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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
home

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0



     

 

- [Vedi Indice]

TRACLEER

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa rivestita contiene 62,5�mg di bosentan (sotto forma di monoidrato di bosentan).

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

home

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa rivestita:

Compresse rivestite bianco-arancioni, rotonde, biconvesse con “62,5”impresso in rilievo su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale III. È stato dimostrato che Tracleer è efficace per:

l’ipertensione arteriosa polmonare primitiva

l’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Nel trattamento con Tracleer somministrare inizialmente una dose di 62,5�mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125�mg due volte al giorno. Le compresse vanno somministrate per via orale al mattino e alla sera a digiuno o a stomaco pieno.

In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) nonostante il trattamento con Tracleer avvenuto per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane) si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8�settimane di trattamento con Tracleer, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane. In caso venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Tracleer, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.

In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125�mg di Tracleer somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250�mg due volte al giorno. È indicato effettuare un’attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere sezioni 4.4 e 5.1).

Sospensione del trattamento

Sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia con Tracleer e non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento.

Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità epatica

Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da leggera alterata funzionalità epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere sezione 5.2). Tracleer è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti affetti da alterata funzionalità renale non è necessario modificare il dosaggio. Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere sezione 5.2).

Dosaggio in pazienti anziani

Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

Pazienti in età pediatrica

Non è stata ancora definita la sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti di età inferiore ai 12 anni.

Pazienti con basso peso corporeo

L’esperienza relativa a pazienti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg è limitata.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al bosentan o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Classe B o C di Child-Pugh, cioè alterata funzionalità epatica da moderata a grave (vedere sezione�5.2)

Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminostransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere sezione�4.4)

Uso concomitante della ciclosporina A (vedere sezione 4.5)

Gravidanza

Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affida

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

L’efficacia di Tracleer non è stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare. Non sono disponibili dati sulla sopravvivenza. È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase acuta della malattia (ad es. epoprostenol o) in caso dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere sezione 4.2).

Non sono disponibili dati sufficienti al fine di stabilire l’efficacia e la sicurezza dell’uso concomitante dell’epoprostenolo e di Tracleer. Non vi sono prove a sostegno della raccomandazione di questa combinazione.

Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con stato funzionale di classe I o II OMS dell’ipertensione arteriosa polmonare. Non sono stati condotti studi sull’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a parte quelli relativi a malattie del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia).

La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85�mmHg.

Funzionalità epatica

Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 16 settimane del trattamento (vedere sezione 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere sezioni 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili pochi dati a riguardo.

I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili per il periodo successivo. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.

Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST

Livelli di ALT/AST ����������� Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio

>�3 e <�5� ´�ULN����������� Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con Tracleer a seconda delle condizioni descritte di seguito.

>�5�e <�8� ´�ULN����������� Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer secondo le condizioni descritte di seguito.

>�8� ´�ULN������������������� Sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.

In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.

Ripresa del trattamento

Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nella sezione 4.2.

I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.

ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della norma)

Concentrazione emoglobinica

Il trattamento con bosentan è stato associato ad una lieve diminuzione della concentrazione emoglobinica dose correlata, (vedere sezione 4.8). Questi abbassamenti della concentrazione emoglobinica dose correlati non sono progressivi e si stabilizzano dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre investigazioni per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico.

Uso in donne in età fertile

Donne in età fertile non vanno sottoposte al trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili (vedere sezione 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo in test di gravidanza prima del trattamento (vedere sezione�4.6). Si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer.

Uso concomitante di altri prodotti medicinali

Glibenclamide: Il Tracleer non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell’aminotransferasi epatica (vedere sezione 4.5). Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialità medicinale antidiabetica alternativa.

Fluconazolo: Non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e fluconazolo (vedere sezione 4.5). Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.

La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere sezione 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice]

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Datiin vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Tracleer. Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata (vedere sezione 4.4). Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’itraconazolo e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non è raccomandata (vedere sezione 4.4).

Contraccettivi ormonali: Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione con contraccettivi ormonali (compresi contraccettivi orali, iniettabili e impiantabili). Poiché gli estrogeni e i progestogeni vengono parzialmente metabolizzati da CYP450, vi è la possibilità che i contraccettivi non proteggano dalla gravidanza in caso di somministrazione concomitante di Tracleer. Donne in età fertile devono quindi usare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo durante il trattamento con Tracleer (vedi sezioni 4.3 e 4.6).

Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno evidenziato quanto segue:

Ciclosporina A: La cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A è controindicata (vedere sezione 4.3). Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni basse iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione solo di bosentan. All’equilibrio dinamico (steady state), le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle di solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%.

Glibenclamide: La cosomministrazione di 125�mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata (vedere sezione 4.4). Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree.

Warfarina: La cosomministrazione di 500�mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R-warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.

Simvastatina: La cosomministrazione di 125�mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo b‑idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E’ necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio.

Chetoconazolo: La cosomministrazione di 62,5�mg di Tracleer due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer. Nonostante non sia stato dimostrato in studiin vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir). Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi.

Digossina: La cosomministrazione di 500�mg di bosentan due volte al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.



04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Gravidanza

Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere sezione 5.3). Non sono disponibili dati sull’uso di Tracleer in gravidanza. Poiché non si conosce il rischio potenziale per l’uomo, il Tracleer deve essere ritenuto un teratogeno umano e non va quindi somministrato in gravidanza. Le donne non devono rimanere incinta per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con Tracleer. Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere sezione�4.3).

Donne in età fertile devono utilizzare un metodo affidabile di contraccezione durante il trattamento con Tracleer e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con questo farmaco. Tracleer potrebbe rendere inefficace l’azione dei contraccettivi ormonali (vedere sezione 4.5). Donne in età fertile non devono quindi utilizzare anticoncezionali ormonali come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo. Si consigli di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer.

Informare le pazienti del potenziale rischio per il feto in caso dovessero rimanere incinta durante il trattamento con Tracleer.

Allattamento

Non si sa se il bosentan viene escreto nel latte umano. Consigliare di interrompere l’allattamento in caso di somministrazione di Tracleer.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tracleer potrebbe causare un senso di instabilità e barcollamento con eventuale effetto sulla capacità di guidare o di usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Eventi avversi

Tutti i trial placebo-controllati

In otto studi controllati con placebo, sei dei quali effettuati per indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa polmonare, 677 pazienti sono stati trattati con bosentan con dosaggi giornalieri compresi tra 100�mg e 2000�mg, e a 288�soggetti è stato somministrato il placebo. La durata prevista del trattamento era da 2 settimane a 6 mesi. Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente con il bosentan rispetto al placebo (>3;�3% dei pazienti trattati con il bosentan, con una differenza di >�2%) sono state cefalea (15,8% contro 12,8%), flushing (6,6% contro 1,7%), alterata funzionalità epatica (5,9% contro 2,1%), edema delle gambe (4,7% contro 1,4%), e anemia (3,4% contro 1,0%), reazioni tutte dose correlate.

Trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare

La tabella riportata di seguito mostra le reazioni avverse verificatesi in >�3% dei pazienti trattati con Tracleer (125 e 250�mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per l’ipertensione arteriosa polmonare e più frequenti in questi pazienti.

Reazioni avverse verificatesi in >�3% dei pazienti e più frequentemente in pazienti trattati con Tracleer (125 e 250�mg due volte al giorno) in trial placebo-controllati per ipertensione arteriosa polmonare.

Apparati / Eventi avversi

Placebo

Tracleer (tutti)

N = 80

N = 165

N.������ %

N.������� %

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

� Infezione delle vie respiratorie superiori

� 9�������� 11%

20�������� 12%

� Nasofaringite�

� 6���������� 8%

18�������� 11%

� Polmonite

� 1���������� 1%

� 5����������� 3%

Disturbi cardiaci

� Edema degli arti inferiori

� 4��������� 5%

13���������� 8%

� Palpitazioni�

� 1��������� 1%

� 8����������� 5%

� Edema

� 2��������� 3%

� 7����������� 4%

Disturbi gastrointestinali

� Dispepsia������

��������� –

� 7����������� 4%

� Secchezza delle fauci

� 1���������� 1%

� 5����������� 3%

Disturbi del sistema nervoso�

� Cefalea

16������� 20%

36�������� 22%

Disturbi vascolari

� Flushing

� 4���������� 5%

15���������� 9%

� Ipotensione

� 3���������� 4%

11���������� 7%

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

� Prurito���

���������� –�

� 6����������� 4%

Disturbi generali e affezioni del sito di somministrazione

� Fatica

� 1���������� 1%

� 6���������� 4%

Disturbi epato-biliari

� Alterazione della funzionalità epatica

� 2���������� 3%�

14���������� 8%

Nota – Sono stati inclusi solo gli effetti avversi insorti dall’inizio del trattamento fino ad 1 giorno (24 ore) dopo la fine del trattamento. È possibile che un paziente abbia riscontrato più di un evento avverso.

Alla dose di mantenimento raccomandata oppure alla dose doppia (cioè 125 o 250�mg due volte al giorno) le reazioni avverse verificatesi più frequentemente in seguito all’uso di Tracleer rispetto al placebo (in >�3% dei pazienti trattati con Tracleer con una differenza di >�2%) sono state nasofaringite, flushing, alterazione della funzionalità epatica, edema delle gambe, ipotensione, palpitazioni, dispepsia, fatica e prurito. Le reazioni avverse verificatesi in >�1% e in <�3% di questi pazienti e più frequentemente con Tracleer rispetto al placebo (differenza di >�2%) sono risultate anemia, riflusso gastro-esofageo ed emorragia rettale, tutte 2,4% dovute a Tracleer (rispetto invece allo 0% del placebo).

Le sospensioni del trattamento dovute ad eventi avversi nel corso dei trial clinici su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con dosi di 125 e 250�mg somministrate due volte al giorno sono risultate meno frequenti nel gruppo trattato con Tracleer rispetto a quello a cui è stato somministrato il placebo (rispettivamente 5,5% e 10%).

Anomalie negli esami di laboratorio

Anomalie negli esami epatici

Il bosentan è stato associato ad aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi. Le variazioni dei livelli enzimatici epatici si sono generalmente verificate nelle prime 16 settimane del trattamento, sviluppate di solito gradualmente e risultate, nella maggioranza dei casi, asintomatiche. Nel corso del programma clinico, tali livelli sono ritornati, in tutti i casi, a quelli osservati prima del trattamento, senza sequele, in un periodo variabile da pochi giorni a 9 settimane, o spontaneamente o in seguito alla riduzione della dose o alla sospensione della terapia.

Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere sezione 4.4).

In otto studi placebo-controllati , sei dei quali per indicazioni diverse dall’ipertensione arteriosa polmonare, è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica di 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma (ULN) nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto all’1,8% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti di bilirubina a > 3 ´ ULN sono stati associati ad aumenti dell’aminotransferasi (> 3 ´ ULN) in 2 dei 658 (0,3%) pazienti trattati con bosentan. Nove dei 74 pazienti trattati con bosentan in cui si è osservata un’elevata aminotransferasi epatica (> 3 ´ ULN) hanno riportato anche sintomi come dolori addominali, nausea/vomito e febbre.

In studi condotti su pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, l’incidenza di aminotransferasi epatica elevata (> 3 ´ ULN) è risultata del 12,7% nei pazienti trattati con il bosentan (N = 165), dell’11,6% nei pazienti trattati con 125�mg due volte al giorno e del 14,3% nei pazienti trattati con 250�mg due volte al giorno. Aumenti di otto volte superiori sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare che ricevevano 125 mg due volte al giorno e nel 7,1% dei pazienti affetti da tale ipertensione e sottoposti a trattamento con 250 mg due volte al giorno.

Emoglobina

La riduzione media della concentrazione emoglobinica dall’inizio alla fine del trial relativamente ai pazienti trattati con il bosentan è risultata di 0,9 g/dl mentre per i pazienti che avevano ricevuto il placebo tale concentrazione è stata di 0,1 g/dl.

In otto studi placebo-controllati è stata osservata una riduzione dell’emoglobina clinicamente rilevante (>�15% in meno del valore basale con una concentrazione <�11�g/dl) nel 5,6% dei pazienti trattati con il bosentan rispetto al 2,6% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare trattati con dosi di 125 e 250�mg due volte al giorno, si è verificata una diminuzione dell’emoglobina clinicamente rilevante nel 3,0% nel gruppo trattato con il bosentan e nell’1,3% in quello in cui era stato somministrato il placebo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Il bosentan è stato somministrato in dose singola fino a 2400�mg a soggetti sani e fino a 2000�mg al giorno per 2 mesi a pazienti affetti da una patologia diversa dall’ipertensione arteriosa polmonare. L’evento avverso più comunemente riscontrato è la cefalea di intensità lieve-moderata.

Non sono state fatte esperienze specifiche di sovradosaggio con Tracleer oltre le dosi sopra descritte. Un forte sovradosaggio potrebbe provocare ipotensione pronunciata con necessità di supporto cardiovascolare attivo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmacoterapeutico: altri anti-ipertensivi, codice ATC: C02KX01

Meccanismo d’azione

Il bosentan è un duplice antagonista dei recettori dell’endotelina (ERA) con affinità per i recettori dell’endotelina sia A che B (ETA e ETB). Il bosentan abbassa la resistenza vascolare sia polmonare che sistemica con conseguente maggiore gittata cardiaca senza però aumentare la frequenza cardiaca.

Il neurormone endotelina-1 (ET-1) è uno dei più potenti vasocostrittori conosciuti ed in grado inoltre di favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l’ipertrofia cardiaca e il rimodellamento oltre a causare infiammazione. Questi effetti vengono mediati dall’endotelina che si lega ai recettori ETA e ETB localizzati nelle cellule della muscolatura liscia vascolare e dell’endotelio. Le concentrazioni di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumentano in presenza di numerosi disturbi cardiovascolari e di patologie dei tessuti connettivi, tra cui ipertensione arteriosa polmonare, sclerodermia, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione e aterosclerosi sistemiche, indicando che la ET-1 svolge un ruolo patogeno in queste affezioni. Nei casi di ipertensione arteriosa polmonare e di insufficienza cardiaca con assenza di antagonismo dei recettori dell’endotelina, livelli elevati di ET-1 sono fortemente correlati alla gravità e prognosi di queste affezioni.

Il bosentan è in competizione con ET-1 e altri peptidi ET per il legame con i recettori ETA e ETB con un’affinità leggermente superiore per i recettori ETA (Ki�=�4,1–43�nM) rispetto ai recettori ETB (Ki�=�38–730�nM). Il bosentan antagonizza in maniera specifica i recettori ET e non si lega ad altri recettori.

Efficacia

Modelli animali

Nei modelli animali di ipertensione polmonare, la somministrazione orale cronica del bosentan ha ridotto la resistenza vascolare polmonare ed invertito l’ipertrofia vascolare polmonare e ventricolare destra. Nel modello animale di fibrosi polmonare, il bosentan ha ridotto i depositi di collagene nei polmoni.

Efficacia in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare

Due trial multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo sono stati condotti su 32 (studio AC-052-351) e 213 (studio AC-052-352, BREATHE-1) pazienti affetti da (classe funzionale�III–IV OMS) ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione polmonare primitiva o ipertensione polmonare secondaria soprattutto a sclerodermia). Dopo 4 settimane di somministrazione di 62,5�mg di Tracleer due volte al giorno, il dosaggio di mantenimento studiato in questi trial era di 125�mg due volte al giorno in AC-052-351 e di 125�mg due volte al giorno e di 250�mg due volte al giorno in AC-052-352.

Tracleer è stato aggiunto alla terapia alla quale era già sottoposto il paziente che poteva comprendere una combinazione di anticoagulanti, vasodilatatori (ad esempio bloccanti del canale del calcio), diuretici, ossigeno e digossina, ma non epoprostenolo. Per quanto riguarda il gruppo di controllo, i pazienti ricevevano placebo oltre a continuare la terapia in corso.

L’endpoint primario di ogni studio è stato il cambiamento della distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6-minute walk distance test) dopo 12 settimane, per il primo studio, e dopo 16 settimane per il secondo. In entrambi i trial, il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo della capacità di esercizio fisico. Gli aumenti, corretti per il placebo, della distanza percorsa a piedi rispetto ai valori basali sono risultati rispettivamente di 76 metri (p = 0,02; prova t) e 44�metri (p = 0,0002; test U di Mann-Whitney) all’endpoint primario di ogni trial. Le differenze tra i due gruppi di 125�mg due volte al giorno e di 250�mg due volte al giorno non sono risultate statisticamente significative ma si è notata una tendenza a favore di una maggiore capacità a fare esercizio fisico nel gruppo trattato con 250�mg due volte al giorno.

Il miglioramento della distanza percorsa è risultato chiaro dopo 4 settimane di trattamento e chiaramente evidente dopo 8 settimane di terapia ed è stato mantenuto fino a 28 settimane di trattamento in doppio cieco in un sottogruppo della popolazione scelta.

In un’analisi retrospettiva dei pazienti che hanno risposto al trattamento basata sulla variazione della distanza percorsa, della classe funzionale dell’OMS e della dispnea nei 95 pazienti randomizzati al gruppo trattato con 125 mg di Tracleer due volte al giorno nei trial controllati con placebo, si è riscontrato che alla settimana 8, 66 pazienti avevano riportato un miglioramento, 22 erano stabili e 7 erano deteriorati. Dei 22 pazienti con condizioni stabili alla settimana 8, 6 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio. Dei 7 pazienti le cui condizioni erano deteriorate alla settimana 8, 3 sono migliorati alla settimana 12/16 e 4 deteriorati rispetto all’inizio dello studio.

I parametri emodinamici invasivi sono stati valutati solo nel primo studio. Il trattamento con Tracleer ha portato ad un aumento significativo dell’indice cardiaco associato ad un abbassamento significativo della pressione arteriosa polmonare, della resistenza vascolare polmonare e della pressione atriale destra media.

Nel gruppo trattato con Tracleer è stata osservata una riduzione dei sintomi dell’ipertensione arteriosa polmonare. La misurazione della dispnea durante i test del cammino ha dimostrato un miglioramento nei pazienti trattati con Tracleer. Nel trial AC-052-352, il 92% dei 213 pazienti è stato classificato come classe funzionale III OMS all’inizio dello studio mentre 8% come classe IV. Il trattamento con Tracleer ha comportato un miglioramento della classe funzionale OMS nel 42,4% dei pazienti (placebo 30,4%). Il cambiamento generale della classe funzionale OMS durante entrambi i trial è risultato significativamente migliore tra i pazienti trattati con Tracleer rispetto al gruppo placebo. Il trattamento con Tracleer è stato associato ad una significativa diminuzione del tasso di peggioramento clinico rispetto al placebo a 28 settimane (rispettivamente 10,7% contro 37,1%, p�=�0,0015).

Non vi sono dati sull’effetto del bosentan sulla sopravvivenza.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Non sono disponibili dati farmacocinetici in seguito alla somministrazione orale in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare. In pazienti che soffrono di grave insufficienza cardiaca cronica, che assomigliano ai pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sotto molti punti di vista, l’esposizione al bosentan all’equilibrio dinamico è risultata del 30%–40% più alta rispetto ai soggetti sani.

Il bosentan dimostra una farmacocinetica dose e tempo dipendente. Clearance e volume di distribuzione diminuiscono con l’aumento delle dosi endovenose e con il tempo. Dopo la somministrazione orale, l’esposizione sistemica è proporzionale alla dose fino a 500�mg. A dosi orali elevate, Cmax e il valore AUC aumentano meno che proporzionalmente rispetto alla dose.

Assorbimento

In soggetti sani, la biodisponibilità assoluta del bosentan è di circa il 50% e non è condizionata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime si ottengono dopo 3–5 ore.

Distribuzione

Il bosentan è altamente legato (>�98%) alle proteine plasmatiche, soprattutto all’albumina. Il bosentan non penetra gli eritrociti.

Un volume di distribuzione (Vss) di circa 18 litri è stato determinato in seguito alla somministrazione di una dose di 250�mg per endovena.

Biotrasformazione ed eliminazione

Dopo un singolo dosaggio di 250�mg somministrato per endovena, la clearance è risultata di 8,2 l/h. L’emivita dell’eliminazione terminale (t1/2) è risultata di 5,4 ore.

In seguito a dosaggio multiplo, le concentrazioni plasmatiche di bosentan diminuiscono gradualmente al 50%–65% di quelle riscontrate dopo la somministrazione di una singola dose. Tale diminuzione è probabilmente dovuta all’autoinduzione degli enzimi epatici metabolizzanti. Condizioni di equilibrio dinamico si raggiungono entro 3–5 giorni.

Il bosentan viene eliminato mediante escrezione biliare in seguito al metabolismo nel fegato da parte degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C9 e CYP3A4. Meno del 3% di una dose orale somministrata viene recuperata nell’urina.

Il bosentan forma tre metaboliti e solo uno di questi è farmacologicamente attivo e potrebbe contribuire fino al 20% all’azione del bosentan.

Il bosentan è un induttore del CYP2C9 e del CYP3A4 e possibilmente anche del CYP2C19 e della P-glicoproteina.In vitro, il bosentan inibisce la pompa di esportazione dei sali biliari nelle culture di epatociti.

In vitro i dati hanno dimostrato che il bosentan non ha un’azione inibitrice rilevante sugli isoenzimi CYP testati (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Di conseguenza non si prevede che il bosentan aumenti le concentrazioni plasmatiche dei prodotti medicinali metabolizzati da questi isoenzimi.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

In base al range investigato di ogni variabile, non si prevede che la farmacocinetica del bosentan sia influenzata da sesso, peso corporeo, razza o età nella popolazione adulta in misura rilevante. Non sono disponibili dati cinetici su bambini o adolescenti al di sotto dei 15 anni.

Alterata funzionalità epatica

Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici rilevanti in pazienti con leggera alterazione della funzionalità epatica (Classe A di Child-Pugh). L’AUC di stato stabile del bosentan è risultato del 9% più alto mentre l’AUC di Ro�48-5033 del 33% più elevato in pazienti affetti da leggera alterazione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica del bosentan non è stata studiata in pazienti affetti da alterata funzionalità epatica della classe B o C di Child-Pugh.

Alterata funzionalità renale

In pazienti che presentano una grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina di 15–30�ml/min), le concentrazioni plasmatiche di bosentan sono diminuite di circa il 10%. I livelli plasmatici dei metaboliti del bosentan sono aumentati di quasi il doppio in questi pazienti rispetto a soggetti con normale funzionalità renale. Non è necessario modificare la dose in pazienti con alterata funzionalità renale. Non vi è una specifica esperienza clinica relativamente ai pazienti sottoposti a dialisi. In base alle proprietà fisiochimiche e all’alto livello di legame proteico, non si prevede che il bosentan venga rimosso dal circolo dalla dialisi in misura significativa (vedere sezione 4.2).�

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto su topi ha evidenziato un aumento dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi epatocellulari nei topi maschi, ma non nelle femmine, in presenza di concentrazioni plasmatiche di circa 2–4 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Nei ratti, la somministrazione orale di bosentan per un periodo di 2 anni ha prodotto un piccolo aumento significativo dell’incidenza combinata di adenomi e carcinomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi, ma non nelle femmine, trattati a concentrazioni plasmatiche di circa 9–14 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Il bosentan è risultato negativo nei test di genotossicità. Non vi è alcuna prova di squilibrio ormonale tiroideo indotto dal bosentan nei ratti. Non vi è neppure evidenza del fatto che il bosentan abbia un effetto sulla funzione della tiroide (tiroxina, TSH) negli uomini.

Non è conosciuto l’effetto del bosentan sulla funzione mitocondriale.

È stato dimostrato che il bosentan è teratogeno nei ratti a concentrazioni plasmatiche superiori a 1,5 volte quelle ottenute con la dose terapeutica nell’uomo. Effetti teratogeni, tra cui malformazioni della testa e del viso e dei vasi sanguigni principali, sono risultati dose dipendenti. Le similarità nel modello di malformazioni osservate con altri antagonisti dei recettori ET e in topi in cui è stata rimossa l’ET indicano un effetto di classe. Si devono prendere le dovute precauzioni per le donne in età fertile (vedere sezioni 4.3, 4.4, 4.6).

In studi sulla fertilità condotti su ratti maschi e femmine a concentrazioni plasmatiche rispettivamente di 21 e 43 volte la dose terapeutica prevista per l’uomo, non si sono osservati effetti negativi sul numero di spermatozoi, sulla motilità e viabilità, sulla prestazione durante l’accoppiamento o sulla fertilità e neppure effetti avversi sullo sviluppo dell’embrione prima dell’impianto o al momento dell’impianto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Nucleo della compressa

Amido di mais

Amido pregelatinizzato,

Sodio amido-glicolato (tipo A)

Povidone K90

Dibeenato di glicerina

Magnesio stearato

Rivestimento

Ipromellosa

Triacetato di glicerina

Talco

Diossido di titanio (E171)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Dispersione acquosa di etilcellulosa

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio contenenti 14 compresse rivestite.

Astucci di cartone contengono 14, 56 o 112 compresse rivestite

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Nessuna istruzione particolare.

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- [Vedi Indice]

Actelion Registration Ltd

90 Fetter Lane (ground floor)

Londra EC4A 7JP

Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

Tracleer 62,5 mg 56 compresse rivestite con film: 035609027/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Settembre 2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

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12.0 - [Vedi Indice]

Maggio 2002



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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