Telzir 50mg
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Telzir 50 mg/ml sospensione orale.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni ml di sospensione orale contiene 50 mg di fosamprenavir come fosamprenavir sale di calcio (equivalenti a circa 43 mg di amprenavir). Eccipienti: Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Sospensione orale. La sospensione � di colore bianco - biancastro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir � indicato nel trattamento di pazienti adulti con infezione da Virus dell�Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1) in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. In pazienti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telizir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. In pazienti pesantemente pretrattati non � stato sufficientemente studiato l�uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir. In pazienti gi� trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sull' analisi individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Telzir deve essere somministrato solo con una bassa dose di ritonavir in quanto esso potenzia la farmacocinetica di amprenavir e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Telzir, deve essere consultato il torna all'INDICE farmaci di ritonavir. La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell�infezione da HIV. Telzir (fosamprenavir) � il pro-farmaco di amprenavir e non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti amprenavir. A tutti i pazienti deve essere ricordata l'importanza di aderire all'intero regime di dosaggio raccomandato.
Adulti (di et� superiore o uguale ai 18 anni) Nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (na�ve) e in quelli gi� trattati (experienced), la dose 1 - 17 raccomandata � 700 mg di fosamprenavir due volte al giorno con 100 mg di ritonavir due volte giorno, in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda cautela qualora si ecceda nei dosaggi raccomandati di fosamprenavir pi� ritonavir precedentemente indicati (vedere paragrafo 4.4). Bambini (di et� inferiore ai 12 anni) e adolescenti (di et� compresa tra i 12 e i 17 anni) Telzir in associazione con ritonavir non � raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni e negli adolescenti di et� compresa tra i 12 e i 17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l�efficacia (vedere paragrafo 5.2). Anziani (oltre i 65 anni di et�) La farmacocinetica di fosamprenavir non � stata studiata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale Non � considerato necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica Sono disponibili dati limitati riguardo l�impiego di Telzir con ritonavir quando co-somministrati in pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fatte specifiche raccomandazioni posologiche a riguardo.
Di conseguenza Telzir in associazione con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata ed � controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Telzir � somministrato oralmente.
Telzir � anche disponibile in compresse rivestite con film da 700 mg.
La sospensione orale deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto. Agitare il flacone energicamente per 20 secondi prima che la prima dose sia prelevata e per 5 secondi dopo ciascuna dose successiva.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� a fosamprenavir, amprenavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Telzir, o a ritonavir.
Pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Telzir non deve essere somministrato in concomitanza di medicinali con una ridotta finestra terapeutica che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, diidroergotamina, ergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina (vedere paragrafo 4.5). Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ridotta finestra terapeutica che siano altamente dipendenti dal metabolismo CYP2D6 ad esempio flecainide e propafenone (vedere paragrafo 4.5). La rifampicina non deve essere somministrata in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre viene assunto Telzir a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

2 - 17 I pazienti devono essere informati che il trattamento con Telzir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale disponibile, non guarisce l�HIV ed essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze associate all�infezione da HIV.
Le attuali terapie antiretrovirali, incluse quelle con Telzir, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell�HIV ad altri attraverso contatti sessuali o per via ematica.
Devono sempre essere prese le adeguate precauzioni. Fosamprenavir contiene una quota di sulfonamide.
Non si conosce il potenziale di sensibilit� incrociata tra i medicinali appartenenti alla classe delle sulfonamidi e fosamprenavir.
Negli studi pivotal di Telzir, nei pazienti trattati con fosamprenavir pi� ritonavir, non � stato evidenziato un aumentato rischio di rash nei pazienti con una storia di allergia alla sulfonamide rispetto a quelli senza precedenti di allergia alla sulfonamide.
Tuttavia, Telzir deve essere usato con cautela nei pazienti con nota allergia alla sulfonamide. La sospensione orale di Telzir contiene propil e metil paraidrossibenzoato.
Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui.
Tale reazione pu� essere ritardata. Non � stata valutata dal punto di vista clinico la somministrazione di Telzir 700 mg due volte al giorno in associazione a dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno.
L�impiego di dosaggi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza di tale combinazione e pertanto non � raccomandato. Malattia epatica La sicurezza e l�efficacia di Telzir non sono state stabilite nei pazienti con malattia epatica significativa pre- esistente.
Telzir deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata ed � controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di concomitante terapia antivirale contro l�epatite B o C, si faccia riferimento anche al torna all'INDICE farmaci di tali medicinali. I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie nella funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione o la definitiva sospensione del trattamento. Interazioni con altri medicinali L�uso di Telzir in concomitanza con midazolam o triazolam non � raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L�uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) non � raccomandato (vedere paragrafo

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L�uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) non � raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Non si raccomanda l�uso concomitante di Telzir con simvastatina o lovastatina a causa di un incrementato rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75% qualora essa venga somministrata con Telzir pi� ritonavir.
Pu� essere necessaria un�ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5). A causa delle interazioni con amprenavir, l�efficacia dei contraccettivi ormonali pu� essere compromessa.
Pertanto sono raccomandati metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in et� fertile (vedere paragrafo 4.5). Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) devono essere impiegati con cautela.
Telzir pu� risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali (vedere paragrafo 4.5). 3 - 17 Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche quando somministrati assieme a Telzir (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (desipramina e nortriptilina) qualora questi vengano somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5). Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir i pazienti devono essere strettamente controllati per la sindrome di astinenza da oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir si raccomanda un controllo ravvicinato dell�INR (International Normalised Ratio) (vedere paragrafo 4.5). L'utilizzo concomitante di Telzir con ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non � raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Rash / reazioni cutanee La maggior parte dei pazienti con rash di entit� lieve o moderata pu� continuare ad assumere Telzir.
Opportuni antistaminici (ad esempio cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione del rash.
Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state riportate in meno dell�1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico.
Telzir deve essere definitivamente sospeso in caso di grave rash o in caso di rash di moderata intensit� ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4.8). Pazienti emofilici Sono stati riportati casi di incremento del tempo di sanguinamento che includono ematomi ed emartri spontanei in pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI).
In alcuni pazienti si � resa necessaria la somministrazione del fattore VIII.
In pi� della met� dei casi riportati il trattamento con inibitori della proteasi � stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso.
Si � supposto che esista una relazione causale anche se il meccanismo d�azione non � stato chiarito.
I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilit� di incremento del tempo di sanguinamento. Iperglicemia Sono stati segnalati casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o riacutizzazioni di diabete mellito gi� presente in pazienti che erano sottoposti a terapia antiretrovirale comprendente inibitori della proteasi.
Per taluni l�iperglicemia � stata grave e in alcuni casi associata anche a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni mediche di dubbia interpretazione, alcune delle quali richiedevano terapie con farmaci che sono stati collegati allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Lipodistrofia La terapia antiretrovirale combinata � stata correlata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
E� stata ipotizzata una associazione tra la lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi cos� come tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale 4 - 17 di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d�interazione Quando fosamprenavir e ritonavir sono somministrati in associazione il profilo metabolico di interazione farmacologica di ritonavir pu� essere predominante poich� ritonavir � un inibitore del CYP3A4 pi� potente.
Devono pertanto essere consultate le informazioni prescrittive complete di ritonavir prima di iniziare la terapia con Telzir e ritonavir.
Ritonavir inibisce anche il CYP2D6 ma in un grado minore del CYP3A4.
Ritonavir induce il CYP3A4, il CYP1A2, il CYP2C9 e la glucuronosil transferasi. Inoltre sia amprenavir, il metabolita attivo di fosamprenavir, che ritonavir sono principalmente metabolizzati nel fegato dal CYP3A4.
Pertanto ogni medicinale che condivide questa via metabolica o modifica l�attivit� di CYP3A4 pu� alterare la farmacocinetica di amprenavir e ritonavir.
Allo stesso modo la somministrazione di fosamprenavir con ritonavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri principi attivi che condividono questa via metabolica. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.  Associazioni controindicate (vedere paragrafo 4.3) Substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico Telzir, non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci con una ristretta finestra terapeutica contenenti principi attivi che siano substrati del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
La somministrazione concomitante pu� portare ad una inibizione competitiva del metabolismo di questi principi attivi incrementando cos� i loro livelli plasmatici e portando all�insorgenza di reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita come aritmia cardiaca (ad esempio amiodarone, astemizolo, bepridil, cisapride, pimozide, chinidina, terfenadina) o vasospasmo periferico o ischemia (ad esempio ergotamina, diidroergotamina). Substrati del CYP2D6 con ristretto indice terapeutico Telzir con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci contenenti principi attivi che siano altamente dipendenti dal metabolismo del CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a reazioni avverse gravi e / o pericolose per la vita.
Questi principi attivi includono flecainide e propafenone. Rifampicina La rifampicina riduce l�AUC plasmatica di amprenavir di circa l�82 %.
Sulla base delle informazioni di altri inibitori della proteasi, ci si attende che la somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir con rifampicina comporti ampie diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Di conseguenza, Telzir in associazione con ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con rifampicina. Erba di S.Giovanni (Hypericum perforatum) I livelli sierici di amprenavir e ritonavir possono essere ridotti dall�uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Ci� � dovuto all�induzione da parte dell'erba di S.
Giovanni di enzimi che metabolizzano il farmaco.
Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni non devono essere quindi somministrate con Telzir e ritonavir.
Se il paziente sta gi� assumendo l�erba di S.
Giovanni � necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e, se � possibile, i livelli di carica virale e interrompere l�assunzione dell'erba di S.
Giovanni.
I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l'erba di S.
Giovanni.
L�effetto inducente pu� persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l'erba di S.
Giovanni.  Altre associazioni Medicinali antiretrovirali 5 - 17 Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa Efavirenz: non si � verificata alcuna interazione clinicamente rilevante quando fosamprenavir (700 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 mg due volte al giorno) venivano impiegati in concomitanza con efavirenz (600 mg una volta al giorno). Nevirapina: non si sono evidenziate interazioni clinicamente significative quando fosamprenavir 700 mg due volte al giorno e ritonavir 100 mg due volte al giorno sono stati impiegati in concomitanza con nevirapina (200 mg due volte al giorno). Inibitori nucleosidici / nucleotidici della trascrittasi inversa Studi di interazione con abacavir, lamivudina e zidovudina sono stati condotti con amprenavir senza ritonavir. Sulla base dei dati derivati da questi studi e dal momento che non ci si aspetta che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non � prevedibile che la somministrazione di fosamprenavir e ritonavir con questi medicinali possa alterare significativamente l�esposizione dei principi attivi somministrati in concomitanza. Didanosina compresse masticabili: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir in associazione con didanosina.
E� improbabile che si verifichi un�interazione clinicamente significativa derivante dall�aumento del pH gastrico a causa della componente antiacida della didanosina; nessun distanziamento o aggiustamento della dose � ritenuto necessario qualora fosamprenavir e didanosina vengano somministrati in concomitanza (vedere paragrafo Antiacidi).
Non � attesa interazione significativa con la didanosina in forma di capsule gastro resistenti. Tenofovir: al momento non pu� essere fornita alcuna raccomandazione circa la somministrazione concomitante di fosamprenavir pi� ritonavir con tenofovir. Inibitori della proteasi Lopinavir / ritonavir: non possono essere fornite raccomandazioni posologiche circa la somministrazione concomitante di Telzir pi� ritonavir e lopinavir / ritonavir, ma si consiglia un attento monitoraggio dal momento che la sicurezza e l�efficacia di tale combinazione non sono conosciute.
La Cmax, l�AUC e la Cmin di lopinavir risultavano aumentate del 30 %, del 37 % e del 52 % rispettivamente quando lopinavir 400 mg pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno erano somministrati con fosamprenavir 700 mg pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane.
La Cmax , l�AUC e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 58 %, del 63 % e del 65 % rispettivamente. Quando lopinavir 533 mg pi� ritonavir 133 mg venivano somministrati in combinazione con fosamprenavir 1400 mg due volte al giorno per due settimane, la Cmax , l�AUC e la Cmin di lopinavir rimanevano invariate rispetto ai valori osservati per lopinavir 400 mg pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Tuttavia l�AUC e la Cmin di amprenavir risultavano diminuite del 26 % e del 42 % rispettivamente.
Al contrario, la Cmax non veniva alterata in maniera significativa in confronto ai valori ottenuti per fosamprenavir 700 mg pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno. Non sono stati condotti studi di interazione tra fosamprenavir pi� ritonavir e i seguenti inibitori della proteasi: indinavir, saquinavir, nelfinavir e atazanavir. Antibiotici / antifungini Claritromicina: deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina quando quest�ultima venga co-somministrata con Telzir pi� ritonavir nei pazienti con insufficienza renale dal momento che sono attesi moderati incrementi nelle concentrazioni della claritromicina quando essa viene somministrata in concomitanza con Telzir pi� ritonavir. Eritromicina: non sono stati condotti studi di farmacocinetica con fosamprenavir pi� ritonavir in combinazione con eritromicina.
Tuttavia i livelli plasmatici di eritromicina possono essere aumentati in caso di somministrazione 6 - 17 concomitante. Ketoconazolo / Itraconazolo: la somministrazione concomitante di amprenavir e ketoconazolo incrementa l�AUC di quest�ultimo del 44 %.
Qualora ritonavir venga somministrato in concomitanza si pu� verificare un maggior incremento delle concentrazioni di ketoconazolo.
Si prevede che le concentrazioni di itraconazolo aumentino nella stessa maniera di quelle di ketoconazolo.
In assenza di specifici studi di fosamprenavir pi� ritonavir in combinazione con ketoconazolo o itraconazolo non pu� essere fatta alcuna raccomandazione in termini di aggiustamento della posologia. Rifabutina: dopo somministrazione concomitante di dosi ridotte di rifabutina (150 mg a giorni alterni) con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno, l�AUC plasmatica della rifabutina (0-48) � risultata immodificata e la Cmax era diminuita del 14 % in confronto alla rifabutina somministrata da sola (300 mg una volta al giorno).
Tuttavia, l�AUC (0-48) e la Cmax della 25.O- desacetilrifabutina erano incrementate rispettivamente di 11 volte e 6 volte, il che potrebbe potenzialmente portare ad un incremento di reazioni avverse correlate alla rifabutina, soprattutto uveite.
Alla luce di un confronto sui dati gi� acquisiti, la rifabutina non � sembrata ridurre l�esposizione ad amprenavir.
In base a questi dati, si raccomanda una riduzione del 75 % della dose standard della rifabutina (ad esempio fino a 150 mg a giorni alterni) quando somministrata con Telzir e ritonavir.
Pu� essere necessaria un�ulteriore riduzione della dose. Altri medicinali Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di amprenavir quando somministrati in associazione con Telzir Antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell�istamina ed inibitori di pompa protonica: nessun aggiustamento della dose per ciascuno dei rispettivi medicinali � ritenuto necessario quando antiacidi, antagonisti dei recettori H2 dell�istamina ed inibitori di pompa protonica vengono somministrati in associazione a fosamprenavir.
L�AUC e la Cmax di amprenavir erano diminuite del 18 % e del 35 % rispettivamente mentre la Cmin (C12 ore) era comparabile quando una singola dose di 1400 mg di fosamprenavir veniva somministrata in associazione con una singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di idrossido di alluminio e 1,8 g idrossido di magnesio). I livelli sierici di amprenavir possono essere ridotti dall�uso concomitante degli antagonisti dei recettori H2 dell�istamina (per esempio ranitidina e cimetidina).
La somministrazione concomitante di ranitidina (dose singola di 300 mg) con fosamprenavir (dose singola di 1400 mg) diminuiva l�AUC plasmatica di amprenavir del 30 % e la Cmax del 51 %.
Non � stato tuttavia osservato alcun cambiamento della Cmin di amprenavir (C12 ore). Farmaci antiepilettici: la somministrazione concomitante di agenti antiepilettici, noti come induttori enzimatici (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina), con fosamprenavir pu� portare ad una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Tali associazioni devono essere usate con cautela. Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere aumentati quando somministrati con Telzir Altri medicinali con ridotta finestra terapeutica: alcune sostanze (ad esempio lidocaina, per via sistemica, e alofantrina) somministrate con Telzir possono causare gravi reazioni avverse.
Non � raccomandato l�uso concomitante. Benzodiazepine: l�uso concomitante di Telzir con midazolam o triazolam pu� portare ad un prolungamento della sedazione o a depressione respiratoria e pertanto non � raccomandato. Farmaci usati nella disfunzione erettile: l�uso concomitante non � raccomandato. Sulla base di dati ottenuti con ritonavir e altri inibitori della proteasi � prevedibile che le concentrazioni plasmatiche degli inibitori PDE5 (ad esempio sildenafil e vardenafil) vengano sostanzialmente aumentate quando somministrati in combinazione con Telzir e ritonavir; ci� pu� comportare un incremento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5 inclusa ipotensione, alterazioni della visione e priapismo. Fluticasone propionato (interazione con ritonavir): in uno studio clinico della durata di sette giorni, effettuato su soggetti sani, dove ritonavir � stato somministrato in capsule da 100 mg 2 volte al giorno insieme a 50 �g di 7 - 17 fluticasone propionato per via intranasale (4 volte al giorno), i livelli plasmatici di fluticasone propionato hanno subito un notevole incremento, mentre si � avuta una riduzione dei livelli di cortisolo endogeno di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%).
E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato.
Quando ritonavir � stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ci� potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio la budesonide.
Di conseguenza, non � raccomandata la somministrazione concomitante di Telzir con ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere sezione 4.4).
Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone).
Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovr� essere effettuata in un periodo di tempo pi� lungo.
Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Inibitori della HMG-CoA reduttasi: se � necessario un trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l�impiego di pravastatina o fluvastatina poich� il loro metabolismo non dipende dal CYP3A4 e non si attendono interazioni con gli inibitori della proteasi. Si prevede che inibitori della HMG-CoA reduttasi altamente dipendenti per il metabolismo dal CYP3A4, quali la lovastatina e la simvastatina, abbiano concentrazioni plasmatiche marcatamente aumentate quando somministrate in concomitanza con Telzir e ritonavir.
Poich� l�aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi pu� causare miopatia inclusa la rabdomiolisi, non � raccomandata la combinazione di lovastatina o simvastatina con Telzir e ritonavir.
Non � richiesto alcun aggiustamento della posologia di fosamprenavir o ritonavir quando co-somministrati con atorvastatina. La Cmax, l�AUC e la Cmin di atorvastatina erano aumentate del 184 %, del 153 % e del 73 % rispettivamente quando atorvastatina (10 mg una volta al giorno per 4 giorni) veniva somministrata con fosamprenavir 700 mg due volte al giorno assieme a ritonavir 100 mg due volte al giorno per due settimane.
La Cmax, l�AUC e la Cmin di amprenavir rimanevano inalterate.
Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllandone attentamente la tossicit�, qualora essa venga impiegata con Telzir e ritonavir. Immunosoppressori: si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi, poich� le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, rapamicina e tacrolimus possono essere aumentate quando co-somministrati con fosamprenavir e ritonavir. Antidepressivi triciclici: si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici qualora questi (ad esempio desipramina e nortriptilina) vengano somministrati in concomitanza con Telzir. Medicinali i cui livelli plasmatici possono essere diminuiti quando somministrati con Telzir Metadone: non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir pi� ritonavir e metadone.
Amprenavir e ritonavir diminuiscono entrambi le concentrazioni plasmatiche del metadone.
Quando il metadone viene somministrato in concomitanza con Telzir e ritonavir i pazienti devono essere strettamente controllati per la sindrome da astinenza da oppiacei mediante monitoraggio dei livelli plasmatici di metadone. Anticoagulanti orali: si raccomanda un controllo ravvicinato dell�International Normalised Ratio nel caso in cui Telzir e ritonavir vengano somministrati insieme a warfarin o altri anticoagulanti orali a causa di possibili diminuzioni o aumenti del loro effetto antitrombotico. Contraccettivi orali: si raccomandano metodi contraccettivi alternativi affidabili per donne in et� fertile.
Gli estrogeni e i progestinici possono interagire con fosamprenavir e ritonavir, cos� da influenzare negativamente l�efficacia dei contraccettivi ormonali.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza 8 - 17 Non esiste alcuna esperienza clinica con fosamprenavir nelle donne in gravidanza.
In studi con animali esposti a concentrazioni sistemiche plasmatiche di amprenavir (AUC) inferiori all�esposizione terapeutica nei pazienti trattati con Telzir, sono stati riscontrati effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Alla luce della bassa esposizione negli studi di tossicit� riproduttiva non � stato pienamente determinato il potenziale degli effetti tossici di Telzir sullo sviluppo. Telzir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifichi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Metaboliti associati ad amprenavir sono stati trovati nel latte di ratto ma non � noto se amprenavir sia escreto nel latte umano.
I piccoli di ratto esposti ad amprenavir e fosamprenavir prima e dopo la nascita hanno mostrato effetti tossici sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Si raccomanda pertanto che le madri in terapia con Telzir non allattino al seno i loro bambini.
Come regola generale, si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell�HIV.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacit� di guidare veicoli e usare macchinari.
Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacit� del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Si deve tenere in considerazione che Telzir sospensione orale non � stato valutato clinicamente e che il profilo degli effetti indesiderati riportato in questa sezione � basato sull�esperienza con Telzir compresse rivestite con film. La sicurezza di fosamprenavir � stata studiata in 755 pazienti negli studi clinici controllati di Fase II e Fase III.
La sicurezza della somministrazione di fosamprenavir insieme ad una bassa dose di ritonavir � stata stabilit� in due studi  pivotal  di  Fase  III.  Nello  studio  APV30002  (n  =  322)  su  pazienti  na�ve  alla  terapia  antiretrovirale, fosamprenavir  (1400 mg)  era  somministrato  una  volta  al  giorno  in  combinazione  con  ritonavir  (200 mg)  come parte di un triplice regime comprendente abacavir e lamivudina.
Nello studio APV30003 su pazienti gi� trattati con inibitori della proteasi, fosamprenavir era somministrato in combinazione con una bassa dose di ritonavir sia una  volta  al  giorno  (1400 mg  /  200 mg)  (n  =  106)  sia  due  volte  al  giorno  (700 mg  /  100 mg)  (n  =  106)  in combinazione con due inibitori attivi della trascrittasi inversa (RTI). Il  profilo  delle  reazioni  avverse  era  simile  per  tutti  i  rispettivi  studi:  popolazioni  di  pazienti  na�ve  alla  terapia antiretrovirale  (APV30002)  e  pazienti  gi�  trattati  con  inibitori  della  proteasi  (dosaggio  due  volte  al  giorno, APV30003). Le reazioni avverse sono elencate per classificazione sistemica organica e frequenza assoluta.
Le frequenzesono definite come Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1000, < 1/100), Raro (≥1/10-000, < 1/1000) o Molto raro (< 1/10-000), inclusi i casi isolati. Le frequenze delle reazioni sono state calcolate considerando le reazioni avverse di intensit� quanto meno moderata (grado 2 o pi�) e riportatedall�investigatore come attribuibili ai farmaci impiegati nello studio.
Le reazioni avverse pi� frequenti a livelloclinico (che si verificavano in almeno l�1% dei pazienti), riportate nei due ampi studi clinici sugli adulti, aventi una relazione causale almeno probabile con Telzir, sono riassunte qui di seguito. www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  9 - 17 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   

Classificazione sistemicaorganica Reazione avversa Frequenza
 Alterazioni del sistema nervoso  Cefalea, vertigini  Comune
 Alterazioni  dell�apparato gastrointestinale  Diarrea Feci   non   composte,   nausea, vomito, dolore addominale  Molto comune Comune
 Alterazioni   della   cute   e   del tessuto sottocutaneo  Rash  Comune
 Disordini  generali  e  alterazioni del sito di somministrazione  Affaticamento  Comune

 Rash / reazioni cutanee: possono verificarsi durante la terapia eruzioni cutanee eritematose o maculopapulari,con o senza prurito.
Il rash generalmente si risolve spontaneamente senza la necessit� di sospendere il trattamento con fosamprenavir pi� ritonavir. Episodi di rash grave o pericoloso per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono rari, riportati in meno dell�  1  % dei pazienti  inclusi nel  programma di  sviluppo clinico.
La  terapia di combinazione  fosamprenavir  pi� ritonavir deve essere definitivamente sospesa in caso di rash grave o in caso di rash di intensit� lieve o moderata associato con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere paragrafo 4-4). Anomalie chimico-cliniche: le anomalie chimico-cliniche (Grado 3 o 4) potenzialmente correlate al trattamento con fosamprenavir pi� ritonavir e riportate con una frequenza maggiore o uguale all� 1 % dei pazienti comprendevano:incremento delle ALT (comune), delle AST (comune), delle lipasi sieriche (comune) e dei trigliceridi (molto comune).
Innalzamenti di Grado 3 o 4 dei valori di colesterolo totale sono stati osservati in meno dell�1 % dei pazienti (< 1 % APV30002; 0 % APV30003). Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo(lipodistrofia) nei pazienti HIV, comprendente la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso  addominale  e  viscerale,  l�ipertrofia  mammaria  e  l�accumulo  di  grasso  dorsocervicale  (gobba  di  bufalo)(vedere paragrafo 4-4). Anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4-4). Iperglicemia: in pazienti trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi sono stati segnalati casi di diabete mellitodi nuova insorgenza, iperglicemia, o riacutizzazioni di diabete mellito (vedere paragrafo 4-4). Rabdomiolisi: sono stati segnalati innalzamenti dei livelli di CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi in corso di trattamento con inibitori della proteasi, soprattutto in associazione con analoghi nucleosidici. Pazienti  emofilici:  sono  stati  riportati  casi  di  incrementi  spontanei  del  tempo  di  sanguinamento  in  pazienti  con emofilia trattati con inibitori antiretrovirali della proteasi (vedere paragrafo 4-4). Sindrome  da  riattivazione  immunitaria:  in  pazienti  affetti  da  HIV  con deficienza  immunitaria  grave  al  momento dell�inizio  della  terapia  antiretrovirale  di  combinazione  (CART),  pu�  insorgere  una  reazione  infiammatoria  a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere sezione 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

10 - 17 Non esiste alcun antidoto conosciuto contro Telzir.
Non � noto se amprenavir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale o emodialisi.
Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per evidenziare eventuale tossicit� (vedere paragrafo 4.8) e un trattamento standard di supporto deve essere fornito, secondo necessit�.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07 Meccanismo d�azione In  vivo  fosamprenavir  �  rapidamente  convertito  in  amprenavir  per  mezzo  di  fosfatasi  cellulari  e  sieriche.Amprenavir  �  un  inibitore  competitivo  della  proteasi  dell�HIV-1-  Amprenavir  si  lega  al  sito  attivo  della  proteasi dell�HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali determinando la formazionedi particelle virali immature non infettive. In  vitro  fosamprenavir  presenta  una  attivit�  bassa  o  inesistente.  L�attivit�  antivirale  in  vitro  osservata  con fosamprenavir � dovuta a quantit� di amprenavir presente in tracce.
L�attivit� antivirale in vitro di amprenavir � stata  valutata  nei  confronti  dell�HIV-1  IIIB  sia  nelle  linee  cellulari  linfoblastiche  sviluppanti  infezione  acuta  e cronica  (MT-4,  CEM-CCRF,  H9)  sia  nei  linfociti  del  sangue  periferico.  La  concentrazione  inibitoria  del  50%  di amprenavir (IC50) era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 M nelle cellule con infezione acuta ed era di0,41 M nelle cellule con infezione cronica (1M = 0,50 g/ml).
In vitro amprenavir ha mostrato attivit� sinergicacontro l�HIV-1 in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) abacavir, didanosina e zidovudina  e  l�inibitore  della  proteasi  saquinavir  e  ha  mostrato  di  avere  un�attivit�  additiva  anti  HIV-1  in combinazione con indinavir, nelfinavir e ritonavir.
Non � stata definita la relazione tra l�attivit� contro l�HIV-1 in vitro di amprenavir e l�inibizione della replicazione dell�HIV-1 nell�uomo. La  somministrazione  concomitante  di  ritonavir  con  fosamprenavir  aumenta  l�AUC  plasmatica  di  amprenavir  di circa due volte e la C,ss  plasmatica dalle 4 alle 6 volte, rispetto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.
La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno   con ritonavir 100 mg due volte al giorno determina concentrazioni plasmatiche  di amprenavir (dati provenienti dallo studio APV30003nei  pazienti  gi�  trattati  con  antiretrovirali)  che  portano  a   rapporti  mediani  aggiustati  per  il  legame  proteico  diCmin/IC50  e Cmin/IC95  rispettivamente di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 - 30,0). Resistenza Durante gli esperimenti di passaggio seriale  in vitro sono stati selezionati ceppi di HIV-1 caratterizzati da unadiminuita sensibilit� ad amprenavir.
Questa � stata associata ai virus che avevano sviluppato le mutazioni I50V oI84V o V32I+I47V o I54M. Non  �  stato  rilevato  nessuno  sviluppo  di  resistenza  ad  amprenavir  a  livello  genotipico  o  fenotipico  nei  virus provenienti  da  32  pazienti  na�ve  in  trattamento  con  fosamprenavir  1400 mg  pi�  ritonavir  200 mg  una  volta  al giorno (studio APV30002) e che erano andati incontro a fallimento virologico o a replicazione virale in corso.
Una proporzione significativamente pi� alta di pazienti trattati con nelfinavir ha sviluppato mutazioni PRO primarie e /o secondarie (nelfinavir 27/54, 50 %) (p < 0.001). Lo sviluppo di  resistenza ad amprenavir  � stato  determinato  anche  nei  ceppi  virali provenienti  da  pazienti gi� trattati  con  inibitori  della  proteasi  e  che  ricevevano  fosamprenavir  1400 mg  con  ritonavir  200 mg  una  volta  al giorno oppure 700 mg di fosamprenavir con 100 mg di ritonavir due volte al giorno (studio APV30003), andati incontro  a  fallimento  virologico  o  ad  una  replicazione  virale  in  corso.  Il  58  %  (19/33)  dei  pazienti  nel  braccio fosamprenavir pi� ritonavir avevano acquisito mutazioni PRO primarie e / o secondarie rispetto al 25 % (7/28) del braccio lopinavir / ritonavir.
Le seguenti mutazioni associate alla resistenza ad amprenavir si sviluppavano sia da sole o in combinazione: V32I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M e I84V. Resistenza crociata www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  11 - 17 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Allo  stato  attuale  i  dati  sono  troppo  limitati  per  determinare  il  cut-off  fenotipico  clinicamente  rilevante  perfosamprenavir pi� ritonavir. E�  improbabile  una  resistenza  crociata  tra  amprenavir  e  inibitori  della  trascrittasi  inversa  poich�  i  bersagli enzimatici sono differenti. Non si raccomanda l�uso di Telzir in monoterapia a causa della rapida emergenza di virus resistenti. Esperienza clinicaL�esperienza clinica � basata soprattutto su due studi in aperto condotti sul confronto con nelfinavir nei pazienti mai  trattati  con  terapia  antiretrovirale  (na�ve)  (studio  APV30002)  e  sul  confronto  con  lopinavir  /  ritonavir  nei pazienti   gi�   trattati   con   antiretrovirali   (pazienti   experienced)   (studio   APV30003).   In   entrambi   gli   studi fosamprenavir era impiegato con ritonavir come potenziatore. Pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale (na�ve) Nei  pazienti  na�ve  dello  studio  APV30002,  fosamprenavir  (1400 mg  )  somministrato  una  volta  al  giorno  incombinazione   con   una   bassa   dose   di   ritonavir   (200 mg)   come   parte   di   un   triplice   regime   terapeutico comprendente  abacavir  (300 mg  due  volte  al  giorno)  e  lamivudina  (150 mg  due  volte  al  giorno)  mostrava un�efficacia simile oltre le 48 settimane in confronto a nelfinavir (1250 mg) somministrato due volte al giorno in combinazione con abacavir e lamivudina (300 mg e 150 mg due volte al giorno). La non inferiorit� del braccio fosamprenavir pi� ritonavir rispetto a quello con nelfinavir � stata dimostrata sulla base  della  percentuale  di  pazienti  che  raggiungevano  livelli  plasmatici  di  HIV-1  RNA  <  400  copie  /ml  alla  48a settimana  (endpoint  primario).  Nell�analisi  ITT  (Rebound  o  Sospensione  =  Fallimento)  il  69  %  (221/322)  dei pazienti che ricevevano fosamprenavir pi� ritonavir raggiungeva valori inferiori a 400 copie/ml in confronto al 68% (221/327) dei pazienti che avevano ricevuto nelfinavir. La mediana dell�HIV-1 RNA plasmatico era diminuita di 3,1 log10  copie/ml e 3,0 log10  copie/ml alla 48a settimana rispettivamente nel braccio fosamprenavir pi� ritonavir e in quello nelfinavir. La mediana al baseline della conta delle cellule CD4 era bassa (170 cellule/mm3  in totale) in entrambi i gruppi.
Le conte delle cellule CD4+ aumentavano sia nel gruppo con fosamprenavir pi� ritonavir sia in quello con nelfinavir; alla 48a  settimana � stato riscontrato un incremento mediano al di sopra del baseline di grandezza simile (+ 203 e+ 207 cellule/ mm3, rispettivamente). I dati sopra riportati dimostrano che il regime posologico di monosomministrazione di fosamprenavir pi� ritonavir(1400 / 200 mg una volta al giorno ) nei pazienti na�ve presenta efficacia simile al nelfinavir somministrato due volte al giorno.
Tuttavia la dimostrazione di efficacia in questa popolazione � basata solamente su un singolo studio  in  aperto  condotto  sul  confronto  con  nelfinavir.  Un  altro  studio  clinico  �  pianificato  per  confermare  la dimostrazione di efficacia del farmaco in questa popolazione.
Pertanto come approccio prudenziale sulla base degli aumentati livelli di Cmin, viene raccomandato un regime posologico due volte al giorno di fosamprenavir pi� ritonavir per una gestione terapeutica ottimale di questa popolazione (vedere paragrafo 4-2). Pazienti gi� trattati con terapia antiretrovirale (experienced) Nello  studio  randomizzato,  in  aperto  (APV30003)  sui  pazienti  experienced  (con  due  o  meno  inibitori  dellaproteasi, PI) in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir pi� ritonavir (700 mg / 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno) non ha dimostrato la non inferiorit� rispetto al braccio trattato con lopinavir  /  ritonavir,  per  quanto  riguarda  la  soppressione  virologica  misurata  come  l�area  media  sotto  la  curva meno il valore al baseline (AAUCMB) dell� HIV-1 RNA plasmatico oltre le 48 settimane (end point primario).
I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito. Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi.
Tale fallimento veniva indicato dall� HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1-000 copie/ml dopo   almeno   12   settimane   consecutive   di   terapia   o   da   un�iniziale   soppressione   dell�HIV-1   RNA   che www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  12 - 17 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   successivamente � ritornato a valori > a 1-000 copie/ml.
Tuttavia, solo il 65 % dei pazienti erano in trattamentocon un PI al momento dell�ingresso nello studio. La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale.
La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata  di  257  settimane  per  i  pazienti  del  braccio  fosamprenavir  pi�  ritonavir  due  volte  al  giorno  (79  %  aveva ricevuto  >  3  NRTI  in  precedenza)  e  210  settimane  per  i  pazienti  del  braccio  lopinavir  /  ritonavir  (64  %  aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza).
Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir pi� ritonavir due volte al giorno (49 % aveva ricevuto  >  2  PI  in  precedenza)  e  di  130  settimane  per  i  pazienti  del  braccio  lopinavir  /  ritonavir  (40  %  aveva ricevuto > 2 PI in precedenza). Le AAUCMB medie (log10  c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane sono descritte nella tabella qui di seguito: Valori   di   AAUCMB   del   HIV-1   RNA   plasmatico   (log10    copie/ml)   a   48   settimane,   secondo   lo   strato   di randomizzazione, nello studio APV30003, popolazione ITT (E) (Analisi osservata) 

  Plasma HIV-1 RNAstratum Analisi osservata FOS/RTV BID N=107Media (n) Analisi osservata LPV/RTV BID N=103Media (n) Analisi osservataDiff.
Media(97-5% CI) FOS/RTV BID vs LPV/RTV BID
 1000 � 10-000copie/ml >10-000 � 100.000copie/ml >100.000 copie/ml  -1-53 (41)  -1-59 (45)  -1-38 (19)  -1-43 (43)  -1-81 (46)  -2-61 (14)  -0.104(-0.550, 0.342) 0.216(-0.213, 0.664) 1.232(0.512, 1-952)
 Popolazione Totale  -1-53 (105)  -1-76 (103)  0.244(-0.047, 0.536)

Legenda: FOS/RTV BID � fosamprenavir pi� ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID � lopinavir / ritonavir due volte al giorno Quando  si  considerava  la  percentuale  di  pazienti  con  carica  virale  non  rilevabile  rispettivamente  nel  braccio fosamprenavir pi� ritonavir due volte al giorno e in quello lopinavir / ritonavir, i risultati erano tendenzialmente favorevoli al braccio lopinavir / ritonavir: 58 % verso 61 % per HIV-1 RNA plasmatico < 400 copie/ ml oppure 46% verso 50 % per HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/ ml alla 48a  settimana (end point secondario di efficacia)nell�analisi �intent to treat� (RD=F). In  pazienti  con  carica  virale  alta  al  baseline  (>  100.000  copie/ml)  7/14  (50%)  pazienti  nel  gruppo  lopinavir  /ritonavir e 6/19 (32 %) pazienti nel gruppo fosamprenavir pi� ritonavir presentavano un HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ ml. Il  regime  fosamprenavir  pi�  ritonavir  due  volte  al  giorno  e  il  regime  lopinavir  /  ritonavir  due  volte  al  giorno mostravano, nell�arco delle 48 settimane di trattamento, miglioramenti analoghi a livello immunologico, misurati come deviazione mediana dal baseline nella conta delle cellule CD4+ (fosamprenavir pi� ritonavir due volte al giorno: 81 cellule/ mm3; lopinavir / ritonavir due volte al giorno: 91 cellule mm3). Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l�uso di fosamprenavir pi� ritonavir nei pazienti pesantemente pre- trattati. www.gsk.it � Area Medico Scientifica
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05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo somministrazione orale fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico prima di raggiungere la circolazione sistemica.
La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell�epitelio intestinale. Le propriet� farmacocinetiche di amprenavir a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale � stata rilevata tra questi due gruppi. Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC∞ plasmatici di amprenavir equivalenti; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14 % in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse.
Tuttavia non si � potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva somministrata con il cibo.
Pertanto la sospensione orale di Telzir deve essere assunta senza cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2). Assorbimento Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione.
I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori all�1 % rispetto a quelli osservati per amprenavir.
La biodisponibilit� assoluta di fosamprenavir nell�uomo non � stata stabilita. Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30 % pi� bassi e i valori di Cmin erano circa il 28 % pi� alti. Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg pi� ritonavir 100 mg due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 � 6,86) g/ml allo steady state del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75.5,0) (tmax) dalla somministrazione.
La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo steady state (Cmin) � stata di 2,12 (1,77.2,54) g/ml e l�AUC0-tau � stata di 39,6 (34,5 � 45,3) ora*g/ml. Fosamprenavir in sospensione orale somministrato con cibo ad alto contenuto di grassi ha ridotto l�AUC plasmatica di amprenavir di circa il 25 % e la Cmax di circa il 40 % in confronto alla somministrazione della medesima formulazione a digiuno. La somministrazione contemporanea di fosamprenavir con succo di pompelmo non � stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir. Distribuzione Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir � di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un grande volume di distribuzione con un libero passaggio di amprenavir nei i tessuti dalla circolazione sistemica.
Questo valore � diminuito di circa il 40 % quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell�aumento della biodisponibilit� di amprenavir. In studi in vitro amprenavir � per il 90 % circa legato alle proteine.
Esso � legato alla glicoproteina alfa-1 acida (AAG) e all�albumina ma ha una maggior affinit� per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno dimostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale.
Tale cambiamento diminuisce la concentrazione totale del principio attivo nel plasma, tuttavia la quantit� di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, � probabile che rimanga immutata. Il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale � trascurabile nell�uomo.
Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche. 14 - 17 Metabolismo Fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico poich� � assorbito attraverso l�epitelio intestinale in seguito a somministrazione orale.
Amprenavir � principalmente metabolizzato dal fegato e meno del 1 % viene escreto immodificato nelle urine.
La via principale del metabolismo � quella dell�enzima citocromo P450 3A4.
Il metabolismo di amprenavir � inibito da ritonavir attraverso l�inibizione del CYP3A4 comportando un incremento delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir.
Inoltre amprenavir � anche un inibitore dell�enzima CYP3A4 anche se in grado minore rispetto a ritonavir.
Pertanto i medicinali che risultano essere induttori, inibitori o substrati del CYP3A4, devono essere usati con precauzione se somministrati in concomitanza con Telzir pi� ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Eliminazione Dopo somministrazione di Telzir, l�emivita plasmatica di amprenavir � 7,7 ore.
Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l�emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15.23 ore. La via primaria di eliminazione di amprenavir avviene attraverso il metabolismo epatico; meno del 1 % viene escreto immodificato nelle urine; non � rilevabile nelle feci.
I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75 % della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci. Speciali categorie di pazienti Bambini La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non � stata studiata nei pazienti pediatrici. Anziani La farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non � stata studiata nei pazienti di et� superiore ai 65 anni.
Insufficienza renale I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati.
Meno del 1 % della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine.
Anche la clearance renale di ritonavir � irrilevante; pertanto, l�impatto dell�insufficienza renale sull�eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima. Insufficienza epatica Fosamprenavir � convertito in amprenavir nell�uomo.
La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir � costituita dal metabolismo epatico.
Sono disponibili dati limitati riguardo l�uso di questa combinazione nei pazienti con insufficienza epatica e pertanto non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla posologia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4)

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Dopo trattamento con fosamprenavir pi� ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicit� � risultata simile a quella di amprenavir e si � verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell�uomo. Negli studi di tossicit� a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva alterazioni gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da non conformate a liquide) cambiamenti a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche che includono necrosi epatocitaria). Negli studi di tossicit� riproduttiva con fosamprenavir nei ratti, la fertilit� maschile non � stata influenzata mentre nelle femmine erano ridotti il peso dell�utero in gravidanza, il numero dei corpi lutei ovarici e i siti di impianto uterino. 15 - 17 Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale.
Tuttavia aumentava il numero degli aborti.
Nei conigli l�esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati � stata solo di 0,3 volte l�esposizione umana alla dose massima clinica e pertanto gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati.
Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione nello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta.
La sopravvivenza della prole risultava ridotta.
Inoltre veniva diminuito il numero dei siti di impianto per figliolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturit�, veniva accoppiata. Fosamprenavir non � risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo.
Gli studi di cancerogenesi con fosamprenavir nei ratti e nei topi non sono stati ancora completati.
Tuttavia negli studi di cancerogenesi a lungo termine con amprenavir nei topi e nei ratti, si sono osservati adenomi epatocellulari benigni nei maschi a livelli di esposizione equivalenti a 2 volte (topo) o 3,8 volte (ratto) quelli nell�uomo dopo somministrazione di 1200 mg di amprenavir da solo due volte al giorno.
Focolai di alterazione epatocellulare sono stati osservati nel topo maschio ai dosaggi corrispondenti ad una esposizione pari, come minimo, a 2 volte quella terapeutica nell�uomo. Una pi� alta incidenza di carcinoma epatocellulare � stata riscontrata nei topi maschi di tutti i gruppi trattati con amprenavir.
Tuttavia, questo aumento non differiva in maniera statisticamente significativa dai topi maschi di controllo attraverso test appropriati.
Il meccanismo di sviluppo dell�adenoma e del carcinoma epatocellulare trovato in questi studi non � stato spiegato e il significato degli effetti osservati per l�uomo non � chiaro.
Tuttavia, dai dati di esposizione nell�uomo, in corso di studi clinici e di commercializzazione, vi � poca evidenza che tali riscontri rivestano significato clinico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Ipromellosa Sucralosio Glicole propilenico Metil paraidrossibenzoato (E218) Propil paraidrossibenzoato (E216) Polisorbato 80 Calcio cloruro biidrato Aroma artificiale di uva Aroma naturale di menta Acqua depurata

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di incompatibilit�, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni Eliminare 28 giorni dopo la prima apertura

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non congelare

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di polietilene ad alta densit� munito di chiusura di sicurezza a prova di bambino in polipropilene contenente 225 millilitri di sospensione orale.
Alla confezione sono acclusi anche una siringa dosatrice graduata in polipropilene da 10 ml ed un adattatore in polietilene. 16 - 17

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformit� ai requisiti di legge locali

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/282/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 12 Luglio 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

18 Aprile 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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