Targretin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Targretin 75 mg capsule molli

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni capsula contiene 75 mg di bexarotene. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsule molli Le capsule sono di colore biancastro, contengono una sospensione liquida e hanno impresso il nome "Targretin".

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Le capsule di Targretin sono indicate nel trattamento delle manifestazioni cutanee nei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) di grado avanzato, refrattari ad almeno un trattamento sistemico precedente.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 La terapia con bexarotene deve essere iniziata e proseguita solo da medici esperti nel trattamento di pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T.
La dose giornaliera iniziale consigliata � di 300 mg/m2/die. Le capsule di Targretin dovranno essere assunte in un'unica dose giornaliera durante un pasto (vedere paragrafo 4-5).
La dose iniziale viene calcolata in base alla superficie corporea come segue: 

Dose iniziale (300 mg/m2/d�) Numero di capsule di Targretin da 75 mg
Superficie corporea   Dose giornaliera(m2)   totale (mg/d�)
0,88 - 1,12     3001,13 - 1,37      3751,38 � 1,62     4501,63 � 1,87     5251,88 � 2,12     6002,13 � 2,37     6752,38 � 2,62    750 45678910

 Indicazioni per la modifica delle dosi: La dose 300 mg/m2/d� pu� essere aggiustata a 200 mg/m2/d� epoi a 100 mg/m2/d�, oppure temporaneamente sospesa, se la tossicit� lo rende necessario.
Quando la tossicit� � sotto controllo, si pu� di nuovo cautamente aumentare la dose.
Con un appropriato monitoraggio clinico, alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi superiori a 300 mg/m2/d�.
Dosi superiori a 650 mg/m2/d� non sono state valutate in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T.
Neglistudi clinici, il bexarotene � stato somministrato per un periodo di 118 settimane ai pazienti con linfoma cutaneo a cellule T.
La terapia va continuata finch� il paziente ne trae beneficio.Bambini e adolescenti: la sicurezza clinica e l'efficacia del bexarotene nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni) non sono state studiate, e fino a quando non saranno disponibili altri dati questo farmaco non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica. Anziani: negli studi clinici il 61% dei pazienti con linfoma cutaneo a cellule T aveva 60 anni o pi� , mentre il 30% aveva 70 anni o pi�.
In generale, non si � osservata alcuna differenza nei dati relativi alla sicurezza tra i pazienti di et� pari o superiore a 70 anni e i pazienti pi� giovani, ma non si pu�escludere una maggiore sensibilit� al bexarotene per alcuni dei soggetti pi� anziani.
Negli anziani deve essere usata la dose standard. Insufficienza renale: non sono stati condotti studi formali su pazienti con insufficienza renale.
Dai dati farmacocinetici clinici risulta che l'eliminazione urinaria del bexarotene e dei suoi metabolitirappresenta una via escretoria di scarsa importanza per il bexarotene.
In tutti i pazienti valutati, la clearance renale del bexarotene � stata inferiore a 1 ml/minuto.
Considerando la quantit� limitata di dati disponibili, i pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati durante la terapia con il bexarotene. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� nota al bexarotene o a uno qualsiasi degli eccipienti Gravidanza e allattamento Donne potenzialmente fertili in assenza di efficaci misure contraccettive Precedenti di pancreatite Ipercolesterolemia non controllata Ipertrigliceridemia non controllata Ipervitaminosi A Patologia tiroidea non controllata Insufficienza epatica Infezione sistemica in atto

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In generale: Si deve usare cautela nella somministrazione di Targretin capsule ai pazienti di cui � nota l'ipersensibilit� ai retinoidi.
Non si sono osservati casi di resistenza crociata.
I pazienti che assumono il bexarotene si devono astenere dal donare il sangue per trasfusioni.
L�idrossianisolo butilato, uno dei componenti di Targretin, pu� causare irritazione alle mucose.
Pertanto, le capsule di Targretin vanno deglutite intere e non masticate. Lipidi: gli studi clinici hanno evidenziato una correlazione tra l'iperlipemia e l'uso del bexarotene. Prima di iniziare la terapia con il bexarotene, si dovr� procedere a digiuno ai test di determinazione dei lipidi nel sangue (trigliceridi e colesterolo), da ripetere a intervalli settimanali fino all'instaurarsi della risposta lipidica al bexarotene, che di norma si osserva entro due-quattro settimane, e successivamente ad intervalli almeno mensili.
Prima dell'inizio della terapia con il bexarotene, la trigliceridemia a digiuno deve essere normale, o normalizzata con opportuni interventi.
Si deve fare ogni possibile tentativo per mantenere i livelli dei trigliceridi al di sotto di 4,52 mmol/l per ridurre il rischio di sequele cliniche.
Se la trigliceridemia a digiuno risulta elevata o si innalza nel corso del trattamento, si raccomanda di istituire una terapia antilipemica e se necessario, di ridurre la dose del bexarotene (da 300 mg/m 2/die a 200 mg/m 2/die, e se necessario a 100 mg/m 2/die) o di interrompere il trattamento.
I dati degli studi clinici dimostrano che le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate dalla concomitante somministrazione di atorvastatina.
Tuttavia, la somministrazione contemporanea di gemfibrozil ha prodotto aumenti considerevoli delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene e si sconsiglia pertanto la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

medica. Pancreatite: negli studi clinici si � osservata pancreatite acuta associata ad aumenti di trigliceridi a digiuno nel siero.
I pazienti con linfoma cutaneo a cellule T che presentino fattori di rischio per la pancreatite (per esempio: precedenti episodi di pancreatite, iperlipemia non controllata, eccessivo consumo di alcool, diabete mellito non controllato, affezioni del tratto biliare e assunzione di farmaci di cui sia nota la capacit� di aumentare i livelli dei trigliceridi o di associarsi potenzialmente a tossicit� pancreatica) non dovranno essere trattati con il bexarotene, a meno che il potenziale beneficio non sia superiore al rischio. Anormalit� nei test di funzionalit� epatica: nei test di funzionalit� epatica sono stati osservati aumenti correlati all'uso di bexarotene.
Dai dati ottenuti dagli studi clinici tuttora in corso risulta che gli aumenti riscontrati si sono risolti nell'80% dei pazienti entro un mese dalla diminuzione della dose o dall'interruzione della terapia.
Si devono far eseguire i test di funzionalit� epatica iniziale, e tali test devono essere attentamente monitorati settimanalmente durante il primo mese e in seguito a intervalli di un mese.
Si dovr� valutare l'opportunit� di sospendere per un certo tempo o definitivamente la terapia con il bexarotene, qualora i risultati dei test raggiungano valori tre volte superiori al limite massimo dei valori normali per la SGOT/AST, la SGPT/ALT o la bilirubina. Alterazioni della funzione tiroidea: nei test della funzione tiroidea su pazienti trattati con il bexarotene si sono osservate delle alterazioni, le pi� frequenti delle quali sono state una riduzione reversibile nei livelli dell'ormone tiroideo (tiroxina totale [totale T4]) e dell'ormone tireo stimolante (TSH).
Si devono far eseguire dei test della funzione tiroidea iniziale ed eseguire il monitoraggio almeno una volta al mese durante il trattamento e a seconda dell'insorgere di sintomi attinenti all'ipotiroidismo.
Pazienti con ipotiroidismo sintomatico sottoposti a terapia con il bexarotene sono stati trattati con supplementi di ormone tiroideo con risoluzione dei sintomi. Leucopenia: negli studi clinici, si � osservata leucopenia correlata alla terapia con il bexarotene.
La maggior parte dei casi si � risolta in seguito a riduzione della dose o a interruzione del trattamento.
Si deve far eseguire la determinazione del numero di globuli bianchi con conta differenziale iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese. Anemia: negli studi clinici, si � osservata anemia correlata al trattamento con bexarotene.
Si deve far eseguire la determinazione dell'emoglobina iniziale e ripeterla ogni settimana durante il primo mese, e in seguito ogni mese.
Le diminuzioni dell� emoglobina vanno trattate secondo l�abituale pratica medica. Opacit� del cristallino: in seguito al trattamento con bexarotene, in alcuni pazienti si sono riscontrate opacit� del cristallino non rilevate in precedenza, oppure variazioni di opacit� preesistenti non correlate alla durata del trattamento o al livello della dose assunta.
Considerando l'elevata incidenza e la percentuale di sviluppo naturale della cataratta nella popolazione anziana rappresentata negli studi clinici, non � parso che vi fosse correlazione tra l'incidenza dello sviluppo di opacit� del cristallino e la somministrazione di bexarotene.
Non si esclude tuttavia che il trattamento a lungo termine con bexarotene possa avere un effetto avverso sullo sviluppo di opacit� del cristallino nell'uomo.
Si raccomanda di sottoporre ad un appropriato esame oftalmologico tutti i pazienti trattati con il bexarotene che presentino disturbi della vista. Vitamina A: data l'affinit� tra bexarotene e vitamina A, si dovr� raccomandare ai pazienti di limitare i supplementi alla vitamina A a 15.000 UI/d� per evitare potenziali effetti tossici additivi. Pazienti con diabete mellito: si deve usare cautela nel somministrare bexarotene a pazienti che fanno uso di insulina, agenti stimolatori della secrezione di insulina (per esempio, sulfoniluree) o sostanze sensibilizzanti all'insulina (per esempio, tiazolidinedioni).
Dato il noto meccanismo di azione, bexarotene ha il potenziale di accrescere l'attivit� di questi agenti e causare ipoglicemia.
Non sono stati riferiti casi di ipoglicemia associata all'uso di bexarotene in regime di monoterapia. Fotosensibilit�: l'uso di taluni retinoidi � stato associato a fotosensibilit�.
I pazienti dovranno essere esortati a ridurre al minimo l'esposizione ai raggi solari ed evitare l'uso di lampade solari durante la terapia con bexarotene, in quanto i dati dei test in vitro indicano che il bexarotene pu� avere un potenziale effetto fotosensibilizzante. Contraccettivi orali: il bexarotene � potenzialmente in grado di indurre enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estro-progestinici.
Pertanto, se il trattamento con bexarotene � destinato a una donna in et� fertile, � opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale, in quanto il bexarotene appartiene a una categoria farmacoterapeutica per la quale si segnala un elevato rischio di malformazione fetale. 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d'interazione Effetti di altre sostanze sul bexarotene: non sono stati condotti studi ufficiali per valutare le interazioni di altri medicinali con il bexarotene.
Basandosi sul metabolismo ossidativo del bexarotene per l'azione del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la somministrazione concomitante di altri substrati di CYP3A4, quali chetoconazolo, itraconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina ed eritromicina, potrebbe teoricamente determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
Inoltre, la somministrazione concomitante di induttori di CYP3A4, quali rifampicina, fenitoina, desametazone o fenobarbitale, � teoricamente in grado di determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Un'analisi di popolazione delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene in pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, ha messo in evidenza il fatto che la somministrazione concomitante di gemfibrozil portava a notevoli aumenti nella concentrazione plasmatica di bexarotene.
Il meccanismo di tale interazione non � noto.
In condizioni analoghe, le concentrazioni di bexarotene non sono state influenzate dalla somministrazione concomitante di atorvastatina o di levotiroxina.
Si sconsiglia la somministrazione concomitante di gemfibrozil e bexarotene. Effetti del bexarotene su altre sostanze: esistono indicazioni sulla capacit� del bexarotene di indurre l'enzima CYP3A4.
La ripetuta somministrazione di bexarotene pu� quindi innescare un fenomeno di auto-induzione del metabolismo, e in particolare a dosaggi maggiori di 300 mg/m2/die, � in grado di accelerare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di altre sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4, come tamoxifene.
Il bexarotene, per esempio, � in grado di ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Interazioni in test di laboratorio: in pazienti di sesso femminile affette da tumore ovarico, i dosaggi di CA125 possono aumentare in seguito alla terapia con bexarotene. Interazioni con alimenti: in tutti gli studi clinici � stato prescritto ai pazienti di assumere Targretin capsule durante i pasti o subito dopo di essi.
In uno degli studi clinici i valori dell'AUC e del Cmax per il bexarotene plasmatico sono risultati notevolmente pi� alti dopo l'assunzione di alimenti contenenti grassi rispetto ai valori ottenuti somministrando una soluzione di glucosio.
Giacch� i dati sulla sicurezza e sull'efficacia ottenuti dagli studi clinici sono basati sulla somministrazione del farmaco insieme agli alimenti, si consiglia di somministrare Targretin capsule insieme agli alimenti. Considerato il metabolismo ossidativo del bexarotene per azione del citocromo P450 3A4, il succo di pompelmo pu� teoricamente portare a un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di bexarotene.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso del bexarotene in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno riscontrato evidenze di tossicit� sulla funzione riproduttiva.
Paragonando l'esposizione al bexarotene degli animali e dell'uomo, non si � potuto dimostrare che esista un margine di sicurezza per quanto concerne la teratogenicit� umana (vedere paragrafo 5.3).
Il bexarotene � controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La paziente che assuma inavvertitamente il farmaco durante la gravidanza, o che intraprenda una gravidanza mentre � in corso la terapia con il farmaco, dovr� essere informata del potenziale pericolo per il feto. Le donne in et� fertile devono mettere in atto un efficace metodo contraccettivo durante la terapia con bexarotene.
Nel corso della settimana precedente l'inizio della terapia con bexarotene, si dovr� ottenere un test di gravidanza sensibile negativo, (ad esempio un dosaggio sierico della beta- gonadotropina corionica umana,beta-HCG).
Dal momento del test fino all'inizio della terapia, durante la terapia e per almeno un mese dopo la cessazione della terapia dovranno essere adottate misure contraccettive efficaci.
In tutti i casi in cui si deve ricorrere alla contraccezione sar� consigliabile utilizzare simultaneamente due metodi contraccettivi affidabili.
Il bexarotene � potenzialmente in grado di indurre gli enzimi metabolici, e quindi in teoria di ridurre l'efficacia dei contraccettivi estroprogestinici (vedere paragrafo 4.5).
Pertanto, se il trattamento con bexarotene � destinato a una donna in et� fertile, � opportuno che la paziente adotti anche un efficace metodo di contraccezione non ormonale.
I pazienti di sesso maschile le cui partner sessuali siano in stato di gravidanza accertata o presunta, o potenzialmente in grado di intraprendere una gravidanza, devono adottare l'uso del preservativo durante i rapporti sessuali per tutta la durata della terapia con bexarotene e per almeno un mese dopo l'ultima assunzione del farmaco. Allattamento: non � noto se il bexarotene venga escreto nel latte materno.
Le madri che allattano al seno non devono assumere il bexarotene.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine.
Tuttavia, sono stati riferiti disturbi della vista e capogiri in pazienti trattati con Targretin.
I pazienti che avvertano disturbi della vista o capogiri nel corso della terapia, devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La sicurezza del bexarotene � stata valutata mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, trattati con bexarotene per una durata massima di 118 settimane, e in altri studi clinici su 420 pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T. In 109 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state iperlipemia ((soprattutto innalzamenti dei trigliceridi) 74%), ipotiroidismo (29%), ipercolesterolemia (28%), cefalea (27%), leucopenia (20%), prurito (20%), astenia (19%), rash (16%), dermatite esfoliativa (15%) e dolore (12%). Le reazioni avverse collegate a Targretin segnalate durante gli studi clinici su pazienti con linfoma cutaneo a cellule T (N=109) trattati con una dose iniziale raccomandata di 300 mg/m2/die, sono elencate qui di seguito.
In base alla frequenza, tali reazioni sono state classificate in: molto comuni (>1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1.000, <1/100), rare (>1/10.000, <1/1.000) e molto rare (<1/10.000). All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�. Patologie del sistema linfatico Molto comuni: leucopenia Comuni: reazione analoga al linfoma, linfoadeopatia, anemia ipocromica1,2,3 Non comuni: discrasia ematica, porpora, alterazioni della coagulazione, aumento del tempo di coagulazione2,3, anemia1, trombocitopenia3, trombocitemia, eosinofilia1, leucocitosi2, linfocitosi Patologie endocrine Molto comuni: ipotiroidismo Comuni: turbe della tiroide Non comuni: ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: iperlipemia, ipercolesterolemia Comuni: aumento di peso, SGOT aumentata, SGPT aumentata, lattato deidrogenasi aumentata, creatinina aumentata, ipoproteinemia Non comuni: gotta, bilirubinemia1,3, incremento dell'azoto ureico ematico1, diminuzione delle lipoproteine ad alta densit� Patologie del sistema nervoso Comuni: capogiro, ipoestesia, insonnia Non comuni: atassia, neuropatia, vertigine, iperestesia, depressione1,2,3, agitazione Patologie dell�occhio Comuni: occhi secchi, disturbi agli occhi Non comuni: cataratta specifica1,2,3, ambliopia3, disturbi del campo visivo, lesione cornea, alterazione della vista1,2,3, blefarite, congiuntivite3 Patologie dell�orecchio e del labirinto Comuni: sordit� Non comuni: disturbi dell'udito Patologie cardiache Non comuni: tachicardia Patologie vascolari Comuni: edema periferico Non comuni: emorragia, ipertensione, edema3, vasodilatazione1,2,3, varicosi Patologie gastrointestinali Comuni: vomito, diarrea1,3, nausea3, anoressia1, anomalia dei test di funzionalit� epatica, cheilite2, secchezza delle fauci2,3, costipazione, flatulenza Non comuni: pancreatite1,3, insufficienza epatica, disfunzione gastrointestinale1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: dermatite esfoliativa, prurito, rash Comuni: ulcera cutanea, alopecia1, ipertrofia cutanea, nodulo cutaneo, acne, sudorazione, pelle arida2,3, disturbi della pelle Non comuni: raccolta di siero1, herpes simplex, eritema pustolare, alterazione del colore della pelle3, tricopatia1, onicopatia1,3 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comuni: dolore alle ossa, artralgia, mialgia Non comuni: miastenia1 Patologie renali e urinarie Non comuni: albuminuria1,3, disfunzione renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuni: dolori, cefalea, astenia Comuni: reazione allergica, infezione, brividi1, dolore addominale, alterazione del livello ormonale1 Non comuni: neoplasma, febbre1,2,3, cellulite, infezione parassitaria, affezioni delle membrane mucose3, dorsalgia1,2,3, anomalia nei test di laboratorio 1: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2/d� 2: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene 300 mg/m2/d� in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T 3: reazioni avverse osservate con maggior frequenza quando sono state somministrate dosi di bexarotene >300 mg/m2/d� (rispetto alla somministrazione di 300 mg/m2/d� in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T) in pazienti che presentavano neoplasie diverse dal linfoma cutaneo a cellule T Ulteriori reazioni avverse osservate durante l'uso al di fuori delle indicazioni e dosi raccomandate (cio� uso in pazienti affetti da linfoma cutaneo a cellule T ad una dose iniziale >300mg/m2/d� o in indicazioni non relative al linfoma cutaneo a cellule T): Reazioni avverse osservate di recente: ecchimosi, petecchia, anomalia nella conta leucocitaria, diminuzione della tromboplastina, anomalia nella conta eritrocitaria, disidratazione, aumento dell'ormone gonadotropinico luteinizzante, calo ponderale, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatina-fosfochinasi, aumento della lipasi, ipercalcemia, emicrania, neurite periferica, parestesia, ipertonia, confusione, ansia, labilit� emotiva, sonnolenza, diminuzione della libido, nervosismo, nictalopia, nistagmo, disordine della lacrimazione, tinnito, alterazione del gusto, dolore toracico, aritmia, disordine vascolare periferico, edema generalizzato, emottisi, dispnea, aumento della tosse, sinusite, faringite, disfagia, ulcerazione del cavo orale, moniliasi orale, stomatite, dispepsia, sete, feci anormali, eruttazione, rash vescico-bolloso, rash maculopapuloso, crampi agli arti inferiori, ematuria, sindrome influenzale, dolore pelvico e forte odore corporeo. Inoltre sono state riportate le seguenti osservazioni singole: depressione del midollo osseo, diminuzione della protrombina, calo dell'ormone gonadotropinico luteinizzante, aumento dell'amilasi, iponatremia, ipopotassiemia, iperuricemia, ipocolesterolemia, ipolipemia, ipomagnesemia, anomalia dell'andatura, stupore, parestesia periorale, turba della funzione cognitiva, dolore oculare, ipovolemia, ematoma subdurale, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, epistassi, anomalia vascolare, disturbo vascolare, pallore, polmonite, disturbo respiratorio, affezione polmonare, disturbo pleurico, colecistite, danno epatico, ittero, ittero colestatico, melena, vomito, laringismo, tenesmo, rinite, aumento dell'appetito, gengivite, herpes zoster, psoriasi, foruncolosi, dermatite da contatto, seborrea, dermatite lichenoide, artrite, disturbo alle articolazioni, ritenzione urinaria, disturbo della minzione, poliuria, nicturia, impotenza, anomalia delle urine, dilatazione del torace, carcinoma, reazione di fotosensibilit�, edema facciale, malessere, infezione virale, dilatazione dell'addome. Si � osservato che la maggior parte delle reazioni avverse aveva un'incidenza pi� alta con dosi superiori a 300 mg/m2/die.
Generalmente tali reazioni si risolvevano senza dare luogo a sequele riducendo la dose o sospendendo il farmaco.
Tuttavia, su un totale di 810 soggetti, compresi i pazienti non affetti da tumore maligno, sottoposti a trattamento con bexarotene, si sono riscontrate tre gravi reazioni avverse con esito fatale (pancreatite acuta, ematoma subdurale e insufficienza epatica grave). Tra le suddette reazioni avverse, l'unica riferita da un paziente affetto da linfoma cutaneo a cellule T � stata l'insufficienza epatica grave, successivamente dimostratasi non correlata all'assunzione del bexarotene. L'ipotiroidismo si manifesta solitamente 4.8 settimane dopo l'inizio della terapia.
Pu� essere asintomatico, risponde al trattamento con tiroxina e si risolve con la sospensione del farmaco. Il bexarotene presenta un profilo di reazioni avverse diverso da quello di altri farmaci orali non selettivi nei confronti dei recettori dei retinoidi X (RXR).
Grazie alla sua attivit� rivolta principalmente alla formazione di legami con gli RXR, il bexarotene mostra una minore probabilit� di causare tossicit� mucocutanea, delle unghie e dei peli, artralgia e mialgia, quali fenomeni spesso osservati con gli agenti della formazione di legami con i recettori dell'acido retinoico (RAR).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi clinici di sovradosaggio di Targretin.
Ogni sovradosaggio, dovr� essere trattato con provvedimenti di supporto per le manifestazioni e i sintomi riportati dal paziente. Negli studi clinici, sono state somministrate dosi di bexarotene fino a 1.000 mg/m 2/die senza alcun effetto di tossicit� acuta.
Dosi uniche di 1.500 mg/kg (9.000 mg/m2) e di 720 mg/kg (14.400 mg/m2) rispettivamente nei ratti e nei cani sono state tollerate senza tossicit� significativa.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici codice ATC: L01XX25 Il bexarotene � un composto sintetico che esplica la propria azione biologica attraverso la formazione di legami selettivi e l'attivazione dei tre recettori dei retinoidi X (RXR: , , e ).
Questi recettori, una volta attivati, fungono da fattori di trascrizione che regolano processi quali la differenziazione e la proliferazione cellulare, l'apoptosi e la sensibilizzazione all'insulina.
La capacit� degli RXR di formare eterodimeri con diversi recettori partner che sono importanti per le funzioni cellulari e per la fisiologia � un'indicazione del fatto che le attivit� biologiche del bexarotene sono pi� diversificate di quelle dei composti che attivano i recettori dell'acido retinoico (RAR).
In vitro il bexarotene inibisce la crescita di classi di cellule tumorali che hanno origine da cellule ematopoietiche o squamose.
In vivo il bexarotene provoca la regressione dei tumori in alcuni modelli animali e previene la formazione di tumori in altri.
Tuttavia l'esatto meccanismo d'azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T � tuttora sconosciuto. Le capsule di bexarotene sono state valutate mediante studi clinici su 193 pazienti con linfoma cutaneo a cellule T, 93 dei quali con CTCL allo stadio avanzato refrattario ad una terapia sistemica precedente. Tra i 61 pazienti trattati con una dose iniziale di 300 mg/m2/die, la percentuale di risposta complessiva determinata sulla base di una valutazione globale del medico, � risultata pari al 51% (31/61) con una percentuale di risposta clinica completa del 3%.
Le risposte sono state determinate anche sulla base di un punteggio combinato di cinque segni clinici (superficie trattata, eritema, aumento delle placche, desquamazione e ipo/iperpigmentazione), tenendo conto anche di tutte le manifestazioni extracutanee del linfoma cutaneo a cellule T.
Il tasso complessivo di risposta ottenuto da questa valutazione composta � stato del 31% (19/61) con un tasso di risposta clinica completa del 7% (4/61).

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Proporzionalit� assorbimento/dose: la farmacocinetica si � rivelata lineare per dosi fino a 650 mg/m2/die.
I valori terminali del tempo di dimezzamento dell'eliminazione sono stati generalmente compresi tra una e tre ore.
In seguito alla somministrazione ripetuta di dosi uniche giornaliere a livelli  230 mg/m2, il Cmax e l'AUC di alcuni pazienti sono risultati inferiori a quelli dei pazienti trattati con singole dosi.
Non si sono osservati segni di accumulo prolungato.
Alla dose iniziale consigliata di 300 mg/m2/die, i parametri farmacocinetici del bexarotene sono risultati simili con la somministrazione in dose singola o in dosi giornaliere ripetute. Legami con le proteine/distribuzione: il bexarotene ha un'alta capacit� di formare legami con le proteine del plasma (> 99%).
L'assorbimento di bexarotene da parte di organi e tessuti non � stato valutato. Metabolismo: i metaboliti del bexarotene nel plasma comprendono il 6.
e 7.idrossi-bexarotene e il 6.
e 7.osso-bexarotene.
Studi in vitro hanno indicato che la via metabolica � probabilmente la glucoronidazione, e che il citocromo P450 3A4 � il principale isozima del citocromo 450 al quale si deve la formazione dei metaboliti ossidativi.
In base alla formazione di legami in vitro e al profilo dei metaboliti per l'attivazione dei recettori dei retinodi, e alle quantit� relative dei singoli metaboliti presenti nel plasma, si pu� affermare che i metaboliti hanno scarso impatto sul profilo farmacologico dell'attivazione dei recettori dei retinoidi da parte del bexarotene. Escrezione: n� il bexarotene n� i suoi metaboliti vengono escreti nell'urina in quantit� apprezzabili.
La clearance renale del bexarotene � stimata a meno di 1 ml/minuto.
L'escrezione renale non ha quindi alcuna rilevanza come via metabolica per l'eliminazione del bexarotene.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Carcinogenesi, mutagenesi, deterioramento della fertilit�: il bexarotene non � genotossico.
Non sono stati eseguiti studi sulla sua carcinogenicit�.
Non sono stati eseguiti studi sulla fertilit�; tuttavia, in cani maschi sessualmente immaturi, si sono rilevati casi di aspermatogenesi reversibile (studio di 28 giorni) e degenerazione testicolare (studio di 91 giorni).
Quando il bexarotene � stato somministrato per sei mesi a cani sessualmente maturi non si sono osservati effetti testicolari.
Non si possono escludere effetti sulla fertilit�.
Come la maggior parte dei retinoidi, il bexarotene si � dimostrato teratogenico ed embriotossico in studi su specie animali di laboratorio con esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l'uomo.
In ratti e cani trattati con bexarotene a esposizioni sistemiche clinicamente ottenibili per l'uomo si sono manifestate cataratte irreversibili che interessavano la zona posteriore del cristallino.
L'eziologia di questo risultato � sconosciuta.
Nel trattamento di lunga durata con bexarotene non si pu� escludere un effetto indesiderato sulla formazione di cataratta nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuti nella capsula: macrogol polisorbato povidone idrossianisolo butilato Involucro della capsula: gelatina miscela di sorbitolo speciale e glicerina (glicerina, sorbitolo, sorbitolo anidridi (1,4.sorbitan), mannitolo e acqua) biossido di titanio (E171) inchiostro per le diciture (glassatura shellac -45% (20% esterificata) in alcol SD-45, lacca indaco carminio (E132) e simeticone)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 30oC.
Tenere il tappo del flacone ben chiuso.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone in polietilene ad alta densit�, con chiusura a prova di bambino, contenente 100 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Eisai Ltd. 3 Shortlands London W6 8EE Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/01/178/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 29 marzo 2001 Data dell�ultimo rinnovo: 29 marzo 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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