Tarceva 150mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Tarceva 150 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Tarceva 150 mg Una compressa rivestita con film contiene 150 mg di erlotinib (come erlotinib cloridrato).
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film. Compresse bianco-giallastre, rotonde, biconvesse, con la scritta �Tarceva 150� e il logo stampati in marrone su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): Tarceva � indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico. Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza. Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori EGFR-negativi (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma pancreatico: Tarceva in associazione con la gemcitabina � indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico. Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non � stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Tarceva deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell�impiego di terapie antineoplastiche. Carcinoma polmonare non a piccole cellule: La dose giornaliera raccomandata di Tarceva � di 150 mg da assumere almeno un�ora prima o due ore dopo l�assunzione di cibo. Carcinoma pancreatico: La dose giornaliera raccomandata di Tarceva � di 100 mg da assumere almeno un�ora prima o due ore dopo l�assunzione di cibo, in associazione con gemcitabina (vedere il torna all'INDICE farmaci della gemcitabina nell'indicazione del carcinoma pancreatico). 1 In pazienti in cui non si sviluppa un rash cutaneo nelle prime 4.8 settimane di terapia deve essere rivalutato se continuare il trattamento con Tarceva (vedere paragrafo 5.1). Qualora fosse necessario modificare la dose, ridurla di 50 mg per volta (vedere paragrafo 4.4).
Tarceva � disponibile nei dosaggi da 25 mg, 100 mg e 150 mg. L�uso concomitante di substrati e modulatori del CYP3A4 pu� rendere necessaria una modifica della posologia (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza epatica: l�eliminazione di erlotinib avviene attraverso il metabolismo epatico e l�escrezione biliare.
La sicurezza e l�efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza epatica.
Pertanto si deve procedere con cautela nel somministrare Tarceva a pazienti con insufficienza epatica.
Non � raccomandato l�impiego di Tarceva in pazienti affetti da grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: la sicurezza e l�efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (creatininemia >1,5 volte il limite superiore del valore normale).
Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non � necessario modificare la posologia (vedere paragrafo 5.2).
Non � raccomandato l�impiego di Tarceva in pazienti affetti da grave insufficienza renale. Uso in pediatria: la sicurezza e l�efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti di et� inferiore a 18 anni.
Non � raccomandato l�impiego di Tarceva in pazienti pediatrici.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Grave ipersensibilit� a erlotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

I potenti induttori del CYP3A4 possono ridurre l�efficacia di erlotinib mentre i potenti inibitori del CYP3A4 possono portare ad un aumento della tossicit�.
Il trattamento concomitante con questo tipo di sostanze deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perch� le concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono ridotte nei fumatori rispetto a quelle dei non fumatori.
Il grado di riduzione potrebbe essere clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.5). Non comunemente, sono stati segnalati casi di eventi tipo interstiziopatia polmonare (ILD), a volte fatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), del carcinoma pancreatico o di altri tumori solidi in fase avanzata.
Nello studio registrativo BR.21 nel NSCLC, l�incidenza della ILD (0,8 %) � risultata identica nel gruppo placebo e nel gruppo Tarceva.
Nello studio sul carcinoma pancreatico in associazione con la gemcitabina, l'incidenza degli eventi ILD-simili � stata del 2,5 % nel gruppo trattato con Tarceva e gemcitabina rispetto allo 0,4 % nel gruppo trattato con placebo e gemcitabina.
L�incidenza complessiva nei pazienti trattati con Tarceva in tutti gli studi (compresi quelli non controllati e quelli con chemioterapia concomitante) � dello 0,6 % circa, rispetto allo 0,2 % nei pazienti trattati con placebo.
Tra le diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simili sono comparse la polmonite, la polmonite da radiazioni, la polmonite da ipersensibilit�, la polmonite interstiziale, l�interstiziopatia polmonare, la bronchiolite obliterante, la fibrosi polmonare, la sindrome da stress respiratorio acuto e l�infiltrazione polmonare.
I sintomi sono comparsi da pochi giorni a diversi mesi dopo l'inizio della terapia con Tarceva.
Frequente � risultata la presenza di fattori di confondimento o concorrenti, quali la chemioterapia concomitante o precedente, la precedente radioterapia, la preesistente pneumopatia parenchimale, le metastasi o le infezioni polmonari. Nei pazienti in cui insorgono in modo acuto sintomi polmonari inspiegati nuovi e/o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, si deve interrompere la somministrazione di Tarceva in attesa della valutazione diagnostica.
Pazienti trattati contemporaneamente con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibilit� di sviluppare tossicit� ILD-simile.
In caso di diagnosi di 2 ILD, occorre sospendere Tarceva e intraprendere un trattamento adeguato secondo necessit� (vedere paragrafo 4.8). Nel 50 % circa dei pazienti trattati con Tarceva si � manifestata diarrea; la diarrea di intensit� moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide.
In alcuni casi pu� essere necessario ridurre la dose.
Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50 mg per volta.
Le riduzioni di dose di 25 mg per volta non sono state studiate.
In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associato a disidratazione, si deve interrompere la somministrazione di Tarceva e approntare i provvedimenti adeguati al trattamento della disidratazione (vedere paragrafo 4.8).
Sono stati riportati rari casi di ipopotassemia ed insufficienza renale (inclusi casi ad esito fatale).
Alcuni casi erano secondari ad una disidratazione severa causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre altri erano dovuti alla chemioterapia concomitante.
Nei casi di diarrea pi� grave o persistente, o che porti a disidratazione, particolarmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (farmaci concomitanti, sintomi o patologie o altre condizioni predisponenti, inclusa l�et� avanzata) si deve interrompere la somministrazione di Tarceva e approntare provvedimenti adeguati atti alla reidratazione intensiva del paziente per via endovenosa.
Inoltre, la funzione renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione. Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) in corso di trattamento con Tarceva. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti. In tali pazienti, deve essere pertanto preso in considerazione un esame periodico della funzionalit� epatica.
La somministrazione di Tarceva deve essere interrotta se le alterazioni della funzionalit� epatica sono severe (vedere paragrafo 4.8). Le compresse contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio. Erlotinib � caratterizzato da una diminuzione di solubilit� a valori di pH superiori a 5.
L�effetto degli antiacidi, degli inibitori della pompa protonica e degli antagonisti H2 sull�assorbimento di erlotinib non � stato indagato ma l�assorbimento potrebbe essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori.
Si deve procedere con cautela nel somministrare questi medicinali con erlotinib.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. Erlotinib � un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonch� un forte inibitore della glucuronazione in vitro da parte dell�UGT1A1.
A causa dell�espressione molto ridotta del CYP1A1 nei tessuti umani, non � nota la rilevanza fisiologica della forte inibizione del CYP1A1.
Non sono stati indagati gli effetti degli inibitori del CYP1A2 sulla farmacocinetica di erlotinib e si deve procedere con cautela nel somministrare questi inibitori con erlotinib. Il pretrattamento o la co-somministrazione di Tarceva non hanno modificato la clearance dei substrati prototipici del CYP3A4, quali midazolam ed eritromicina, ma sembravano ridurre la biodisponibilit� orale di midazolam fino al 24%.
In un altro studio clinico, erlotinib non ha modificato la farmacocinetica del substrato del CYP3A4/2C8 paclitaxel somministrato in concomitanza.
Pertanto sono improbabili significative interazioni con la clearance di altri substrati del CYP3A4.
L�inibizione della glucuronazione pu� provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dell�UGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via.
I pazienti con ridotti livelli di espressione dell�UGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la 3 malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela. Nell�uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2.
Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell�intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib.
Sono possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori o da induttori. I potenti inibitori dell�attivit� del CYP3A4 riducono il metabolismo di erlotinib e fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di erlotinib.
In uno studio clinico, l�uso concomitante di erlotinib e ketoconazolo (200 mg orali due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell�esposizione a erlotinib (86 % dell�AUC e 69 % della Cmax).
Perci� si deve procedere con cautela nel somministrare erlotinib in associazione a un potente inibitore del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l�eritromicina o la claritromicina.
Se necessario, occorre ridurre la dose di erlotinib, soprattutto in presenza di tossicit�. I potenti induttori dell�attivit� del CYP3A4 aumentano il metabolismo di erlotinib e riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di erlotinib.
In uno studio clinico, l�uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg/die orali per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 69 % della mediana dell�AUC di erlotinib.
La co-somministrazione di rifampicina e di una singola dose di Tarceva da 450 mg ha determinato un�esposizione media di erlotinib (AUC) pari al 57,5 % rispetto a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose singola di 150 mg di Tarceva, in assenza del trattamento con rifampicina.
Deve essere pertanto evitata la co- somministrazione di Tarceva con induttori del CYP3A4.
Per i pazienti che necessitano un trattamento concomitante con Tarceva ed un potente induttore del CYP3A4, come la rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg, mentre la loro sicurezza (che includa la funzionalit� renale ed epatica e gli elettroliti sierici) � strettamente monitorata e, se ben tollerato per pi� di 2 settimane, potrebbe essere preso in considerazione un ulteriore aumento della dose a 450 mg con un monitoraggio rigoroso della sicurezza.
Una riduzione dell�esposizione pu� verificarsi anche con altri induttori come la fenitoina, la carbamazepina, i barbiturici o l�erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Si deve procedere con cautela quando questi principi attivi sono associati a erlotinib.
Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi privi di una potente attivit� induttiva sul CYP3A4.
Negli studi clinici sono stati segnalati innalzamenti del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) ed eventi emorragici anche a livello gastrointestinale, a volte associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.8) e a volte alla co-somministrazione di FANS.
Nei pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti cumarinici � necessario effettuare controlli periodici del tempo di protrombina o dell�INR. I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Tarceva, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dell�AUCinf, della Cmax e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dell�inizio della terapia con Tarceva, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte.
L�effetto clinico della ridotta esposizione non � stato definitivamente accertato, ma pu� essere clinicamente significativo. Erlotinib � un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo.
La co- somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, potrebbe portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib.
Le conseguenze di tale interazione per, ad esempio, la tossicit� a carico del SNC, non sono state accertate.
Si deve procedere con cautela in tali situazioni. 4 Erlotinib � caratterizzato da una diminuzione di solubilit� a valori di pH superiori a 5.
L�effetto degli antiacidi, degli inibitori della pompa protonica e degli antagonisti H2 sull�assorbimento di erlotinib non � stato indagato ma l�assorbimento potrebbe essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori.
Si deve procedere con cautela nel somministrare questi medicinali con erlotinib. In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, n� effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina. Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino.
In uno studio clinico l�uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dell�AUC0-48 del platino totale del 10,6 %.
Anche se questo incremento � statisticamente significativo, l�entit� di questa differenza non � considerata clinicamente rilevante.
Nella pratica clinica potrebbero esserci altri co-fattori che determinano un aumento dell�esposizione al carboplatino, come l�insufficienza renale.
Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib. La capecitabina pu� aumentare le concentrazioni di erlotinib.
Quando erlotinib � stato somministrato in associazione a capecitabina � stato rilevato un aumento statisticamente significativo dell�AUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della Cmax se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo.
Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi su donne in gravidanza trattate con erlotinib.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
Si deve raccomandare alle donne in et� fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tarceva.
Durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento si devono usare metodi contraccettivi adeguati.
Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto. Non � noto se erlotinib venga escreto nel latte umano.
A causa del danno potenziale per il neonato, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con Tarceva.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari; tuttavia erlotinib non � associato a una compromissione delle capacit� mentali.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Tarceva somministrato in monoterapia nello studioBR.21): Le reazioni avverse al farmaco segnalate pi� comunemente sono state rash (75 %) e diarrea (54 %), nella maggior parte dei casi di intensit� pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento.
Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9 % e nel 6 % dei pazienti trattati con Tarceva ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l�1 % dei pazienti.
Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6 % e nell�1 % dei pazienti.
Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash � stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni. La Tabella 1 riassume, in base al grado NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicit� dell�Istituto Nazionale del Cancro), gli eventi avversi che si sono verificati con maggiore frequenza (≥3 %) tra i pazientitrattati con Tarceva rispetto al gruppo placebo nello studio registrativo BR.21 e almeno nel 10 % dei pazienti del gruppo Tarceva. 5Tabella 1:       Reazioni avverse molto comuni nello studio BR.21 

  ErlotinibN = 485 PlaceboN = 242
 Grado NCI-CTC Qualunque grado  3  4 Qualunque grado  3  4
Termini preferenziali MedDRA % % % % % %
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso  99  40  22  96  36  22
Infezioni ed infestazioni Infezione*   24   4   0   15   2   0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia    52    8    1    38    5    <1
Patologie dell�occhio Congiuntivite Cheratocongiuntivite secca   12 12   <1 0   0 0   2 3   <1 0   0 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse    41 33    17 4    11 0    35 29    15 2    11 0
Patologie gastrointestinali Diarrea** Nausea Vomito StomatiteDolore addominale   54 33 23 17 11   6 3 2 <1 2   <1 0 <1 0 <1   18 24 19 3 7   <1 2 2 0 1   0 0 0 0 <1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash *** PruritoCute secca    75 13 12    8 <1 0    <1 0 0    17 5 4    0 0 0    0 0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento    52    14    4    45    16    4

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.**Pu� portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme. Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con la gemcitabina nello studioPA.3): Le reazioni avverse pi� comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con Tarceva 100 mg e gemcitabina sono state l'affaticamento, l'eruzione cutanea ela diarrea.
Nel braccio Tarceva pi� gemcitabina, l�eruzione cutanea e la diarrea di grado 3/4 sono state riportate ciascuna nel 5 % dei pazienti.
Il tempo mediano alla comparsa dell'eruzione cutanea e della diarrea � stato, rispettivamente, di 10 giorni e 15 giorni.
L'eruzione cutanea e la diarrea hanno6determinato ciascuna riduzioni posologiche nel 2 % dei pazienti e hanno comportato la sospensione dello studio al massimo nell'1% dei pazienti in trattamento con Tarceva pi� gemcitabina. Nello studio registrativo PA.3 gli eventi avversi che si sono verificati pi� frequentemente (≥3 %) nei pazienti trattati con Tarceva 100 mg pi� gemcitabina rispetto al gruppo trattato con placebo pi� gemcitabina e in almeno il 10 % dei pazienti del gruppo trattato con Tarceva 100 mg pi� gemcitabina, sono riassunti nella Tabella 2 in base ai Criteri Comuni di Tossicit� del National Cancer Institute(NCI-CTC). Tabella 2:      Reazioni avverse molto comuni nello studio PA.3 (coorte 100 mg) 

  ErlotinibN = 261 PlaceboN = 260
 Grado NCI-CTC Qualunque grado  3  4 Qualunque grado  3  4
Termini preferenziali MedDRA % % % % % %
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso  99  48  22  97  48  16
Infezioni ed infestazioni Infezione*   31   3   <1   24   6   <1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione di peso    39    2    0    29    <1    0
Disturbi psichiatrici Depressione   19   2   0   14   <1   0
Patologie del sistema nervoso Cefalea Neuropatia   15 13   <1 1   0 <1   10 10   0 <1   0 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse    16    0    0    11    0    0
Patologie gastrointestinali Diarrea** Stomatite DispepsiaFlatulenza   48 22 17 13   5 <1 <1 0   <1 0 0 0   36 12 13 9   2 0 <1 <1   0 0 0 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneoRash*** Alopecia    69 14    5 0    0 0    30 11    1 0    0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Affaticamento Brividi    36 73 12    3 14 0    0 2 0    30 70 9    4 13 0    0 2 0

*Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.**Pu� portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.***Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme. 7Altre osservazioni: La valutazione sulla sicurezza di Tarceva si basa sui dati relativi a 759 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di Tarceva in monoterapia nel corso dello studio di fase III BR.21 relativo al NSCLC, dello studio di fase II A248-1007 relativo al NSCLC e dei tre studi di fase II in gruppi di pazientiaffetti da tumori diversi dal NSCLC: 248-101 (carcinoma ovarico), A248-1003 (tumori della testa e del collo) e OSI2288g (carcinoma mammario metastatico) e a 285 pazienti trattati con Tarceva 100 o150 mg pi� gemcitabina nello studio di fase III PA.3 relativo al carcinoma pancreatico. Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1-000, <1/100); raro (≥1/10-000,<1/1-000); molto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolate. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con Tarceva in monoterapia e in pazienti trattati con Tarceva in concomitanza alla chemioterapia.Nelle Tabelle 1 e 2 sono riportate le reazioni avverse molto comuni, mentre le reazioni avverse relative alle altre categorie di frequenza sono riassunte qui di seguito. Patologie gastrointestinali:Comuni:         Sanguinamento gastrointestinale.
Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedereparagrafo 4-5) e a volte alla co-somministrazione di FANS. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni      Alopecia.Comuni (nello studio PA.3):    Secchezza della cute.Patologie epatobiliari:Molto comuni (nello studio PA.3)Comuni (nello studio BR.21):   Valori anomali dei test di funzionalit� epatica (compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartatoaminotransferasi (AST) e di bilirubina).
Questi il pi� delle volte sono stati di entit� lieve o moderata, di natura transitoria o associati ametastasi epatiche.Rare:   Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali)in corso di trattamento con Tarceva.
La patologia epatica pre-esistenteo la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4-4). Patologie dell�occhio:Comuni:         Cheratite.
In un paziente in trattamento con Tarceva e con chemioterapia concomitante � stato riferito un caso isolato di ulcerazione della cornea come complicanza di una infiammazionemucocutanea.Comuni:         Congiuntivite nello studio PA.3- Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Comuni:    Epistassi.Non comuni:    Interstiziopatia polmonare grave (ILD), a volte fatale, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del NSCLC o di altri tumorisolidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4-4).   8  

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sono state tollerate dosi orali singole di Tarceva fino a 1000 mg di erlotinib in soggetti sani e fino a 1600 mg in pazienti affetti da cancro.
Dosi ripetute di 200 mg due volte al giorno in soggetti sani sono state mal tollerate dopo qualche giorno di somministrazione.
Sulla base dei dati di questi studi, � possibile che con dosi superiori a quella consigliata si verifichino eventi avversi gravi come diarrea, rash e verosimilmente aumento dell�attivit� delle aminotransferasi epatiche.
Qualora si sospetti un sovradosaggio, si deve sospendere la somministrazione di Tarceva e iniziare un trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: farmaco antineoplastico, codice ATC: L01XX34 Erlotinib � un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico / recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo I (EGFR, noto anche come HER1).
Erlotinib � un potente inibitore della fosforilazione intracellulare di EGFR.
L�EGFR viene espresso sulla superficie cellulare delle cellule normali e tumorali.
Nei modelli non clinici, l�inibizione della fosfotirosina di EGFR provoca la stasi e/o la morte cellulare. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Tarceva somministrato in monoterapia nello studioBR.21): L�efficacia e della sicurezza di Tarceva sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BR.21), effettuato su 731 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di almeno un regime chemioterapico.
I pazienti sono stati randomizzati2:1 al trattamento con 150 mg di Tarceva o con placebo per os una volta al giorno.
Gli endpoint dello studio comprendevano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), iltasso di risposta, la durata della risposta, il tempo al peggioramento della sintomatologia correlata al carcinoma polmonare (tosse, dispnea e dolore) e la sicurezza.
L�endpoint principale era la sopravvivenza. Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento.
Circa due terzi dei pazienti erano maschi, un terzo circa aveva un performance status (PS) ECOG all�ingresso di 2 e il9 % un PS ECOG all�ingresso di 3- Il 93 % e il 92 % di tutti i pazienti, rispettivamente del gruppoTarceva e del gruppo placebo, erano stati trattati in precedenza con un regime a base di platino e il36 % e il 37 % di tutti i pazienti, rispettivamente, erano stati trattati in precedenza con taxani. Il rapporto di hazard ratio (HR) corretto per i decessi nel gruppo Tarceva rispetto al gruppo placebo � risultato pari a 0,73 (IC 95 %: 0,60-0,87) (p = 0,001). Il 31,2 % e il 21,5 % dei pazienti,rispettivamente nel gruppo Tarceva e nel gruppo placebo, erano vivi a 12 mesi. La sopravvivenza mediana globale � stata di 6,7 mesi nel gruppo Tarceva (IC 95 %: 5,5-7,8 mesi) rispetto ai 4,7 mesi nel gruppo placebo (IC 95 %: 4,1-6,3 mesi). L�effetto sulla sopravvivenza globale � stato indagato in differenti sottogruppi di pazienti.
L�effetto diTarceva sulla sopravvivenza globale � risultato simile in pazienti con un performance status basale(ECOG) di 2-3 (HR = 0,77, IC 0,6-1,0) o 0-1 (HR = 0,73, 0,6-0,9), in pazienti di sesso maschile(HR = 0,76, IC 0,6-0,9) o di sesso femminile (HR = 0,80, IC 0,6-1,1), in pazienti di et� inferiore a 65anni (HR = 0,75, IC 0,6-0,9) o in pazienti pi� anziani (HR = 0,79, IC 0,6-1,0), in pazienti trattati conun precedente regime (HR = 0,76, IC 0,6-1,0) o con pi� di un precedente regime (HR = 0,75,IC 0,6-1,0), in pazienti caucasici (HR = 0,79, IC 0,6-1,0) o asiatici (HR = 0,61, 0,4-1,0), in pazienti con adenocarcinoma (HR = 0,71, IC 0,6-0,9) o carcinoma squamocellulare (HR = 0,67, IC 0,5-0,9), ma non in pazienti con altri istotipi (HR 1,04, IC 0,7-1,5), in pazienti con malattia allo stadio IV alladiagnosi (HR = 0,92, IC 0,7-1,2) o stadio < IV alla diagnosi (HR = 0,65, 0,5-0,8).
Pazienti che non  9avevano mai fumato hanno avuto un beneficio molto maggiore da erlotinib (HR relativo alla sopravvivenza = 0,42, IC 0,28-0,64) se confrontati ai fumatori o agli ex-fumatori (HR = 0,87,IC 0,71-1,05). Nel 45 % dei pazienti di cui era noto lo stato di espressione di EGFR, l�hazard ratio � risultato pari a0,68 (IC 0,49-0,94) per i pazienti con tumori EGFR-positivi e a 0,93 (IC 0,63-1,36) per i pazienti con tumori EGFR-negativi (definiti dall�IHC, utilizzando il kit EGFR pharmDx, come EGFR negativiquelli con meno del 10 % di marcatura delle cellule tumorali).
Nel rimanente 55 % dei pazienti con stato di espressione di EGFR non noto, l�hazard ratio � risultato pari a 0,77 (IC 0,61-0,98). La PFS mediana � stata di 9,7 settimane nel gruppo Tarceva (IC 95 %, 8,4-12,4 settimane) rispetto a8,0 settimane nel gruppo placebo (IC 95 %, 7,9-8,1 settimane). Nel gruppo Tarceva il tasso delle risposte obiettive secondo il RECIST � stato dell�8,9 % (IC 95 %,6,4-12,0).
I primi 330 pazienti sono stati valutati a livello centrale (tasso delle risposte 6,2 %); 401pazienti sono stati valutati dallo sperimentatore (tasso delle risposte 11,2 %).La durata mediana della risposta � stata di 34,3 settimane, con un minimo di 9,7 e un massimo di57,6+ settimane.
Il 44,0 % dei pazienti ha ottenuto una risposta completa, parziale o una stabilizzazione della malattia nel gruppo Tarceva, rispetto al 27,5 % dei pazienti nel gruppo placebo(p = 0,004). Un vantaggio in termini di sopravvivenza con Tarceva � stato osservato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta tumorale obiettiva (criteri RECIST).
Ci� � stato messo in evidenza da un hazard ratio per il decesso di 0,82 (IC 95 %, 0,68-0,99) tra i pazienti che avevano ottenuto comemiglior risposta una stabilizzazione o una progressione della malattia. Tarceva ha indotto benefici sintomatici prolungando significativamente, rispetto al placebo, il tempo al peggioramento della tosse, della dispnea e del dolore. Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con la gemcitabina nello studioPA.3): L'efficacia e la sicurezza di Tarceva in associazione con la gemcitabina come trattamento di prima linea sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato, non resecabile o metastatico.I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Tarceva o placebo una volta al giorno in modo continuativo e gemcitabina e.v.
(1000 mg/m2, ciclo 1 - giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 di un ciclo di8 settimane; ciclo 2 e cicli successivi - giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 4 settimane [dosaggio e schema approvati per il carcinoma pancreatico, vedere l�RCP della gemcitabina]).
Tarceva o il placebo sono stati assunti per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o ad una tossicit� inaccettabile.
L�endpoint principale era la sopravvivenza globale. Le caratteristiche demografiche e della malattia dei pazienti all�ingresso erano simili per i 2 gruppi di trattamento, Tarceva 100 mg pi� gemcitabina o placebo pi� gemcitabina, fatta eccezione per una percentuale leggermente superiore di donne nel braccio erlotinib/gemcitabina rispetto al braccio placebo/gemcitabina: 

Basale Tarceva Placebo
Donne 51% 44%
Performance Status (PS) ECOG = 0 al basale 31% 32%
Performance Status (PS) ECOG = 1 al basale 51% 51%
Performance Status (PS) ECOG = 2 al basale 17% 17%
Malattia metastatica al basale 77% 76%

   10La sopravvivenza � stata valutata nella popolazione intent-to-treat sulla base dei dati di sopravvivenzadi follow-up.
I risultati sono descritti nella tabella seguente (i risultati per i gruppi di pazienti con malattia metastatica e localmente avanzata derivano da un�analisi esploratoria per sottogruppi). 

 Risultato Tarceva(mesi) Placebo(mesi) ∆(mesi)  IC di ∆  HR  IC di HR Valore di P
Popolazione globale
Sopravvivenza globale mediana  6,4  6,0  0,41  0,54-1,64   0,82   0,69-0,98   0,028
Sopravvivenza globale media  8,8  7,6  1,16  -0,05.2,34

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: con la somministrazione per via orale i livelli di picco della concentrazione plasmatica di erlotinib si ottengono circa 4 ore dopo l�assunzione per os.
Uno studio su volontari sani normali ha fornito un valore stimato della biodisponibilit� assoluta pari al 59 %.
Il cibo pu� aumentare l�esposizione dopo una dose orale. Distribuzione: erlotinib ha un volume di distribuzione apparente medio di 232 l e si distribuisce nel tessuto tumorale umano.
In uno studio effettuato su 4 pazienti (3 con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e 1 con carcinoma laringeo), trattati con 150 mg al giorno di Tarceva per os, i campioni ottenuti per escissione chirurgica del tumore al 9� giorno di trattamento hanno mostrato concentrazioni di erlotinib all�interno del tumore mediamente di 1,185 ng/g di tessuto, corrispondenti nel complesso a una media del 63 % (intervallo: 5.161 %) del picco di concentrazione plasmatica osservato allo stato stazionario.
I principali metaboliti attivi erano presenti nel tumore a concentrazioni mediamente di 160 ng/g di tessuto, corrispondenti nel complesso a una media del 113 % (intervallo: 88.130 %) del picco di concentrazione plasmatica osservato allo stato stazionario.
Il legame con le proteine plasmatiche � all�incirca del 95 %.
Erlotinib si lega all�albumina e all�alfa-1 glicoproteina acida (AAG) del siero. Metabolismo: nell�uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in minore misura dal CYP1A2.
Il metabolismo extraepatico mediato dal CYP3A4 nell�intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dall�1B1 nel tessuto tumorale fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib. 12 Sono state identificate tre vie metaboliche principali: 1) la O-demetilazione di una o di entrambe le catene laterali, seguita dall�ossidazione ad acidi carbossilici; 2) l�ossidazione della frazione acetilenica seguita dall�idrolisi ad acido arilcarbossilico; e 3) l�idrossilazione aromatica della frazione fenilacetilenica.
I metaboliti principali di erlotinib OSI-420 e OSI-413, prodotti per O-demetilazione di una delle catene laterali, hanno mostrato una potenza simile a erlotinib nelle analisi non-cliniche in vitro e nei modelli tumorali in vivo.
Sono presenti nel plasma a livelli inferiori al 10 % di quelli di erlotinib e mostrano una farmacocinetica simile a erlotinib. Eliminazione: erlotinib viene escreto principalmente metabolizzato attraverso le feci (>90 %) mentre l�eliminazione renale riguarda solo una piccola parte (circa il 9 %) della quantit� somministrata per os.
Meno del 2 % della dose somministrata per os viene escreta immodificata.
Una analisi farmacocinetica condotta su una popolazione di 591 pazienti trattati con Tarceva in monoterapia mostra una clearance media apparente di 4,47 l/h con una emivita mediana di 36,2 ore.
Dunque, si pu� prevedere che lo stato stazionario della concentrazione plasmatica venga raggiunto in circa 7 o 8 giorni.
Farmacocinetica in speciali popolazioni: Sulla base dell�analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate correlazioni clinicamente significative tra la clearance apparente prevista e l�et�, il peso corporeo, il sesso o l�appartenenza etnica del paziente.
I fattori relativi al paziente che hanno mostrato una correlazione con la farmacocinetica di erlotinib sono stati la bilirubinemia totale, l�AAG e l�essere fumatore.
All�aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina totale e delle concentrazioni di AAG si � associata una ridotta clearance di erlotinib.
La rilevanza clinica di queste differenze non � chiara.
Tuttavia, nei fumatori la velocit� della clearance di erlotinib � risultata aumentata. Questo � stato confermato da uno studio di farmacocinetica in soggetti sani non fumatori e fumatori di sigarette, che hanno ricevuto una sola dose orale di erlotinb da 150 mg.
La media geometrica di Cmax � stata di 1056 ng/ml nei non fumatori e di 689 ng/ml nei fumatori con un rapporto medio fra fumatori e non fumatori del 65,2 % (95 % IC: 44,3 � 95,9; p = 0,031).
La media geometrica di AUC0-inf � stata di 18726 ng�h/ml nei non fumatori e di 6718 ng�h/ml nei fumatori con un rapporto medio del 35,9 % (95 % IC: 23,7 � 54,3; p < 0,0001).
La media geometrica di C24h � stata di 288 ng/ml nei non fumatori e di 34,8 ng/ml nei fumatori con un rapporto medio del 12,1 % (95 % IC: 4,82 � 30,2; p = 0,0001). Sulla base dei risultati degli studi di farmacocinetica, ai fumatori attuali si deve raccomandare di smettere di fumare mentre assumono Tarceva, perch� altrimenti le concentrazioni plasmatiche potrebbero essere ridotte. Sulla base dell�analisi di farmacocinetica sulla popolazione, la presenza di un oppiaceo sembra aumentare l�esposizione di circa l�11 %. � stata condotta una seconda analisi farmacocinetica sulla popolazione, comprensiva dei dati sull'erlotinib relativi a 204 pazienti affetti da carcinoma pancreatico e trattati con erlotinib e gemcitabina.
Quest'analisi ha dimostrato che le covarianti che incidono sulla clearance dell'erlotinib nei pazienti dello studio sul carcinoma pancreatico sono state molto simili a quelle osservate nell'analisi farmacocinetica precedente relativa alla monoterapia.
Non � stato identificato alcun nuovo effetto covariato.
La co-somministrazione della gemcitabina non ha avuto alcun effetto sulla clearance plasmatica dell'erlotinib. Non sono stati condotti studi specifici su pazienti in et� pediatrica o su pazienti anziani. Insufficienza epatica: la clearance di erlotinib � prevalentemente epatica.
Attualmente non si dispone di dati relativi all�effetto di una disfunzione epatica e/o delle metastasi epatiche sulla farmacocinetica di erlotinib.
Nell�analisi farmacocinetica di popolazione, a un aumento delle concentrazioni sieriche della bilirubina totale si associa un rallentamento della clearance di erlotinib. Insufficienza renale: l�escrezione renale di erlotinib e dei suoi metaboliti non � significativa, dal momento che nelle urine viene escreto meno del 9 % di una singola dose.
Nell�analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate correlazioni clinicamente significative tra la clearance di 13 erlotinib e la clearance della creatinina, ma non vi sono dati disponibili per pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Tra gli effetti osservati dopo somministrazione cronica in almeno una specie animale o uno studio, ci sono quelli sulla cornea (atrofia, ulcerazione), sulla cute (degenerazione follicolare e infiammazione, arrossamento e alopecia), sull�ovaio (atrofia), sul fegato (necrosi epatica), sul rene (necrosi papillare renale e dilatazione tubulare) e sul tratto gastrointestinale (ritardato svuotamento gastrico e diarrea).
Si sono verificati una riduzione dei parametri relativi ai globuli rossi e un aumento dei globuli bianchi, soprattutto dei neutrofili.
Al trattamento si � associato un aumento di ALT, AST e bilirubina.
Questi dati sono emersi per esposizioni ben al di sotto di quelle clinicamente rilevanti. Sulla base del meccanismo d�azione, erlotinib � potenzialmente teratogeno.
I dati degli studi di tossicit� riproduttiva nel ratto e nel coniglio a dosi vicine alla dose massima tollerata e/o alle dosi tossiche per la madre hanno indicato una tossicit� riproduttiva (embriotossicit� nel ratto, riassorbimento embrionale e fetotossicit� nel coniglio) e dello sviluppo (riduzione dell�accrescimento e della sopravvivenza dei cuccioli nel ratto), ma non hanno evidenziato teratogenicit� n� compromissione della fertilit�.
Questi risultati sono stati osservati per esposizioni clinicamente rilevanti. Gli studi convenzionali di genotossicit� su erlotinib hanno dato esito negativo.
Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi. Nei ratti, dopo irradiazione UV � stata osservata una lieve reazione cutanea fototossica.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Sodio amido glicolato tipo A Sodio laurilsolfato Magnesio stearato (E470 b) Rivestimento della compressa: Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio diossido (E171) Macrogol Ipromellosa (E464) Inchiostro marrone per la stampa: Gommalacca (E904) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni. 14

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC sigillato con foglio di alluminio contenente 30 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/311/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

19 settembre 2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Febbraio 2007 1

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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