Terbinafina Merck Generics
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Terbinafina Merck Generics 250 mg compresse

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene terbinafina cloridrato, equivalente a terbinafina 250 mg. Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse. Compresse bianche o biancastre, rotonde, biconvesse con impresso “TF/250” su di un lato e “G” sull’altro.
Le compresse hanno una linea di frattura per consentirne la divisione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

 Tinea capitis;  Trattamento delle infezioni micotiche quali Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, quando la terapia orale è giustificata dalla localizzazione, dalla gravità o dalla estensione dell’infezione.  Onicomicosi causate da dermatofiti. NB: le compresse orali di terbinafina non sono efficaci contro la Pityriasis versicolor. Devono essere tenute presenti le linee-guida ufficiali locali, per esempio le raccomandazioni nazionali sul corretto uso e sulla prescrizione dei farmaci antimicrobici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Adulti: 250 mg una volta al giorno. Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min o con creatinina sierica superiore a 300 micromoli/l) la dose deve essere di 125 mg (mezza compressa da 250 mg). Insufficienza epatica. Il trattamento non è raccomandato nell’insuffcienza epatica grave (vedi sezione 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”). La durata del trattamento dipende dalle indicazioni e dalla gravità dell’infezione. Infezioni della cute: Come linea-guida:  Tinea pedis (interdigitale, plantare/tipo mocassino) 2.6 settimane 1  Tinea corporis o Tinea cruris 2.4 settimane. Possono essere necessarie alcune settimane dopo la guarigione micologica, prima che i disturbi ed i segni dell’infezione scompaiano completamente. Infezioni dei capelli e del cuoio capelluto: Come linea-guida:  Tinea capitis 4 settimane La Tinea capitis compare principalmente nei bambini.
Onicomicosi: Il trattamento richiede di solito da 6 a 12 settimane. Onicomicosi delle unghie della mano: 6 settimane sono sufficienti in quasi tutti i casi.
Onicomicosi delle unghie dei piedi: 12 settimane sono sufficienti in quasi tutti i casi. Il trattamento può richiedere un periodo più lungo (fino a 6 mesi o più) per alcuni pazienti con scarsa crescita delle unghie. L’effetto clinico ottimale sulle infezioni micotiche delle unghie viene raggiunto diversi mesi dopo la guarigione micologica e la fine della terapia e dipende dal tempo di crescita di unghie sane. Pazienti anziani: Non vi sono indicazioni secondo cui i pazienti anziani richiedano una dose diversa da quelli più giovani.
Tuttavia, deve essere tenuta presente la possibilità di una pregressa ridotta funzionalità renale ed epatica (vedi sezione 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”).
Bambini dall’età di 2 anni: Peso 15 – 20 kg 62,5 mg al giorno (deve essere usata una formulazione alternativa) Peso 20 – 40 kg 125 mg (mezza compressa da 250 mg) al giorno Peso > 40 kg 250 mg (una compressa da 250 mg) al giorno I dati sul trattamento di bambini con meno di 2 anni sono insufficienti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità nota alla terbinafina o a uno degli altri costituenti del farmaco.
Grave insufficienza epatica. Grave insufficienza renale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Se un paziente dimostra segni o sintomi che possono suggerire un disturbo epatico, come una inesplicabilmente persistente nausea, anoressia, stanchezza, ittero, urine scure o feci pallide, deve essere verificata l’esistenza di una causa epatica, e il trattamento con terbinafina deve essere sospeso (vedi sezione 4.8 “Effetti indesiderati”). 2 Studi farmacocinetici con dosi singole in pazienti con pre-esistenti disturbi epatici hanno mostrato che la clearance della terbinafina può essere ridotta di circa il 50%. L’uso terapeutico di terbinafina in pazienti con malattie epatiche croniche o attive, non è stato studiato in studi clinici prospettici e pertanto non può essere raccomandato in questi pazienti.
Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale (clearance della creatinina < 50 ml/min o con creatinina sierica superiore a 300 micromoli/l) la dose deve essere la metà di quella normale. Studi in vitro hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il metabolismo del CYP2D6.
Per questo motivo è importante monitorare i pazienti che sono trattati contemporaneamente con farmaci che vengono metabolizzati principalmente da questo enzima, come gli antidepressivi triciclici, β- bloccanti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO-inibitori) di tipo B, se il farmaco somminstrato in co-medicazione ha un ristretto margine terapeutico (vedi sezione 4.5 “Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione”). I pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente il trattamento e di rivolgersi ad un medico se compaiono i seguenti sintomi: febbre alta o mal di gola, prurito, disturbi cutanei disseminati o disturbi cutanei che coinvolgono le mucose (vedi sezione 4.8 “Effetti indesiderati”). Terbinafina debe essere usata con cautela in pazienti con psoriasi, in quanto sono stati riportati casi molto rari di riacutizzazione della psoriasi (vedi sezione 4.8 “Effetti indesiderati”). Bambini Non sono disponibili dati sull’uso di questo farmaco in bambini al di sotto dei 2 anni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi in vitro e su volontari sani suggeriscono che terbinafina ha solo un trascurabile effetto sul metabolismo dell’antipirina, un farmaco utilizzato come modello per le sostanze che sono convertite dal citocromo CYP4503A4 (per esempio ciclosporina, terfenadina, triazolam, tolbutamide e contraccettivi orali). Tuttavia, studi in vitro hanno mostrato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dal CYP2D6.
Questi dati in vitro possono essere clinicamente rilevanti per le associazioni che metabolizzate principalmente da questo enzima come gli antidepressivi triciclici, (TCA) β-bloccanti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori delle monoamino- ossidasi (MAO-inibitori) di tipo B, se il farmaco associato ha un ristretto margine terapeutico (vedi sezione 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”). Numerosi casi di disturbi mestruali e di emorragie spontanee sono stati riportati durante il trattamento contemporaneo con terbinafina e contraccettivi orali.
Il meccanismo di questa possibile interazione non è ancora stato spiegato.
Inoltre, l’eliminazione plasmatica della terbinafina può essere accelerata dai farmaci che inducono il metabolismo (come la rifampicina) e 3 rallentata dai farmaci che inibiscono il citocromo P450 (come la cimetidina). In uno studio su volontari sani, la concomitante somministrazione di una dose singola di 100 mg di fluconazolo, un inibitore del citocromo P450, ha portato ad un aumento della Cmax e dell’AUC rispettivamente del 50% e del 70%.
Se è necessaria la somministrazione simultanea di tali farmaci, può essere necessario aggiustare di conseguenza la dose della terbinafina compresse.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

I dati sull’uso di questo farmaco durante la gravidanza sono insufficienti a valutare la sua possibile pericolosità per la specie umana.
Finora non vi sono indicazioni di pericolosità negli studi sugli animali. Poichè l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza è limitata, la terbinafina non deve essere usata in gravidanza, eccetto che in casi di assoluta necessità. La terbinafina viene eliminata attraverso il latte materno, le donne in allattamento non devono essere trattati con terbinafina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono attesi effetti sulla capacità di guidare e di usare macchine.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Effetti collaterali sono comparsi in circa il 10% dei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici.
Gli effetti collaterali sono solitamente transitori e quelli che compaiono con maggior frequenza riguardano il tratto gastrointestinale (5%). Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comuni (>1/100, <1/10): senso di gonfiore allo stomaco, mancanza di appetito, dispepsia, nausea, moderato dolore addominale o diarrea. Non comuni (>1/1000, <1/100): disturbi o perdita del senso del gusto solitamente reversibili entro alcune settimane o mesi dalla fine del trattamento. Alterazioni dell’epidermide e del derma Comuni (>1/100, <1/10): rash, orticaria. Rari (>1/10000, <1/1000): gravi reazioni cutanee (ad es.
sindrome di Stevens- Johnson/necrolisi epidermica tossica o reazioni anafilattiche).
Fotosensibilità. Il trattamento deve essere interrotto se compare un rash cutaneo ingravescente.
Estremamente rari, incluse segnalazioni occasionali (<1/10000): riacutizzazione della psoriasi. Alterazioni del sistema nervoso Comuni (>1/100, <1/10): cefalea. Rari (>1/10000, <1/1000): parestesia, ipoestesia, capogiri, malessere e stanchezza. Alterazioni dello scheletro, dell’apparato muscolo scheletrico e del tessuto interstiziale 4 Rari (>1/10000, <1/1000): artralgia e mialgia.
Questi possono comparire come parte di una reazione di ipersensibilità in connessione con reazioni allergiche cutanee. Organi di senso Non comuni (>1/1000, <1/100): disturbi o perdita del senso del gusto solitamente reversibili entro alcune settimane o mesi dalla fine del trattamento. Alterazioni del fegato e delle vie biliari Rari (>1/10000, <1/1000): disfunzioni epato-biliari, specialmente in forma di colestasi ed in rari casi di insufficienza epatica (vedi sezione 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”). Alterazioni del sangue e del sistema linfatico Rari (>1/10000, <1/1000): neutropenia, trombocitopenia (frequenza <0,02%).
Estremamente rari, incluse segnalazioni occasionali (<1/10.000): disturbi ematologici come neutropenia, trombocitopenia ed agranulocitosi. Disturbi psichiatrici Estremamente rari, incluse segnalazioni occasionali (<1/10.000): disturbi psichici come depressione e ansia.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Sintomi Sono stati riportati diversi casi di sovradosaggio.
L’assunzione di quantità di terbinafina fino a 5 g porta a cefalea, conati di vomito, dolore di stomaco e capogiri.
La guarigione è stata completa. Trattamento L’assorbimento può essere prevenuto inducendo il vomito o mediante svuotamento gastrico, seguito da somministrazione di carbone attivo (assorbente) e sodio solfato (lassativo).
Se necessario praticare trattamento sintomatico di supporto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Codice ATC: D01 BA02Gruppo farmacoterapeutico: antimicotici sistemici per uso dermatologico. Terbinafina   è   un’allilamina   con   attività   anti-micotica   ad   ampio   spettro.
Terbinafina a basse concentrazioni ha un effetto fungicida sul dermatofito e su alcuni miceti dimorfi.
Ha effetto fungicida o fungistatico sui lieviti a seconda delle specie. La  terbinafina  interferisce  specificamente  con  un  passaggio  iniziale  della biosintesi degli steroli fungini.
Ciò provoca una diminuzione dell’ergosteroloed un accumulo intracellulare di squalene, con conseguente morte delle cellule fungine.
Il meccanismo d’azione della terbinafina si basa sull’inibizione della squalene-epossidasi nelle membrane cellulari fungine.5L’enzima   squalene-epossidasi   non   è   legato   al   sistema   enzimatico   del citocromo P450, per cui la terbinafina non influenza il metabolismo ormonaleo di  altri farmaci. Dopo la somministrazione orale il farmaco si concentra nella cute,nei capelli e nelle unghie ad una concentrazione tale da permettere l’attività fungicida. La prevalenza della resistenza può variare per i vari ceppi nel tempo e secondola       locazione.     Per     tale    motivo         sono   necessarie    informazioni locali, particolarmente per il trattamento di infezioni gravi.
Le informazioni riportate qui   di   seguito   sono   solo   un   tentativo   di   fornire   una   linea-guida   sulle probabilità che un microrganismo sia sensibile o meno alla terbinafina. 

CATEGORIA MIC90(µg/ml) CATEGORIA MIC90(µg/ml)
SENSIBILI
Funghi      
A.
flavus
0.000125 – 2-7 A.
glaucus
0.4
A.
janus
0.8 A.
niger
0.5 - 8-7
A.
terreus
0.03 – 0.8 A.
ustus
0.5
A.versicolor 1 Acremonium sp. 0.031– 8-0
Alternaria sp. 0.13 Aspergillus fumigatus 0.00005 – 1-6
Aspergillus sp. 0.03 Bipolaris sp. 0.13
Chrysosporium sp. 0.03 – 0.13 Cladosporium sp. 0.03 – 3-4
Curvularia sp. 0.06 – 0.13 Epidermophyton floccosum 0.000001 – 0.03
Exophiala sp. 0.03 – 0.13 Exserohilum sp. 0.5
Fusarium sp. 0.0005 - >128 Geotrichum sp. 1-0
Microsporum canis 0.000006 – 0.03 Microsporum gypseum 0.015 - 0.016
Paecilomyces sp 0.01 – 64- Penicillum sp. 0.03 – 0.06
Phialophora sp. 0.06 Pseudallescheria boydii 0.5
Rhizopus sp. 0.0005 - >100.0 Scedosporium sp. <0.032 – 16-0
Sporothrix sp. 0.03 – 0.13 Syncephalastrum sp. 0.13
Trichophyton mentagrophytes <0.001 – 0.016 Trichophyton rubrum <0.0001 – 0.25
Trichophyton tonsurans 0.001 – 2-0 Wangiella sp. 0.03
Lieviti      
C.
guilliermondii
0.25 – 2-0 C.
lusitaniae
0.13 – 1-0
C.
parapsilosis
0.03 - >16-0 C.
tropicalis
0.06 – 16-0
Candida albicans 0.13 - >16-0 Candida glabrata 2-0 – 16-0
Cryptococcus neoformans 0.06 - >16-0 Trichosporon beigelii 0.13 – 1-0
 NON SENSIBILI
Funghi      
Aspergillus fumigatus >16-0 Mucor sp. 16-0 - >128-0
Scedosporium apiospermum >32-0 Scedosporium prolificans 16 – 32-0
Lieviti      
C.
kefyr
>16-0    

 Non  vi  sono  rapporti  di  sviluppo  di  resistenza  di  funghi  patogeni  nell’uomoassociati con l’uso di terbinafina.
Tuttavia, numerosi studi in vitro sui substrati suggeriscono che i sistemi di efflusso che compaiono frequentemente tra gli azoli sono presenti in alcune specie di lieviti e che questi possono costituire la base   dei   meccanismi   di   resistenza   alla   terbinafina.   Poiché   l’uso   della terbinafina è crescente, in futuro ci si può aspettare la comparsa in clinica di resistenze acquisite.
Può riscontrarsi un certo grado di resistenza crociata tra azoli e terbinafina. 6  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo una singola dose orale di 250 mg di terbinafina il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto in 2 ore ed è pari a 0,97 µg/ml.
La biodisponibilità della terbinafina è influenzata dall'assunzione di cibo, ma non a livelli tali da richiedere un aggiustamento posologico. La terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Essa diffonde rapidamente attraverso il derma e si concentra nello strato corneo lipofilo.
È secreta col sebo e quindi raggiunge elevate concentrazioni nei bulbi piliferi e nelle zone cutanee ricche di peli e di sebo.
È stato inoltre dimostrato che la terbinafina si distribuisce nelle unghie già durante le prime settimane di trattamento.
In vitro è stato dimostrato che la terbinafina viene metabolizzata da almeno 7 CYP-isoenzimi e che il maggior contributo è dato dagli isoenzimi CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19.
In vivo la terbinafina viene rapidamente ed estesamente metabolizzata in metaboliti privi di attività antimicotica.
Terbinafina ed i suoi metaboliti sono escreti principalmente con le urine.
L'emivita di eliminazione è di 17 ore.
Non c'è evidenza di accumulo del farmaco. Le proprietà farmacocinetiche della terbinafina allo steady state delle concentrazioni plasmatiche non sembrano dipendere dall’età dei pazienti.
Tuttavia, la velocità di eliminazione può risultare ridotta in soggetti con alterata funzionalità epatica o renale, con conseguente aumento dei livelli ematici di terbinafina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Studi a lungo termine per via orale (fino ad 1 anno) effettuati sul ratto e sul cane non hanno evidenziato effetti tossici marcati in ciascuna specie fino alle dosi orali di circa 100 mg/kg/die.
Ad alti dosaggi orali, il fegato e probabilmente anche il rene sono stati identificati quali potenziali organi bersaglio. In uno studio di cancerogenesi nel topo trattato per via orale per 2 anni, non si sono evidenziate neoplasie o altre anomalie attribuibili al trattamento con dosi fino a 130 mg/kg/die (maschi) e a 156 mg/kg/die (femmine).
Nel ratto trattato oralmente per 2 anni ai dosaggi più elevati pari a 69 mg/kg/die, è stato osservato nei maschi un aumento dell'incidenza dei tumori epatici.
Queste alterazioni che possono essere associate alla proliferazione dei perossisomi sono risultate essere specie-specifiche in quanto non sono state riscontrate in studi di carcinogenesi nel topo, cane e scimmia. In studi ad alte dosi nella scimmia sono stati osservati disturbi della rifrazione della retina alle dosi più alte (livello di dose non tossico: 50 mg/kg).
Queste alterazioni sono state associate alla presenza di un metabolita della terbinafina nel tessuto oculare e sono scomparse dopo l'interruzione del trattamento.
Esse non sono state accompagnate da alterazioni istologiche. Una batteria di tests di genotossicità in vitro e in vivo, non ha evidenziato alcun potenziale mutageno o clastogeno. Negli studi condotti nel ratto o nel coniglio non si sono osservati effetti sulla fertilità o sugli altri parametri riproduttivi. 7

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina (E460) Povidone Talco (E553b)

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna nota.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in Polivinil cloruro/Alluminio, confezionati in astucci in cartone contenenti: 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 compresse e 100, 250 e 500 compresse (EAV). Flaconi in HDPE contenenti: 6, 7, 8, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98,100, 250 o 500 compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Merck Generics Italia S.p.A. Via Aquileia, 35 – 20092 Cinisello Balsamo (MI) - Italia

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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