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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90




     

 

- [Vedi Indice]

TORVAST 20

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Una compressa rivestita con film contiene atorvastatina-calcio (2.1) (triidrato) 21,69 mg pari a 20 mg di atorvastatina.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compresse rivestite con film.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Torvast è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B e trigliceridi in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista (corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non farmacologiche è inadeguata.

Torvast è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il paziente deve essere posto a dieta standard ipolipidica prima di ricevere Torvast e deve continuare la dieta durante il trattamento con Torvast.

La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno.

Il dosaggio deve essere personalizzato tenendo conto dei livelli basali di colesterolo LDL, dell'obiettivo della terapia e della risposta del paziente.

Aggiustamenti del dosaggio devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più.

La dose massima è 80 mg una volta al giorno.

La somministrazione può essere fatta in qualsiasi momento della giornata indipendentemente dai pasti.

- Ipercolesterolemia primaria e Iperlipemia mista

La maggioranza dei pazienti è controllata con 10 mg di Torvast una volta al giorno.

Entro due settimane si osserva una risposta terapeutica e la massima risposta è raggiunta solitamente entro 4 settimane.

La risposta si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine.

Le seguenti linee guida possono essere adottate per individuare l'obiettivo terapeutico.

Obiettivi del trattamento per il controllo lipidico

European Atherosclerosis Society

Caratteristiche
dei pazienti
Parametro Obiettivo
del trattamento
mg/dL mmol/L
- Nessun fattore di rischio
e assenza di coronaropatia
LDL-C 155-175 4-4,5
- Un fattore di rischio
e assenza di coronaropatia
LDL-C 135-155 3,5-4
- Due o più fattori di rischio,
coronaropatia, vasculopatie
periferiche o ipercolesterolemia
familiare
LDL-C 115-135 3-3,5

Adattato da Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (1992) 2: 113-156

- Ipercolesterolemia familiare eterozigote

I pazienti devono iniziare con Torvast 10 mg al giorno. Il dosaggio deve essere personalizzato e aggiustato ogni 4 settimane fino a 40 mg al giorno. Successivamente, il dosaggio può essere aumentato fino a un massimo di 80 mg al giorno oppure può essere somministrato un sequestrante di acidi biliari insieme con 40 mg di Torvast.

- Ipercolesterolemia familiare omozigote

In uno studio per uso compassionevole condotto su 64 pazienti, su 46 pazienti la diagnosi era stata confermata da dati relativi ai recettori per le LDL. In questi 46 pazienti la riduzione percentuale media del colesterolo LDL è stata di circa il 21% quando Torvast è stato somministrato a dosi fino a 80 mg/die.

Il dosaggio di Torvast in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è compreso tra 10 e 80 mg/die. In questi pazienti Torvast deve essere impiegato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Dosaggio in pazienti con insufficienza renale

Le alterazioni della funzione renale non influenzano le concentrazioni plasmatiche né gli effetti ipolipemizzanti di Torvast; pertanto non è richiesto alcun aggiustamento della posologia.

Impiego negli anziani

L'efficacia e la tollerabilità nei pazienti di oltre 70 anni trattati con le dosi raccomandate sono simili a quelle osservate nella popolazione in generale.

Uso pediatrico

L'uso pediatrico deve essere riservato agli Specialisti. L'esperienza in pediatria è limitata ad un piccolo numero di pazienti (età: 4-17 anni) con dislipidemie gravi, come l'ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata in questa popolazione è di 10 mg. La dose può essere incrementata fino a 80 mg/die, a seconda della risposta e della tollerabilità.

Non sono stati valutati i dati di sicurezza sullo sviluppo in questa popolazione.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Torvast è controindicato in pazienti con ipersensibilità ai componenti della specialità, con malattia epatica in fase attiva o con inspiegabili persistenti aumenti delle transaminasi, oltre tre volte il limite superiore della norma, con miopatia, nelle donne in corso di gravidanza e allattamento e in quelle in età fertile che non usano appropriate misure contraccettive.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Effetti sul fegato

Prove di funzionalità epatica devono essere effettuate prima dell'inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di danno epatico devono essere sottoposti a controllo della funzione epatica.

I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori.

Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite superiore della norma, si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di Torvast.

Torvast deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica.

Effetti sulla muscolatura scheletrica

In pazienti trattati con Torvast è stata segnalata la comparsa di mialgia non complicata, crampi muscolari inclusi.

Il trattamento con Torvast deve essere interrotto se compaiono marcati aumenti di creatinfosfochinasi (CPK) o se è diagnosticata o sospettata una miopatia. I livelli di CPK devono essere misurati in tutti i pazienti che presentano segni o sintomi indicativi di miopatia. Qualora persistano aumenti significativi di CPK (oltre 10 volte il limite superiore della norma), si raccomanda la riduzione della dose o la sospensione di Torvast (vedi "Interazioni").

Interazioni - [Vedi Indice]Il rischio di miopatia durante trattamento con altri farmaci ipolipemizzanti è aumentato dalla contemporanea somministrazione di ciclosporina, derivati dall'acido fibrico, antibiotici macrolidi, antimicotici di tipo azolico o niacina e in rare occasioni si è verificata rabdomiolisi con disfunzione renale secondaria a mioglobinuria.

Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4.

In base all'esperienza con altri inibitori della HMGCoA reduttasi, deve essere fatta attenzione quando Torvast è somministrato in concomitanza con inibitori del citocromo P450 3A4 (ad es. ciclosporina, antibiotici macrolidi inclusa l'eritromicina e antimicotici di tipo azolico incluso l'itraconazolo).

Non sono noti gli effetti su Torvast provocati da induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. rifampicina e fenitoina). La possibile interazione di atorvastatina con altri substrati di questo isoenzima non è nota, ma dovrebbe essere considerata per altri farmaci con un ristretto indice terapeutico, per esempio, agenti antiaritmici di classe III, incluso l'amiodarone.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative in studi clinici in cui Torvast è stata somministrato con antiipertensivi o ipoglicemizzanti.

Eritromicina - In individui sani, la contemporanea somministrazione di Torvast ed eritromicina (500 mg QID), noto inibitore del citocromo P450 3A4, si è associata ad aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Digossina - La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di Torvast e digossina ha aumentato di circa il 20% le concentrazioni plasmatiche allo steady-state della digossina. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata.

Contraccettivi orali - La contemporanea somministrazione di Torvast e un contraccettivo orale contenente noretindrone ed etinilestradiolo ha determinato aumento delle concentrazioni di noretindrone e di etinilestradiolo.

L'aumento di tali concentrazioni deve essere tenuto in considerazione quando si stabiliscono le dosi dei contraccettivi orali.

Colestipolo - Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (circa 25%) quando colestipolo è stato somministrato con Torvast.

Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando Torvast e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli.

Antiacidi - La contemporanea somministrazione di Torvast e di una sospensione orale contenente idrossidi di magnesio e alluminio ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi di circa il 35%; tuttavia la riduzione del colesterolo LDL non è apparsa alterata.

Warfarina - La contemporanea somministrazione di Torvast e warfarina ha dato luogo ad una piccola diminuzione del tempo di protrombina durante i primi giorni di terapia che si è normalizzato entro 15 giorni di trattamento con Torvast.

Tuttavia, i pazienti che ricevono warfarina devono essere monitorati attentamente se Torvast viene aggiunto alla loro terapia.

Fenazone - La contemporanea somministrazione di dosi ripetute di Torvast e di fenazone ha determinato piccoli o non rilevabili effetti sulla clearance del fenazone.

Cimetidina - Uno studio di interazione tra cimetidina e Torvast non ha mostrato interazioni.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Torvast è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento.

Le donne in età fertile devono impiegare idonee misure contraccettive.

La sicurezza di atorvastatina in gravidanza e durante l'allattamento non è stata provata.

Studi nell'animale evidenziano che gli inibitori delle HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo degli embrioni o dei feti. I ratti nati da madri esposte ad atorvastatina in dosi superiori a 20 mg/kg/die (esposizione clinica sistemica) hanno presentato ritardo di sviluppo e riduzione della sopravvivenza post-natale.

Nel ratto le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel latte materno sono simili a quelle riscontrate nel plasma. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non ci sono segnalazioni di effetti indesiderati tali da suggerire che pazienti trattati con Torvast possano avere qualche peggioramento della capacità di guidare e di usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Torvast è generalmente ben tollerato. Le reazioni avverse sono state solitamente lievi e transitorie. Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici per effetti collaterali attribuiti a Torvast.

I più frequenti (1% o più) effetti collaterali associati alla terapia con Torvast, osservati in pazienti arruolati in studi clinici controllati, sono: costipazione, flatulenza, dispepsia, dolore addominale, cefalea, nausea, mialgia, astenia, diarrea e insonnia.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche in pazienti trattati con Torvast. Questi aumenti sono stati di solito lievi e transitori e non hanno richiesto la sospensione del trattamento.

Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con Torvast.

Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti.

Negli studi clinici sono stati osservati livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) oltre 3 volte il limite superiore della norma nel 2,5% dei pazienti trattati con Torvast in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Livelli oltre 10 volte il limite superiore della norma sono stati osservati nello 0,4% dei pazienti trattati con Torvast. Lo 0,1% di tali pazienti presentava contemporaneamente dolore muscolare, dolorabilità o debolezza.

I seguenti rari effetti collaterali sono stati segnalati. Non tutti gli effetti qui elencati sono stati necessariamente associati alla terapia con Torvast: miosite, miopatia, rabdomiolisi, parestesia, neuropatia periferica, pancreatite, epatite, ittero colestatico, anoressia, vomito, alopecia, prurito, rash cutaneo, impotenza, iperglicemia ipoglicemia,, dolore toracico, capogiri, trombocitopenia e reazioni allergiche, edema angioneurotico incluso.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di Torvast. In caso di sovradosaggio, effettuare trattamento sintomatico ed istituire misure di supporto secondo necessità. Controllare la funzionalità epatica e i livelli sierici di CPK.

A causa dell'elevato legame del farmaco con le proteine plasmatiche non è previsto che l'emodialisi aumenti significativamente la clearance di atorvastatina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l'enzima limitante la velocità di conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril Coenzima A ad acido mevalonico, un precursore degli steroli, incluso il colesterolo.

I trigliceridi e il colesterolo sintetizzati nel fegato sono incorporati nelle VLDL ed immessi nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) sono formate a partire dalle VLDL e sono catabolizzate principalmente dal recettore ad alta affinità per le LDL.

Atorvastatina abbassa il colesterolo plasmatico e le lipoproteine, inibendo la HMG-CoA reduttasi e la sintesi del colesterolo epatico ed aumenta il numero di recettori LDL presenti sulla superficie cellulare con conseguente aumentata captazione e catabolismo delle LDL.

Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL.

Atorvastatina determina un cospicuo e prolungato aumento di attività recettoriale di LDL, unitamente ad una utile modificazione della qualità delle particelle di LDL circolanti.

Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non risponde a farmaci ipolipemizzanti.

In uno studio dose-risposta, atorvastatina ha dimostrato di ridurre il colesterolo totale (30%-46%), il colesterolo LDL (41%-61%), l'apolipoproteina B (34%-50%) e i trigliceridi (14%-33%) provocando contemporaneamente variabili aumenti di colesterolo HDL e apolipoproteina A1.

Questi risultati sono stati evidenziati in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipemia mista, inclusi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente.

È stato dimostrato che la riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dell'apolipoproteina B riduce i rischi di eventi cardiovascolari e di mortalità cardiovascolare. Studi di mortalità e morbilità con atorvastatina non sono ancora terminati.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Farmacocinetica e metabolismo

Assorbimento - Atorvastatina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale; le massime concentrazioni plasmatiche si raggiungono entro 1-2 ore. L'entità dell'assorbimento è proporzionale alla dose di atorvastatina.

La biodisponibilità delle compresse è pari al 95%-99% di quella di soluzioni di atorvastatina.

La biodisponibilità assoluta di atorvastatina è circa il 12% e la disponibilità sistemica dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è circa il 30%.

La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica a livello della mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico di primo passaggio.

Distribuzione - Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è approssimativamente 381 L. Atorvastatina è legata alle proteine plasmatiche per il 98% e più.

Metabolismo - Atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 a derivati orto- e para-idrossilati e a vari prodotti di beta-ossidazione. In-vitro l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto- e para-idrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina.

Circa il 70% dell'attività inibente circolante a carico della HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi.

Escrezione - Atorvastatina è eliminata principalmente nella bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, non sembra che il farmaco sia sottoposto a un significativo ricircolo enteroepatico.

Nell'uomo l'emivita media di eliminazione di atorvastatina è di circa 14 ore. L'emivita dell'attività inibente la HMG-CoA reduttasi è approssimativamente di 20-30 ore per effetto dei metaboliti attivi.

Popolazioni particolari

Anziani - Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nell'anziano sano sono più elevate di quelle del giovane adulto mentre gli effetti sui lipidi sono paragonabili a quelli osservati in popolazioni di pazienti più giovani.

Bambini - Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Sesso - Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nella donna differiscono (Cmax circa 20% maggiore e AUC circa 10% minore) da quelle nel maschio.

Queste differenze non sono apparse di alcun significato clinico, non avendo dato luogo a differenze clinicamente significative degli effetti sui lipidi tra maschi e femmine.

Insufficienza renale - L'insufficienza renale non influenza la concentrazione plasmatica né gli effetti ipolipemizzanti di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi.

Insufficienza epatica - Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi appaiono notevolmente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte la AUC) in pazienti con epatopatia alcoolica cronica (Childs-Pugh B).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Atorvastatina non è risultata cancerogena nel ratto. La dose massima impiegata è risultata 63 volte maggiore della dose massima prevista nell'uomo (80 mg/die) calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo ed è risultata da 8 a 16 volte maggiore se calcolata sui valori di AUC (0-24 ore) determinati in base all'attività inibente totale.

In uno studio della durata di due anni nel topo, l'incidenza di adenomi epatocellulari nei maschi e di carcinomi epatocellulari nelle femmine è risultata aumentata alla dose massima impiegata. Questa dose è 250 volte maggiore della dose massima prevista nell'uomo calcolata in base ai mg/kg di peso corporeo. L'esposizione sistemica è risultata da 6 a 11 volte maggiore se calcolata sulla AUC (0-24 ore).

Atorvastatina non ha dimostrato potenziale mutageno o clastogenico in 4 test in- vitro, con e senza attivazione metabolica, e in un test in-vivo.

In studi nell'animale atorvastatina non ha mostrato effetti sulla fertilità dei maschi e delle femmine a dosi fino a 175 e 225 mg/kg/die, rispettivamente, e non è risultata teratogena.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Le compresse rivestite con film contengono i seguenti eccipienti:

calcio carbonato, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosio, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, magnesio stearato.

Opadry-White YS-1-7040: idrossipropilmetilcellulosa, polietilenglicole 8000, titanio biossido (E171), talco.

Emulsione di Simeticone, USP: dimeticone, biossido di silice, cera candelilla.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

Tre anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Nessuna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Blister costituito da un foglio di poliamide/alluminio/PVC di alloggiamento delle singole unità posologiche e da un foglio di chiusura di carta/poliestere/alluminio con laccatura termosaldante vinilica oppure da un foglio di chiusura di alluminio con laccatura termosaldante vinilica.

Torvast 20 è disponibile in confezioni da 10 compresse da 20 mg.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna specifica.

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PFIZER ITALIANA S.p.A.

S.S. 156 Km 50 - 04010 Borgo San Michele (Latina)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Torvast 20

10 compresse da 20 mg AIC n. 033007030

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

5 giugno 1997

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
- [Vedi Indice]

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10 ottobre 2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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