissutale e dei liquidi corporei dopo una dose di 1 g di Tienam e.v.:

Sito mcg/ml o mcg/g
di tessuto
tempo di prelievo
(ore)
Umore vitreo 3.4 3.5
Umore acqueo 2.99 2.0
Tessuto polmonare 5.6 1.0
Escreato 2.1 1.0
Liquido pleurico 22.0 1.0
Liquido peritoneale 23.9 2.0
Bile 5.3 2.25
LCS meningi non infiammate 1.0 4.0
LCS meningi
infiammate
2.6 2.0
Liquido prostatico 0.2 1.0 - 1.5
Tessuto prostatico 5.3 1.0 - 2.75
Tube di Falloppio 13.6 1.0
Endometrio

1.0
Miometrio 5.0 1.0
Ossa 2.6 1.0
Liquido interstiziale 16.4 1.0
Cute 4.4 1.0
Connettivo 4.4 1.0

- Cilastatina

La Cilastatina è un inibitore specifico dell'enzima deidropeptidasi-I e inibisce efficacemente il metabolismo dell'imipenem, così che la somministrazione contemporanea di imipenem e Cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell'imipenem vengano raggiunti sia nell'urina che nel plasma.

I livelli plasmatici massimi di Cilastatina, a seguito di 20 minuti di infusione endovenosa del Tienam, oscillavano da 21 a 26 mcg/ml per dose di 250 mg, da 21 a 55 mcg/ml per dose di 500 mg e da 56 a 88 mcg/ml per dose di 1.000 mg. I livelli plasmatici massimi medi di Cilastatina in seguito a dosi di 250, 500 e 1.000 mg erano rispettivamente di 22, 42, e 72 mcg/ml.

L'emivita plasmatica della Cilastatina è approssimativamente di un'ora. Circa il 70-80% della dose di Cilastatina fu ritrovata inalterata nell'urina come farmaco originale entro le 10 ore dalla somministrazione del Tienam.

Successivamente la Cilastatina non fu più ritrovata nelle urine.

Approssimativamente il 10% fu ritrovato come metabolita N-acetil, che possiede un'attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella del farmaco d'origine. L'attività della deidropeptidasi-I nel rene torna ai livelli normali poco tempo dopo l'eliminazione della Cilastatina dal circolo ematico.

La contemporanea somministrazione di Tienam e probenecid raddoppiava i livelli plasmatici e l'emivita della Cilastatina, ma non aveva alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina. Il legame della Cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40%.

Somministrazione intramuscolare

- Imipenem

In seguito alla somministrazione intramuscolare di dosi da 500 mg di Tienam con lidocaina (1%) i livelli plasmatici massimi di imipenem si sono osservati entro 2 ore ed il loro valore medio era di 10 mcg/ml. Comparata alla somministrazione endovenosa di Tienam, la biodisponibilità dell'imipenem era circa del 75%. L'assorbimento di imipenem dal sito dell'iniezione intramuscolare si manteneva per 6-8 ore determinando livelli plasmatici di imipenem superiori a 2 mcg/ml per almeno 6 ore, in seguito a dosi di 500 mg. Questi valori sono maggiori della MIC90 di patogeni clinicamente importanti, che includono aerobi gram-negativi ed anaerobi, come Serratia spp, Acinetobacter spp e Bacteroides fragilis, nonché cocchi gram-positivi ad eccezione degli enterococchi. La somministrazione intramuscolare di Tienam 500 mg ogni 12 ore ha determinato un lieve accumulo di imipenem.

I livelli urinari di imipenem erano superiori a 10 mcg/ml per 12 ore in seguito alla somministrazione di Tienam 500 mg. L'escrezione urinaria totale di imipenem corrisponde a circa il 50% della dose.

- Cilastatina

La somministrazione intramuscolare di Tienam 500 mg con lidocaina (1%) ha determinato dei livelli plasmatici massimi di cilastatina che variavano da 24 a 33 mcg/ml. I livelli plasmatici massimi di cilastatina si osservavano entro un'ora. Confrontata con la somministrazione endovenosa di Tienam, la biodisponibilità della cilastatina era approssimativamente del 95%. L'assorbimento di cilastatina dal sito di iniezione intramuscolare era essenzialmente completo entro 4 ore. Non è stato osservato accumulo di cilastatina dopo somministrazione 2 volte al giorno di Tienam intramuscolare 500 mg. Il recupero urinario totale di cilastatina corrispondeva a circa il 75% della dose intramuscolare di Tienam.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

- Tossicologia animale

Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta dall'imipenem come entità singola, era limitata al rene. La nefrotossicità (caratterizzata da necrosi tubulare prossimale) è stata osservata nei conigli e nelle scimmie riceventi alte dosi di Imipenem. Il coniglio è più sensibile della scimmia all'effetto nefrotossico dell'imipenem.

Nei ratti non è stato osservato alcun effetto avverso dopo 6 mesi di somministrazione di imipenem a livelli di dosaggio fino a 180 mg/kg/die, o nelle scimmie cui venivano somministrati fino a 120 mg/kg/die.

Non si sono notate reazioni avverse dopo somministrazione endovenosa di Cilastatina a ratti e a scimmie a dosaggi sino a 500 mg/kg/die per 14 e 5 settimane rispettivamente. Studi acuti con Cilastatina supportano la conclusione che questo farmaco è relativamente non tossico.

Nei ratti cui sono stati somministrati per via sottocutanea 1.250 mg/kg/die o dosi superiori è stata osservata una degenerazione tubulare prossimale renale da molto lieve a lieve. Dopo 5 settimane con questi dosaggi non è stata riscontrata necrosi tubulare e non c'è stata nessuna variazione in nessun altro tessuto.

La funzione renale è rimasta normale.

La contemporanea somministrazione di Cilastatina con Imipenem nel rapporto di 1:1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie gli effetti nefrotossici dell'Imipenem, perfino quando il dosaggio di Imipenem è stato di 360 mg/kg/die o di 180 mg/kg/die, rispettivamente (livelli di dosaggio nefrotossici quando somministrati senza Cilastatina).

Questo effetto protettivo è stato riscontrato nella scimmia per tutti i 6 mesi di somministrazione contemporanea.

I dati disponibili suggeriscono che la Cilastatina previene la nefrotossicità dell'imipenem negli animali, prevenendo l'entrata dell'Imipenem nelle cellule tubulari.

La DL50 per via endovenosa dell'imipenem è maggiore di 2.000 mg/kg nel ratto e circa 1.500 mg/kg nel topo.

La DL50 per via endovenosa della Cilastatina sodica è di circa 5.000 mg/kg nel ratto e circa 8.700 mg/kg nel topo.

La DL50 per via endovenosa di Tienam è di circa 1.000 mg/kg/die nel ratto e circa 1.100 mg/kg/die nel topo.

Studi di genotossicità sono stati effettuati in un'ampia gamma di test in vivo ed in vitro su batteri e su mammiferi. I test sono stati: prova V79 di mutazione di cellula di mammifero (Imipenem, Tienam), il test di Ames (Cilastatina), saggio non determinato di sintesi del DNA (Tienam) ed il test di citogenicità del topo in vivo (Tienam). Nessuno di questi test ha fornito prove di danno genetico.

- Tossicità su Sviluppo e Riproduzione

Con Tienam sono stati eseguiti test di riproduzione su ratti maschi e femmine con dosi fino a 320 mg/kg/die. A questo elevato livello di dosaggio sono state osservate lievi diminuzioni del peso corporeo del feto vivo. Nessun altro effetto indesiderato è stato osservato a carico della fertilità, della performance riproduttiva, della vitalità fetale, della crescita o dello sviluppo postnatale dei piccoli. Analogamente non è stato osservato alcun effetto indesiderato sul feto e sulla lattazione quando Tienam era somministrato a ratti nell'ultimo periodo di gestazione. Studi di teratogenicità con la Cilastatina sodica su conigli e ratti a dosi 10 e 23 volte maggiori di quelle di solito impiegate sull'uomo non hanno messo in evidenza nessun segno di effetto avverso sul feto. Nessuna prova di teratogenicità o di effetto avverso sulla crescita postnatale o sul comportamento è stata osservata in ratti a cui veniva somministrato Imipenem a dosaggi fino a 30 volte l'abituale dose impiegata nell'uomo. Analogamente nessun segno di effetto avverso sul feto è stato osservato in studi teratologici su conigli con Imipenem a dosaggi uguali alla abituale dose impiegata nell'uomo.

Studi teratologici con Tienam a dosi fino a 11 volte la dose media impiegata nell'uomo in femmine gravide di topo e ratto, durante il periodo di maggior organogenesi, non hanno rivelato nessuna prova di teratogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

- [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Formulazione endovenosa

Ogni flacone di polvere sterile contiene: sodio bicarbonato.

Ogni flacone/sacca di solvente contiene: soluzione isotonica di cloruro di sodio.

Formulazione intramuscolare

Ogni fiala di solvente contiene: lidocaina cloridrato, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Tienam ev. è chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con diluenti contenenti lattato. Tienam ev. può essere somministrato, tuttavia, in un sistema per infusione attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato.

Tienam non deve essere mescolato o aggiunto ad altri antibiotici.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Tienam ev.

A confezionamento integro: 2 anni.

Soluzioni ricostituite di Tienam ev.: la sottostante tabella mostra il periodo di stabilità di Tienam ev. quando ricostituito con distinte soluzioni per infusione e mantenuto a temperatura ambiente o sotto refrigerazione.

Tienam ev. non deve essere mescolato o aggiunto (fisicamente) ad altri antibiotici.

Stabilita' di Tienam e.v. ricostituito

Solvente Periodo di stabilità
temperatura ambiente
Periodo di stabilità
refrigerazione
(4 °C)
Cloruro di sodio 10 ore 48 ore
5% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
10% destrosio in acqua 4 ore 24 ore
5% destrosio
e 0.02% NaHCO3
4 ore 24 ore
5% destrosio
e 0.9% NaCl
4 ore 24 ore
5% destrosio
e 0.45% NaCl
4 ore 24 ore
5% destrosio
e 0.225% NaCl
4 ore 24 ore
5% destrosio
e 0.15% KCl
4 ore 24 ore
Mannitolo 2.5%,
5% e 10%
4 ore 24 ore

Tienam im.

A confezionamento integro: 2 anni.

La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura ambiente.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Confezioni per somministrazione endovenosa

La polvere è contenuta in flacone da 60 o 120 ml con tappo di gomma atossica rispondente ai requisiti E.P. e sigillato con capsula di alluminio.

Flacone 250/250 mg.

Flacone 500/500 mg.

Flacone 500/500 mg con flacone di solvente (soluz. isotonica di cloruro di sodio 100 ml) e doppio ago di raccordo sterile apirogeno da usare una sola volta.

Flacone Monovial 500/500 mg con sacca solvente (soluz. isotonica di cloruro di sodio 100 ml).

Confezione per somministrazione intramuscolare

I principi attivi sono contenuti in flaconi da 13 ml in vetro borosilicico tipo I E.P.. Essi sono chiusi con tappo forabile in gomma atossica e sigillati con capsula in alluminio.

Il solvente è contenuto in fiale incolori da 3 ml in vetro borosilicico I - E.P.

Flacone 500/500 mg con fiala solvente (sodio cloruro 14 mg; lidocaina

cloridrato 20 mg; acqua per preparazioni iniettabili 2 ml).

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare

home

- [Vedi Indice]

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.

Via G. Fabbroni, 6 - 00191 Roma

Consociata della MERCK & Co. Inc.

Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

- Confezioni per somministrazione endovenosa

Flacone 250/250 mg AIC n. 025887011

Flacone 500/500 mg AIC n. 025887023

Flacone 500/500 mg con flacone di solvente AIC n. 025887035

Flacone Monovial 500/500 mg con sacca di solvente
AIC n. 025887050

- Confezione per somministrazione intramuscolare

Flacone 500/500 mg con fiala solvente AIC n. 025887047

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Giugno 2000

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

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Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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