TRUDEXA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TRUDEXA 40 mg soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ciascun flaconcino da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.
Adalimumab � un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione iniettabile.� �

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Artrite reumatoide TRUDEXA, in combinazione con metotressato, � indicato per: � il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti�rheumatic Drugs � DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata.� � il trattamento dell�artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.
TRUDEXA pu� essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non � appropriato.
TRUDEXA, in combinazione con metotressato,inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalit� fisica.
Artrite psoriasica TRUDEXA � indicato per il trattamento dell�artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs � DMARDs) � stata inadeguata.
Spondilite anchilosante TRUDEXA � indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non � risultata adeguata.
Malattia di Crohn TRUDEXA � indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave, in cui la risposta ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato a base di corticosteroidi e/o di un immunosoppressore non � risultata adeguata, o nei pazienti che risultino intolleranti a tali terapie o presentino controindicazioni mediche ad esse.
In caso di trattamento di induzione, TRUDEXA deve essere somministrato in associazione ai corticosteroidi.
TRUDEXA pu� essere somministrato in monoterapia, in caso di intolleranza ai corticosteroidi o qualora il trattamento continuato a base di corticosteroidi risulti inadeguato (vedere il paragrafo 4.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con TRUDEXA deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell�artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante o malattia di Crohn.
Ai pazienti trattati con TRUDEXA deve essere consegnata una speciale scheda di allerta.
Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di TRUDEXA, i pazienti possono eseguire da soli l�iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessit�.
Durante il trattamento con TRUDEXA, le altre terapie concomitanti (ad esempio i corticosteroidi e/o gli agenti immunomodulatori) devono essere ottimizzate.
Adulti Artrite reumatoide La dose di TRUDEXA indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide � di 40 mg di adalimumab in un�unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con TRUDEXA.
Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con TRUDEXA.
Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
Artrite psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata di TRUDEXA per i pazienti affetti da artrite psoriasica e da spondilite anchilosante � di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.
Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall�inizio del trattamento.
Nei pazienti in cui la risposta al trattamento entro questo periodo di tempo non sia risultata adeguata, si deve valutare attentamente la necessit� di istituire una terapia continuata.
Malattia di Crohn La dose di TRUDEXA indicata in caso di terapia di induzione � pari a 80 mg alla settimana 0 per i pazienti adulti affetti da malattia di Crohn grave, seguita da una dose di 40 mg alla seconda settimana.
Nel caso in cui sia necessario indurre una risposta pi� rapida alla terapia, pu� essere somministrata una dose pari a 160 mg alla settimana 0 (tale dose pu� essere somministrata praticando quattro iniezioni nel corso di un giorno oppure due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), seguita da 80 mg alla seconda settimana, tenendo presente che il rischio di eventi avversi risulta maggiore durante l�induzione.
Dopo il trattamento di induzione, la dose indicata � pari a 40 mg a settimane alterne, somministrata per via sottocutanea.
Alternativamente, nel caso in cui un paziente abbia interrotto il trattamento con TRUDEXA e qualora dovesse ricorrere la sintomatologia tipica della malattia, la terapia con TRUDEXA pu� essere somministrata nuovamente.
Esistono pochi dati sulla risomministrazione di TRUDEXA qualora sia trascorso un periodo di 8 settimane dalla somministrazione della dose precedente.
�Nel corso della terapia di mantenimento, il dosaggio di corticosteroidi pu� essere gradatamente ridotto in base alle linee guida elaborate per la gestione clinica della malattia.
Alcuni pazienti nei quali la risposta alla terapia si riduce possono trarre giovamento da un aumento del dosaggio a 40 mg di TRUDEXA ogni settimana.
�I pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla terapia entro la quarta settimana potrebbero trarre giovamento dall�istituzione di una terapia di mantenimento continuata fino alla dodicesima settimana.
Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessit� di istituire una terapia continuata.
�Pazienti anziani �Non sono richieste modifiche del dosaggio.��� Bambini e adolescenti Non esistono esperienze nei bambini���� Insufficienza renale e/o epatica TRUDEXA non � stato studiato in questo tipo di popolazione.
Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)� Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Infezioni I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con TRUDEXA.
Poich� l�eliminazione di adalimumab pu� richiedere fino a cinque mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.
La terapia con TRUDEXA non va iniziata in� pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con TRUDEXA devono essere attentamente seguiti.
In caso di insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l�infezione non � controllata.
I medici devono porre cautela nell�usare TRUDEXA in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l�uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.
Sono stati riportati casi d�infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con TRUDEXA.
Gravi infezioni: In studi clinici � stato dimostrato un aumentato rischio di infezioni gravi in pazienti in trattamento con TRUDEXA e l�esperienza post-marketing disponibile supporta questi dati.
Sono di particolare importanza infezioni come polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia.
Tubercolosi: Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che utilizzano TRUDEXA.
E� stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era extra-polmonare, per es.
disseminata.
Prima di iniziare la terapia con TRUDEXA, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).
Tale valutazione deve includere un�anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es.
il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
Si raccomanda che l�esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con TRUDEXA non deve essere iniziata (vedere� paragrafo 4.3).
In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con TRUDEXA, si deve iniziare un�adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia.
I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con TRUDEXA, si manifestano segni/sintomi (per es.
tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare.
Altre infezioni opportunistiche: Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche serie e gravi associate alla terapia con TRUDEXA, per esempio polmonite da Pneumocystis carinii, istoplasmosi diffusa, listeriosi e aspergillosi.
Se un paziente che utilizza TRUDEXA mostra prolungati/atipici sintomi/segni di infezione o deterioramento generale, devono essere considerate prevalenti le condizioni opportunistiche.
Riattivazione dell�Epatite B In pazienti portatori cronici del virus dell�epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso TRUDEXA, si � verificata una riattivazione dell�epatite B.
Alcuni casi hanno avuto esito fatale.
Prima di iniziare la terapia a base di TRUDEXA, i pazienti a rischio di infezione da virus dell�epatite B devono essere valutati allo scopo di verificare se esistono gi� prove del virus dell�epatite B.
I portatori del virus dell�epatite B che necessitano di un trattamento a base di TRUDEXA devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell�infezione attiva da virus dell�epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione del trattamento.
Non sono disponibili dati adeguati relativi a pazienti portatori del virus dell�epatite B sottoposti a terapia anti-virale in concomitanza alla terapia con antagonisti del TNF al fine di evitare la riattivazione del virus dell�epatite B.
Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus dell�epatite B, la somministrazione di TRUDEXA deve essere interrotta e deve essere istituita un�efficace terapia anti-virale accompagnata da un adeguato trattamento di supporto.
Eventi neurologici I farmaci anti-TNF, compreso TRUDEXA, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l�esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti.
Deve essere usata cautela nell�uso di TRUDEXA in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.� Reazioni allergiche Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di TRUDEXA, non sono state registrate gravi reazioni allergiche.
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di TRUDEXA.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di TRUDEXA deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.�� Il cappuccio che ricopre l�ago della siringa � costituito di gomma naturale (latex, lattice).
Pu� causare gravi reazioni allergiche.
Immunosoppressione In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con TRUDEXA, non � stata evidenziata alcuna inibizione dell�ipersensibilit� ritardata, n� riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.� Neoplasie e malattie linfoproliferative Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati pi� casi di neoplasie, incluso linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo.
Tuttavia, i casi sono stati rari.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
Con le attuali conoscenze, non � possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie n� che hanno continuato il trattamento con TRUDEXA, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Pertanto il trattamento con TRUDEXA in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell�uso di un altro agente anti-TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, pi� neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo.
Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.
Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, cos� come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.
Reazioni a carico del sistema emopoietico In seguito all�uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con TRUDEXA, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Durante il trattamento con TRUDEXA tutti i pazienti devono essere avvisati della necessit� di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessit� di interrompere la terapia a base di TRUDEXA.
Vaccinazioni Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23-valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell�influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo TRUDEXA.
Pazienti trattati con TRUDEXA possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.� Insufficienza cardiaca congestizia In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell�insufficienza cardiaca congestizia e l�aumento di mortalit� ad essa correlata.
Anche in pazienti trattati con TRUDEXA sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia.
TRUDEXA deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA).
TRUDEXA � controindicato nell�insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con TRUDEXA deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell�insufficienza cardiaca congestizia.� Processi autoimmuni Il trattamento con TRUDEXA pu� indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non � noto l�impatto del trattamento a lungo termine con TRUDEXA sullo sviluppo di malattie autoimmuni.
Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con TRUDEXA e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con TRUDEXA (vedere paragrafo 4.8).
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono sate osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collaterali simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non � raccomandata.
Interventi chirurgici Nei pazienti trattati con TRUDEXA c�� un�esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche.
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab.
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con TRUDEXA, deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni.
C�� un�esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con TRUDEXA.
Ostruzione dell�intestino tenue La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn pu� indicare la presenza di stenosi su base fibrocistica che pu� richiedere un intervento chirurgico.
I dati disponibili suggeriscono che TRUDEXA non peggiora o causa stenosi.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

La terapia con TRUDEXA � stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide e da artrite psoriasica.
Quando TRUDEXA � stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi � stata inferiore rispetto alla monoterapia.
La somministrazione di TRUDEXA senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell�efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).� �

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per TRUDEXA non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte.
In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non � stata riscontrata tossicit� nella madre, n� embriotossicit� o teratogenicit�.
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicit� postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilit� (vedere paragrafo 5.3).
A causa dell�inibizione del TNFα, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non �, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l�ultimo trattamento con TRUDEXA.
Uso durante l�allattamento Non � noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l�ingestione.� Comunque, poich� le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l�ultimo trattamento con TRUDEXA.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco pu� causare sulla capacit� di guidare e usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Studi clinici TRUDEXA � stato studiato in 5.293 pazienti nel corso di studi clinici controllati e in aperto per un periodo di 60 mesi.
Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide, da spondilite anchilosante e malattia di Crohn che avevano recentemente manifestato tale patologia o che ne risultavano affetti gi� da molto tempo e su pazienti affetti da artrite psoriasica.
I dati riportati nella Tabella 1 si basano su Studi controllati I-IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM (descritti nel paragrafo 5.1) che sono stati condotti su 3.271 pazienti sottoposti a trattamento con TRUDEXA e su 1.809 pazienti cui � stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo. La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli Studi I-IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM � stata del 5,7% per i pazienti che hanno assunto TRUDEXA e del 5,3% per i pazienti trattati con il controllo.
Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno possibilmente correlati con adalimumab per gli Studi I-IX, CLASSIC I, GAIN e CHARM sono classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla frequenza (molto comune >1/10; comune  >1/100<1/10; non comune >1/1000≤1/100) e raro <1/1000 riportati nella tabella 1.
All�interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.
Tabella 1
Effetti indesiderati osservati negli studi clinici

 

  Non comune Raro polmonite, bronchite), infezioni virali (tra cui influenza ed infezioni da herpes virus), candidosi, infezioni batteriche (tra cui infezioni delle vie urinarie), infezioni delle vie respiratorie superiori Sepsi, infezioni opportunistiche (tra cui tubercolosi, isoplasmosi), ascessi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni funginee superficiali (tra cui cute, unghie e piedi) Fascite necrotizzante, meningite virale, diverticolite
Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi) Non comune Raro Papilloma cutaneo Linfoma, tumori solidi (tra cui carcinoma mammario, delle ovaie, dei testicoli), carcinoma a cellule squamose cutaneo
Alterazioni del sistema ematico e linfatico Comune Non comune Raro Linfopenia Neutropenia (tra cui agranulocitosi), leucopenia, trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia, leucocitosi Pancitopenia, porpora idiopatica trombocitopenica
Alterazioni del sistema immunitario Non comune Raro Lupus eritematoso sistemico, angioedema, ipersensibilit� ai farmaci, allergia stagionale Malattia da siero
Disturbi del sistema endocrino Raro Disturbi a carico della tiroide (tra cui gozzo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Raro Ipokaliemia, iperlipidemia, disturbi dell�appetito (tra cui anoressia), iperuricemia Ipercalcemia
Disturbi di natura psichiatrica Non comune Disturbi dell�umore, ansia (tra cui eccitabilit� abnorme ed agitazione)
Disturbi a carico del sistema nervoso Comune Non comune Raro Senso di instabilit� (tra cui vertigini), cefalea, disturbi neurologici sensitivi (tra cui parestesie) Sincope, emicrania, tremore, disturbi del sonno Sclerosi multipla
Disturbi oftalmici Comune Non comune Raro Infezioni, irritazione o infiammazione dell�occhio Disturbi visivi, disturbi oculari Panoftalmite, irite, glaucoma
Disturbi dell�apparato uditivo e del labirinto Non comune Raro Tinnito, disturbi a carico dell�orecchio (tra cui dolore ed edema) Perdita dell�udito

 

Disturbi cardiaci Non comune Raro Aritmia, tachicardia, palpitazione Arresto cardiaco, insufficienza coronarica, angina pectoris, versamento pericardico
Disturbi vascolari Non comune Raro Ipertensione, arrossamento, ematoma Occlusione vascolare, stenosi aortica, tromboflebite, aneurisma dell�aorta
Disturbi dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune Non comune Raro Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo Asma, dispnea, disfonia, congestione nasale Edema polmonare, edema faringeo, versamento pleurico, pleurite
Disturbi gastrointestinali Comune Non comune Raro Diarrea, dolori addominali, stomatite e ulcerazioni del cavo orale, nausea Emorragia rettale, gastrite, vomito, dispepsia, gonfiore addominale, costipazione Stenosi intestinale, colite, enterite, esofagite
Disturbi epatobiliari Comune Raro Aumento degli enzimi epatici Necrosi epatica, epatite
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Non comune Raro Rash, dermatite ed eczema, prurito, perdita di capelli Orticaria, psoriasi, ecchimosi e aumento della presenza di ecchimosi, porpora Eritema multiforme, pannicolite
Disturbi dell�apparato muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e osseo Comune Raro Dolori a carico dell�apparato muscoloscheletrico Rabdomiolisi
Disturbi dell�apparato renale e urinario Non comune Raro Ematuria, insufficienza renale, sintomatologia a carico della vescica e dell�uretra Proteinuria, dolori renali
Disturbi dell�apparto riproduttivo e mammario Non comune Disturbi del ciclo mestruale e metrorragia
Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione Molto comune Comune Non comune Reazioni a livello del sito di iniezione (tra cui dolorabilit�, edema, arrossamento o prurito) Piressia, affaticamento (tra cui astenia e malessere) Dolore toracico, edema, sindrome di tipo influenzale
Esami ematoclinici Non comune Aumento della creatina fosfochinasi ematica, prolungamento del tempo di protromboplastina parziale attivata, presenza di auto anticorpi
Lesioni e avvelenamento Non comune Lesioni accidentali, difficolt� di cicatrizzazione

 Reazioni nel sito di iniezione Nei 12 studi clinici controllati, il 16% dei pazienti trattati con TRUDEXA ha manifestato reazioni nel sito d�iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 10% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo.
Le reazioni nel sito d�iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco.
Infezioni Nei 12 studi clinici controllati, il tasso d�infezione � stato di 1,49 per paziente/anno nel gruppo trattato con TRUDEXA e di 1,42 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo.
Le infezioni sono state rappresentate principalmente da infezioni delle vie respiratorie superiori, bronchiti e infezioni del tratto urinario.
La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere TRUDEXA dopo la remissione dell�infezione.
L�incidenza di infezioni gravi � stata di 0,03 per paziente/anno nel gruppo trattato con TRUDEXA e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo. Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con TRUDEXA, sono state segnalate infezioni di grave entit� (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio istoplasmosi disseminata, polmonite da pneumocystis carinii, aspergillosi e listeriosi).
La maggior parte dei casi di tubercolosi si � verificata nel corso dei primi otto mesi dall�inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.
Neoplasie e malattie linfoproliferative Nelle sezioni controllate di 10 studi su TRUDEXA della durata di almeno 12 settimane (I-IX e CHARM) in pazienti con artrite reumatoide da moderatamente a gravemente attiva, artrite psoriasica, spondilite anchilosante, e malattia di Crohn, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con una media (95% di intervallo di confidenza) di 5,7 (3,3; 10,1) per 1.000 anni/paziente fra 2.887 pazienti trattati con TRUDEXA verso una media di 4,1 (1,5; 10,9) per 1.000 anni/paziente su 1.570 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento � stata 5,7 mesi per i pazienti trattati con TRUDEXA e 5,5 mesi per i pazienti controllo).
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici � stata di 7,6 (4,7; 12,4) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con TRUDEXA e 2,0 (0,5; 8,2) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo.
Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati ai tassi(95% di intervallo di confidenza) di 2,4 (1,0; 5,7) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con TRUDEXA e 0 per 1.000 anni/pazientenei pazienti controllo.
Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi � stato di 1,0 (0,2; 2,3) per 1.000 anni/pazientenei pazienti trattati con TRUDEXA e 1,0 (0,1; 7,3) per 1.000 anni/pazientenei pazienti controllo.
Quando vengono combinati porzioni di dieci studi (I-IX e CHARM) e studi di estensione in aperto con una durata mediana di approssivamativamente 2 anni includendo 4.843 pazienti e pi� di 13.000 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, � approssimativamente di 13,6 per 1.000 anni/paziente.Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico � approssimativamente di 9,0 per 1.000 anni/paziente e il tasso osservato di linfomi � approssimativamente di 1,2 per 1000 anni/paziente.
In una esperienza post-marketing dal Gennaio 2003, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie a parte linfomi e carcinomi cutanei non melanotici � approssimativamente di 1,7 per 1.000 anni/paziente.
I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono approssimativamente di 0,2 e 0,4 per 1.000 anni/paziente (vedere paragrafo 4.4). Autoanticorpi Nel corso di Studi I-V condotti sull�artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
In questi studi, l�11,9% dei pazienti trattati con TRUDEXA e l�8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all�arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.
Due pazienti su 3.441 trattati con TRUDEXA nel corso di tutti gli studi condotti sull�artrite reumatoide e sull�artrite psoriasica ha manifestato segni clinici che indicavano l�inizio di una sindrome simile al lupus.
Il paziente � migliorato dopo la sospensione della terapia.
Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.
Aumento degli enzimi epatici Studi clinici sull�artrite reumatoide: nel corso di studi clinici controllati sull�artrite reumatoide (Studi I-IV), gli aumenti delle transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo sono risultati simili.
In pazienti con artrite reumatoide precoce (con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(StudioV), gli aumenti delle transaminasi sono risultati pi� comuni nel gruppo che ha utilizzato l�associazione (TRUDEXA/metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato TRUDEXA in monoterapia.
Studi clinici sull�artrite psoriasica: gli aumenti delle transaminasi sono risultati pi� comuni nei pazienti affetti da artrite psoriasica (Studi VI-VII) rispetto ai pazienti trattati negli studi clinici sull�artrite reumatoide.
In tutti gli studi (I-VII), i pazienti con innalzamento delle transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti con il proseguimento della terapia.
Studi clinici sulla malattia di Crohn: nel corso degli studi clinici controllati, gli aumenti delle transaminasi sono risultati simili nei pazienti trattati con adalimumab o con placebo.
Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di post-marketing e in studi clinici di fase IV Le ulteriori reazioni avverse in fase di post-marketing o in studi clinici di fase IV sono state riportate nella Tabella 2: Tabella 2
Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi clinici di fase IV

 

Classificazione sistemica organica Reazione avversa
Malattie epatobiliari Riattivazione dell�epatite B
Malattie del sistema nervoso Malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica)
Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare 
Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo Vasculite cutanea
Malattie del sistema immunitario anafilassi


04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � stata osservata tossicit� legata al dosaggio durante gli studi clinici.
La dose pi� elevata � stata di 10 mg/kg per via endovenosa.�� �

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Agenti selettivi immunosoppressivi.
Codice ATC: L04AA17 Meccanismo d�azione Adalimumab si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana cellulare, p55 e p75.
Adalimumab modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti dei livelli delle molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM�1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di 1-2 X 10-10 M). Effetti farmacodinamici Dopo trattamento con TRUDEXA, si � osservata una rapida diminuzione  delle proteine di fase acuta, indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR, velocit� di eritrosedimentazione -VES) e delle citochine sieriche (IL-6) nei pazienti con artrite reumatoide.
Anche i livelli sierici delle  metalloproteinasi della matrice (MMP-1 e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento tissutale responsabile della distruzione della cartilagine, erano diminuiti in seguito alla somministrazione di TRUDEXA.
I pazienti trattati con TRUDEXA hanno generalmente mostrato un miglioramento dei segni emato-chimici dell�infiammazione cronica. Nei pazienti affetti dalla malattia di Crohn, � stata anche osservata una rapida diminuzione dei livelli di PCR (proteina C reattiva).
Studi clinici Artrite reumatoide TRUDEXA � stato valutato su oltre 3.000 pazienti in tutti gli studi clinici sull�artrite reumatoide.
Alcuni pazienti sono stati sottoposti a trattamento per un periodo fino a 60 mesi.
L�efficacia e la sicurezza di TRUDEXA per il trattamento dell�artrite reumatoide sono state valutate in cinque studi randomizzati, in doppio cieco e ben controllati.
Lo Studio I � stato condotto su 271 pazienti di et� ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattari ad almeno un farmaco DMARD incluso il metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intolleranti al metotressato) a settimana.
TRUDEXA 20, 40 o 80 mg o placebo sono stati somministrati a settimane alterne per 24 settimane.
Nello Studio II sono stati studiati 544 pazienti di et� ≥ 18 anni, affetti da artrite reumatoide di grado moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno un farmaco DMARD.
Sono state somministrate dosi di 20 o 40 mg di TRUDEXA attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimane con placebo a settimane alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo � stato somministrato ogni settimana per la stessa durata.
Non � stato consentito l�uso di altri DMARDs.
Allo Studio III hanno partecipato 619 pazienti, di et� ≥ 18 anni, con artrite reumatoide di grado moderato-severo con inadeguata risposta alla terapia con metotressato a dosaggi costanti, compresi tra 12,5 e 25 mg (10 mg se intollerante al metotressato) a settimana.
In questo studio sono stati costituiti 3 gruppi.
Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana per 52 settimane.
Il secondo ha ricevuto 20 mg di TRUDEXA  a settimana per 52 settimane, mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di TRUDEXA ogni due settimane e iniezioni di placebo a settimane alterne.
Successivamente i pazienti sono stati arruolati in una fase di estensione in aperto in cui TRUDEXA � stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne fino a 60 mesi.
Lo Studio IV ha valutato in primo luogo la sicurezza di TRUDEXA in 636 pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo e con et� ≥ 18 anni.
La popolazione studiata era costituita sia da pazienti mai trattati con DMARDs, sia da pazienti refrattari a questi ultimi; in tal caso era possibile continuare la terapia anti-reumatica preesistente a condizione che questa fosse stabile da un minimo di 28 giorni.
Queste terapie includono metotressato, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina e/o sali d�oro.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg di TRUDEXA o placebo ogni due settimane per 24 settimane.
Lo Studio V ha valutato 799 pazienti adulti mai trattati in precedenza con metotressato ed affetti da artrite reumatoide precoce attiva di grado moderato-grave (durata media della malattia inferiore a 9 mesi).
Questo studio ha valutato l�efficacia di 40 mg di TRUDEXA somministrato a settimane alterne in terapia associata con il metotressato, di 40 mg di TRUDEXA somministrato in monoterapia a settimane alterne e di metotressato in monoterapia nella riduzione dei segni e sintomi di malattia e dell�indice di progressione del danno articolare causato dall�artrite reumatoide per 104 settimane.
L�obiettivo primario degli Studi I, II, III, e,  secondario dello Studio IV, era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26.
L�obiettivo primario dello Studio V era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva una risposta ACR 50 alla settimana 52.
Inoltre gli studi III e V avevano l�obiettivo principale di dimostrare l�inibizione della progressione di malattia (attraverso gli esami radiografici) alla settimana 52.
Lo studio III aveva anche l�obiettivo primario di dimostrare il miglioramento della qualit� di vita.
Risposta ACR Le percentuali di pazienti trattati con TRUDEXA, che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili nei trial I, II e III.
I risultati relativi al trattamento con 40 mg ogni due settimane sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3: Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti)

Risposta Studio Ia** Studio IIa** Studio IIIa**
   Placebo/ MTXc n="6"0 TRUDEXAb/ MTXc n="6"3 Placebo n=110 TRUDEXAb n=113 Placebo/ MTXc n="2"00 TRUDEXAb/ MTXc n="2"07
ACR 20  6 mesi  12 mesi ACR 50  6 mesi 12 mesi ACR 70  6 mesi  12 mesi 13,3% 65,1% ND ND 6,7% 52,4% ND ND 3,3% 23,8% ND ND 19,1% 46,0% ND ND 8,2% 22,1% ND ND 1,8% 12,4% ND ND 29,5% 63,3% 24,0% 58,9% 9,5% 39,1% 9,5% 41,5% 2,5% 20,8% 4,5% 23,2%

 a Studio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III a 24 e 52 settimane
b 40 mg di TRUDEXA somministrato ogni due settimane
c MTX = metotressato
**p<0,01, TRUDEXA versus placebo

 Negli Studi I-IV, tutti i parametri valutati per la definizione della risposta ACR (numero di articolazioni dolenti e tumefatte, valutazione dell�attivit� di malattia da parte del medico e del paziente, valutazione del dolore da parte del paziente, indice di disabilit� - HAQ) e i valori di PCR (mg/dl) sono significativamente migliorati a 24 o 26 settimane rispetto al placebo.
Nello Studio III, tali miglioramenti si sono mantenuti nell�arco di 52 settimane.
Inoltre, le percentuali di risposta ACRsi sono mantenute costanti, nella maggioranza dei pazienti seguiti nella fase di estensione in aperto, fino a 104 settimane.
Su 207 pazienti che hanno continuato con TRUDEXA 40 mg a settimane alterne per 60 mesi, 114 hanno abbandonato lo studio.
Tra questi, 86, 72 e 41 pazenti hanno avuto risposte ACR 20/50/70, rispettivamente al mese 60.
Nello Studio IV, la risposta ACR di pazienti trattati con TRUDEXA, in combinazione con la terapia convenzionale, � stata significativamente migliore rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a farmaci tradizionali (p<0,001).
Negli Studi I-IV, i pazienti trattati con TRUDEXA hanno raggiunto risposte ACR 20 e 50 in percentuali significativamente superiori rispetto al placebo gi� entro 1-2 settimane dall�inizio del trattamento.
Nello Studio V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide precoce che non erano mai stati precedentemente trattati con metotressato, la terapia associata TRUDEXA/metotressato ha determinato risposte ACR pi� rapide e significativamente superiori rispetto alla monoterapia con metotressato ed alla monoterapia con TRUDEXA alla settimana 52 e tali risposte si sono mantenute nell�arco di 104 settimane (vedere tabella 4). Tabella 4: Risposte ACR nello Studio V (percentuale di pazienti)

Risposta MTX n="2"57 TRUDEXA n="2"74 TRUDEXA/M TX n="2"68 Valore pa Valore pb  Valore pc
ACR 20            
Settimana 52 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043
Settimana 104 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140
ACR 50            
Settimana 52 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317
Settimana 104 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162
ACR 70            
Settimana 52 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656
Settimana 104 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864
a.
il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata TRUDEXA/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.
b.
il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia associata TRUDEXA/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c.
il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

 Alla settimana 52, il 42,9% dei pazienti che era stato sottoposto a terapia associata con TRUDEXA/metotressato ha raggiunto remissione clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con metotressato in monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva ricevuto TRUDEXA in monoterapia.
La terapia associata TRUDEXA/metotressato si � rivelata superiore dal punto di vista clinico e statistico alle monoterapie con metotressato (p<0,001) e TRUDEXA (p<0,001) nel determinare una riduzione dell�attivit� di malattia in pazienti in cui era stata di recente diagnosticata atrite reumatoide di grado da moderato a grave.
La risposta ottenuta nei due gruppi in monoterapia � stata simile (p=0,447).
Risposta radiologica Nello Studio III, in cui i pazienti trattati con TRUDEXA avevano una durata media di malattia di circa 11 anni, il danno strutturale � stato valutato radiograficamente ed espresso come variazione dell�indice totale di Sharp modificato e dei relativi componenti, gli indici di erosione e di riduzione della rima articolare (Joint Space Narrowing, JSN).
I pazienti trattati con TRUDEXA/MTX hanno mostrato una progressione radiologica significativamente inferiore ai pazienti che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi (vedere tabella 5).
I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del tasso di progressione del danno strutturale si mantiene per 60 mesi in un sottogruppo di pazienti.
113 pazienti su 207 originariamente trattati con TRUDEXA 40 mg a settimane alterne, sono stati valutati radiologicamente a 5 anni.
Tra questi, 66 pazienti non hanno mostrato progressione del danno strutturale individuato attraverso una modifica del TSS di zero o minore.
Tabella 5: Variazione radiografica media dopo 12 mesi nello studio III

  Placebo/ MTXa TRUDEXA/MTX 40 mg a settimane alterne Placebo/MTX�TRUDEXA/MTX (Intervallo di confidenza 95%b) Valore di P
Indice Totale di Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4-3,8) <0,001c
Indice di Erosione 1,6 0,0 1,6 (0,9-2,2) <0,001
Indice JSNd 1,0 0,1 0,9 (0,3-1,4)   0,002

 ametotressato bIntervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metrotressato e TRUDEXA.  cBasato sull�analisi a ranghi.
dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare).
Nello Studio V, il danno articolare strutturale � stato valutato radiograficamente ed � espresso in termini di variazione dell�indice totale di Sharp modificato (vedere tabella 6). Tabella 6: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello Studio V

  MTX n="2"57 (95% intervallo di confidenza) TRUDEXA n="2"74 (95% intervallo di confidenza) TRUDEXA/ MTX n="2"68 (95% intervallo di confidenza) Valore pa Valore pb Valore pc
Indice totale di Sharp 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) <0,001 0,0020 <0,001
Indice di erosione 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) <0,001 0,0082 <0,001
JSN 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) <0,001 0,0037 0,151

                         a.
      il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia
associata TRUDEXA/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney.


                         b.       il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia
associata TRUDEXA/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

                         c.
      il valore p � stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con TRUDEXA e la terapia con
metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney

  Dopo 52 settimane e 104 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti in cui non si � avuta progressione (variazione rispetto al valore basale dell�indice totale di Sharp modificato ≤ 0,5) � stata significativamente maggiore con la terapia associata TRUDEXA/metotressato (63,8% e 61,2% rispettivamente) rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e 33,5% rispettivamente, p<0,001) ed alla monoterapia con TRUDEXA (50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001, rispettivamente).
Qualit� della vita e funzionalit� fisica La qualit� di vita e la funzionalit� fisica sono state valutate con l�indice di disabilit� ottenuto attraverso il questionario di valutazione dello stato di salute (Health Assessment Questionnaire - HAQ), in quattro studi originali, adeguati e ben controllati, ed � stato uno degli obiettivi primari dello Studio III alla 52^ settimana.
Tutti gli schemi terapeutici con TRUDEXA, nei quattro studi hanno evidenziato miglioramenti statisticamente significativi dell�indice di disabilit� dell�HAQ rispetto al placebo.
L�analisi dello stato generale di salute, valutato attraverso lo Short Form Health Survey (SF -36) nei quattro studi, supporta queste conclusioni per tutti gli schemi di somministrazione di TRUDEXA con risultati statisticamente significativi per quanto riguarda gli indici di attivit� fisica, di dolore e dello stato di benessere, registrati con TRUDEXA 40 mg sottocute a settimane alterne.
Una diminuzione statisticamente significativa del senso di affaticamento cos� come risulta dagli indici della valutazione funzionale relativa al trattamento della patologia cronica (FACIT) � stata riscontrata in tutti i tre studi in cui � stata valutata (Studi I, III, IV).
Nello Studio III, il miglioramento della funzionalit� fisica � stato mantenuto per 260 settimane (60 mesi) di trattamento in aperto.
Il miglioramento della qualit� di vita � stato misurato fino alla settimana 156 (36 mesi) ed il miglioramento � stato mantenuto nel tempo.
Nello Studio V, il miglioramento dell�indice di disabilit� valutato in base all�HAQ e della componente fisica dell�SF 36 hanno dimostrato un miglioramento superiore (p<0,001) quando � stata effettuata terapia associata TRUDEXA/metotressato rispetto alla monoterapia con  metotressato ed a quella con TRUDEXA alla settimana 52, e questo miglioramento si � mantenuto nell�arco di 104 settimane. Artrite psoriasica TRUDEXA, somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne, � stato studiato in pazienti affetti da artrite psoriasica attiva di grado moderato-grave in due studi controllati con placebo, gli Studi VI e VII.
Nel corso dello Studio VI della durata di 24 settimane, sono stati trattati 313 pazienti adulti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con farmaci antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo metotressato.
Nel corso dello Studio VII della durata di 12 settimane, sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta inadeguata alla terapia con DMARD.
A causa del numero limitato di pazienti studiati, non vi � sufficiente evidenza dell�efficacia di TRUDEXA in pazienti affetti da artrite psoriasica simil spondilite anchilosante (vedere tabella 7).
Tabella 7: Risposte ACR in Studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica (percentuale di Pazienti)

  Studio VI Studio VII
Risposta Placebo N=162 TRUDEXA N=151 Placebo N="4"9 TRUDEXA N="5"1
ACR 20 Settimana 12 Settimana 24 ACR 50 Settimana 12 Settimana 24 ACR 70 Settimana 12 Settimana 24 14% 15% 4% 6% 1% 1% 58%*** 57%*** 36%*** 39%*** 20%*** 23%*** 16% N/A 2% N/A 0% N/A 39%* N/A 25%*** N/A 14% * N/A

 *** p<0,001 per tutti i confronti tra TRUDEXA e placebo * p<0,05 per tutti i confronti tra TRUDEXA e placebo  
N/A non applicabile

 Le risposte ACR nello Studio VI sono state simili con e senza terapia concomitante con metotressato.
I pazienti trattati con TRUDEXA hanno dimostrato un miglioramento della funzionalit� fisica dai valori basali fino ai valori registrati alla settimana 24, come valutato dal HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36).
Spondilite anchilosante E� stata valutata la somministrazione di 40 mg di TRUDEXA assunti a settimane alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo della durata di 24 settimane in soggetti affetti da spondilite anchilosante (in cui il punteggio basale medio dell�attivit� della malattia [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] � risultato pari a 6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato una risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi.
Il periodo condotto in cieco � stato seguito da un periodo in aperto durante il quale i pazienti hanno ricevuto 40 mg di TRUDEXA a settimane alterne per via sottocutanea per un periodo di tempo aggiuntivo di 28 settimane.
Ai soggetti (n="2"15, 54,7%) in cui non � stato possibile ottenere l�ASAS 20 alla settimana 12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati per via sottocutanea 40 mg di adalimumab come terapia di salvataggio precoce in aperto a settimane alterne e sono stati conseguentemente trattati come soggetti non-responders nelle analisi statistiche condotte in doppio cieco.
In uno studio pi� ampio (VIII) in cui sono stati analizzati 315 pazienti, i risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei segni e dei sintomi della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con TRUDEXA rispetto ai pazienti trattati con placebo.
La risposta significativa � stata per la prima volta osservata alla settimana 2 ed � stata mantenuta per un periodo di 24 settimane (Tabella 8).
Tabella 8 � Risposte di Efficacia in uno studio controllato con placebo sulla Spondilite
Anchilosante � Studio VIII
Riduzione dei Segni e dei Sintomi

 

Risposta Placebo N=107 TRUDEXA N="2"08
ASASa 20    
 Settimana 2 16% 42%***
 Settimana 12 21% 58%***
 Settimana 24 19% 51%***
ASAS 50    
 Settimana 2 3% 16%***
 Settimana 12 10% 38%***
 Settimana 24 11% 35%***
ASAS 70    
 Settimana 2 0% 7%**
 Settimana 12 5% 23%***
 Settimana 24 8% 24%***
     
BASDAIb 50    
 Settimana 2 4% 20%***
 Settimana 12 16% 45%***
 Settimana 24 15% 42%***

 ***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori messi a confronto tra TRUDEXA e placebo alla settimana 2, 12 e 24 a Valutazioni della Spondilite Anchilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index I pazienti trattati con TRUDEXA hanno manifestato un miglioramento significativamente pi� elevato alla settimana 12 che � stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla settimana 24 sia nell�SF36 che nel Questionario sulla Qualit� della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL).
Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio pi� piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo (IX) condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.
Malattia di Crohn La sicurezza e l�efficacia di TRUDEXA sono state valutate in oltre 1.400 pazienti affetti da malattia di Crohn, da moderatamente a gravemente attiva (Crohn�s Disease Activity Index = indice di attivit� della malattia di Crohn (CDAI)) ≥ 220 e ≤ 450) in studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
478 dei pazienti arruolati (32%) sono stati definiti come affetti da malattia di Crohn grave (punteggio CDAI >300 e terapia concomitante con corticosteroidi e/o immunosoppressori), corrispondente alla popolazione definita nell�indicazione (vedere paragrafo 4.1).
E� stata consentita la somministrazione concomitante di dosi costanti di amminosalicilati, di corticosteroidi, e/o di agenti immunomodulatori ed il 79% dei pazienti ha continuato ad essere sottoposto a terapia con almeno uno di questi farmaci.
L�induzione della remissione clinica (definita come CDAI < 150) � stata valutata in due studi, il CLASSIC I e il GAIN.
Nel CLASSIC I, 299 pazienti mai trattati con anti-TNF sono stati randomizzati ad uno dei quattro gruppi di trattamento; il placebo alla settimana 0 e seconda, il gruppo trattato con 160 mg di TRUDEXA alla settimana 0 e con 80 mg alla seconda settimana, il gruppo trattato con 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla seconda settimana, ed il gruppo trattato con 40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla seconda settimana.
Nel GAIN, 325 dei pazienti che avevano perso la risposta o  o si sono rivelati intolleranti ad infliximab sono stati randomizzati per ricevere o 160 mg di TRUDEXA alla settimana 0 ed 80 mg di TRUDEXA alla seconda settimana oppure placebo alla settimana 0 ed alla seconda settimana.
I non-responders primari sono stati esclusi dagli studi e, di conseguenza, questi pazienti non sono stati sottoposti ad ulteriori valutazioni.
Il mantenimento della remissione clinica � stato valutato nel CHARM.
Nel CHARM, 854 pazienti hanno ricevuto in aperto 80 mg di TRUDEXA alla settimana 0 e 40 mg alla seconda settimana.
Alla quarta settimana, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere 40 mg a settimane alterne, 40 mg ogni settimana, oppure il placebo, la durata totale dello studio � stata pari a 56 settimane.
I pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata (diminuzione dell�indice CDAI ≥ 70) alla quarta settimana sono stati stratificati ed analizzati separatamente da coloro che non hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla quarta settimana.
� stata consentita una riduzione graduale del dosaggio di corticosteroidi dopo l�ottava settimana.  Le percentuali relative all�induzione della remissione e della risposta clinica del CLASSIC I e del GAIN sono riportate nella Tabella 9.
Tabella 9: Induzione della Remissione e della Risposta Clinica (Percentuale di Pazienti)

  CLASSIC I: Pazienti mai trattati con Infliximab GAIN: Pazienti gi� utilizzatori di Infliximab
  Placebo N=74 TRUDEXA 80/40 mg N = 75 TRUDEXA 160/80 mg N=76 Placebo N=166 TRUDEXA 160/80 mg N=159
Settimana 4          
Remissione clinica 12% 24% 36%*  7% 21%*
Risposta clinica (CR�100) 24% 37% 49%**  25% 38%**

 Tutti i valori p rappresentano i confronti a coppie delle percentuali di TRUDEXA verso placebo * p<0,001 ** p<0,01 Percentuali di remissione simili sono state osservate nel gruppo trattato con il dosaggio di induzione pari a 160/80 mg ed a 80/40 mg entro l�ottava settimana e gli eventi avversi si sono manifestati pi� frequentemente nel gruppo trattato con il dosaggio pari a 160/80 mg.
Nel CHARM, alla settimana 4, il 58% (499/854) dei pazienti ha manifestato una risposta clinica adeguata ed � stato valutato nell�analisi primaria.
Tra i pazienti che hanno manifestato una risposta clinica adeguata alla quarta settimana, il 48% era stato esposto precedentemente a terapia con altri farmaci anti-TNF.
Le percentuali relative al mantenimento della remissione e della risposta clinica sono riportate nella Tabella 10.
I risultati relativi alla remissione clinica sono rimasti relativamente costanti a prescindere dall�esposizione precedente a farmaci anti-TNF.   Tabella 10: Mantenimento della Remissione e della Risposta clinica (Percentuale di Pazienti)

  Placebo 40 mg TRUDEXA a settimane alterne 40 mg TRUDEXA ogni settimana
Settimana 26 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica 17% 40%* 47%*
Risposta clinica (CR-100) 27% 52%* 52%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo per >=90 giornia 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**
Settimana 56 N=170 N=172 N=157
Remissione clinica  12% 36%* 41%*
Risposta clinica (CR-100) 17% 41%* 48%*
Pazienti in remissione senza trattamento steroideo for >=90 giornia 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**

 * p<0,001 per confronti a coppie delle percentuali TRUDEXA verso placebo  ** p<0,02 per confronti a coppie delle percentuali TRUDEXA verso placebo  a di coloro che sono stati trattati con corticosteroidi allo baseline Tra i pazienti che non hanno evidenziato una risposta adeguata alla quarta settimana, il 43% dei pazienti trattati con terapia di mantenimento a base di TRUDEXA  ha manifestato una risposta adeguata entro la dodicesima settimana rispetto al 30% dei pazienti trattati con placebo.
Tali risultati suggeriscono che alcuni pazienti che non hanno manifestato una risposta adeguata alla quarta settimana traggono giovamento dalla terapia di mantenimento continuata fino alla dodicesima settimana.
La terapia proseguita oltre le 12 settimane non ha portato ad un numero significativamente pi� elevato di risposte (vedere paragrafo 4.2).   Qualit� della vita Nel CLASSIC I e nel GAIN, un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale del questionario delle malattie infiammatorie intestinali specifiche della malattia (IBDQ) � stato ottenuto alla quarta settimana nei pazienti randomizzati a ricevere 80/40 mg di TRUDEXA e 160/80 mg rispetto al placebo ed � stato osservato anche nel CHARM alle settimane 26 e 56 tra i gruppi trattati con adalimumab rispetto al gruppo trattato con placebo.
Immunogenicit� La formazione di anticorpi anti-adalimumab � associata all�aumento della clearance ed alla riduzione dell�efficacia di adalimumab.
Non esiste una correlazione evidente tra la presenza di anticorpi anti�adalimumab e gli eventi avversi.
I pazienti degli Studi I, II e III sono stati esaminati a vari intervalli di tempo per valutare gli anticorpi anti-adalimumab durante il periodo da 6 a 12 mesi.
Negli studi clinici principali, gli anticorpi anti�adalimumab sono stati  riscontrati in 58/1053 (5,5%) pazienti trattati con adalimumab, rispetto a 2/370 (0,5%) nei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti a cui non � stato somministrato contemporaneamente il metotressato, l�incidenza � stata 12,4%, rispetto allo 0,6% quando adalimumab � stato usato in combinazione con metotressato.
Nei pazienti affetti da artrite psoriasica, gli anticorpi anti-adalimumab sono stati identificati in 38/376 soggetti (10%) trattati con adalimumab.
Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l�incidenza � risultata pari al 13,5% (24/178 soggetti) rispetto al 7% (14 su 198 soggetti) quando adalimumab � stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti affetti da spondilite anchilosante, gli anticorpi sono stati identificati in 17/204 soggetti (8,3%) trattati con adalimumab.
Nei pazienti non sottoposti a terapia concomitante con metotressato, l�incidenza � risultata pari a 16/185 (8,6%) rispetto all�1/19 (5,3%) quando adalimumab � stato utilizzato in associazione al metotressato.
Nei pazienti con Malattia di Crohn, anticorpi ad adalimumab sono stati identificati in 7/269 soggetti (2,6%) trattati con adalimumab.
Poich� le analisi di immunogenicit� sono specifiche del prodotto, il confronto fra le quantit� di anticorpi con altri prodotti non � appropriato.
 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l�assorbimento e la distribuzione di adalimumab � stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione.� La biodisponibilit� media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg � stata del 64%.
Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose.
Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) � variato dai 5 ai 6 litri, e l�emivita media della fase finale � stata approssimativamente di due settimane.
Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31-96% rispetto a quelle sieriche.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di TRUDEXA ogni due settimane in pazienti con artrite reumatoide (AR) le concentrazioni� minime all�equilibrio sono state in media di circa 5�g/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8-9�g/ml (in combinazione con metotressato).
I livelli sierici minimi di adalimumab all�equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente� sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente.
Nei pazienti con malattia di Crohn, la dose di carico con 80 mg di TRUDEXA alla settimana 0 seguita da 40 mg di TRUDEXA alla seconda settimana ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 5,5 �g/ml durante il periodo di induzione.
Una dose di carico con 160 mg di TRUDEXA alla settimana 0 seguita da 80 mg di TRUDEXA alla seconda settimana ha ottenuto concentrazioni sieriche minime di adalimumab di circa 12 �g/ml durante il periodo di induzione.
Sono stati osservati livelli medi all�equilibrio di circa 7 �g/ml nei pazienti con malattia di Crohn che hanno ricevuto una dose di mantenimento di 40 mg di TRUDEXA ogni due settimane.
Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di pi� di 1.300 pazienti con AR, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l�aumentare del peso corporeo.
Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed et� sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab.
I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab � AAA) sono stati pi� bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.
TRUDEXA non � stato studiato nei bambini o in pazienti con insufficienza renale o epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicit� sulle dosi singole e multiple e di genotossicit�.
E� stato condotto uno studio sulla tossicit� embrio-fetale in� scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9-17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab.
Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilit� e sulla tossicit� postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattivit� crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo Acido citrico monoidrato Sodio citrato Sodio fosfato monobasico diidrato Sodio fosfato dibasico diidrato Sodio cloruro Polisorbato 80 Sodio idrossido� Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi sulla compatibilit�, questo farmaco non va combinato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2�C � 8�C).
Conservare il flaconcino nella confezione.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

TRUDEXA 40 mg soluzione iniettabile � contenuta in flaconcino monodose (vetro tipo I), chiuso da tappi di gomma, ricoperti da uno strato di alluminio e chiusura flip-off.
�Confezione: 1 flaconcino (0,8 ml di soluzione sterile), 1 siringa sterile vuota contenuta in un astuccio e 2 tamponi imbevuti di alcool, in un blister.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/257/001�

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

1 Settembre 2003�

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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