Thelin
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Thelin 100 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di sitaxentan sodico.
Eccipienti Contiene anche 166,3 mg di lattosio monoidrato. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film a forma di capsula di colore giallo-arancio, con impresso T-100 su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento di pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale III (secondo la classificazione dell�Organizzazione Mondiale della Sanit� � OMS) per migliorare la capacit� di fare esercizio fisico.
� stata dimostrata l�efficacia nei pazienti che presentano ipertensione polmonare primaria e ipertensione polmonare associata a patologie del tessuto connettivo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata e monitorata soltanto da un medico esperto nel trattamento dell�ipertensione arteriosa polmonare. Thelin deve essere assunto per via orale alla dose di 100 mg una volta al giorno.
Pu� essere assunto con o senza cibo e a qualsiasi ora del giorno. In caso di peggioramento clinico nonostante il trattamento con Thelin per almeno 12 settimane, occorre considerare terapie alternative.
Tuttavia, un certo numero di pazienti che non hanno beneficiate di una risposta entro la settimana 12 di trattamento con Thelin, ha risposto in modo positivo entro la settimana 24, quindi si pu� prendere in considerazione un trattamento di ulteriori 12 settimane. Dosi pi� elevate non conferiscono ulteriori benefici sufficienti a compensare l�aumento di rischio di reazioni avverse, in modo particolare di danno epatico (vedere paragrafo 4.4). Sospensione del trattamento Esiste un�esperienza limitata sull�improvvisa interruzione del sitaxentan sodico.
Non � stata osservata alcuna evidenza di un effetto rebound acuto. Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalit� epatica Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalit� epatica pre-esistente.
Thelin � controindicato in pazienti con aminotransferasi epatica elevata (> 3 x ULN) prima dell�inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Dosaggio in pazienti con insufficiente funzionalit� renale Nei pazienti con alterata funzionalit� renale non sono necessari aggiustamenti posologici. Uso in bambini e adolescenti (< 18 anni). L�uso di Thelin non � raccomandato nei bambini e negli adolescenti di et� inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l�efficacia. Pazienti anziani Nei pazienti di et� superiore ai 65 anni, non sono necessari aggiustamenti posologici. Uso in pazienti in trattamento con altri medicinali L�efficacia e la sicurezza di Thelin somministrato con altri trattamenti per l�ipertensione arteriosa polmonare (epoprostenolo, sildenafil, iloprost) non sono state studiate in studi clinici controllati.
Occorre pertanto prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficiente funzionalit� epatica da lieve a grave (Child-Pugh classe A-C) Livelli elevati di aminotransferasi prima dell�inizio del trattamento (aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 x ULN). Co-somministrazione con ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati su Thelin in pazienti con ipertensione polmonare associata a malattia veno- occlusiva polmonare.
Tuttavia sono stati riportati casi di edema polmonare con pericolo di vita con vasodilatatori (principalmente prostaciclina) quando usati in questi pazienti.
Di conseguenza, se si osservano segni di edema polmonare quando Thelin � somministrato in pazienti con ipertensione polmonare, deve essere considerata la possibilit� di malattia veno-occlusiva associata. L�efficacia di Thelin in monoterapia non � stata stabilita in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare di classe funzionale IV secondo la classificazione NYHA/OMS.
Se le condizioni cliniche peggiorano, deve essere preso in considerazione il passaggio a una terapia raccomandata per uno stadio grave della malattia (ad es., epoprostenolo) (vedere paragrafo 4.2). Funzionalit� epatica Anomalie della funzionalit� epatica sono state associate all�ipertensione arteriosa polmonare.
Gli antagonisti dei recettori dell�endotelina, come classe, sono stati associati ad anomalie della funzionalit� epatica. Aumenti dell�AST e/o dell�ALT associati a Thelin si manifestano sia subito che durante il trattamento, generalmente progrediscono lentamente e sono tipicamente asintomatici.
Durante gli studi clinici queste alterazioni sono state generalmente reversibili quando sono state seguite le linee guida sul monitoraggio e sulla sospensione del trattamento.
Gli aumenti di aminotransferasi epatiche possono risolversi spontaneamente durante il trattamento con sitaxentan sodico. Poich� gli aumenti di AST e/o ALT associati al trattamento sono indice di un potenziale danno epatico grave i livelli di aminotransferasi epatiche devono essere misurati prima dell�inizio del trattamento e successivamente ogni mese.
Se i valori di AST e/o ALT sono superiori a 3 x ULN prima dell'inizio della terapia, l�uso di Thelin � controindicato (vedere paragrafo 4.3). Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST dovuti al trattamento Se i valori di ALT/AST aumentano ai livelli seguenti, devono essere apportate delle modifiche alla frequenza del monitoraggio o al trattamento > 3 e ≤5 � ULN Confermare tramite un altro esame di valutazione della funzionalit� epatica entro 2 settimane.
Se confermato, continuare a monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, riprendere la valutazione della funzionalit� epatica con cadenza mensile. > 5 � ULN Se i livelli di aminotransferasi aumentano oltre 5 x ULN, interrompere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane fino a quando non si sono normalizzati.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilit� di riprendere la terapia con Thelin secondo le condizioni descritte di seguito. Se gli aumenti delle transferasi epatiche sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico (quali nausea, vomito, anoressia, febbre, dolore addominale, ittero oppure letargia o affaticamento insoliti) o aumenti della bilirubina totale oltre 2 x ULN, il trattamento deve essere interrotto e non va presa in considerazione la possibilit� di riprendere la terapia con Thelin. Ripresa del trattamento La ripresa del trattamento con Thelin deve essere considerata solo se i benefici potenziali della terapia superano i rischi potenziali e quando i valori di aminotransferasi epatiche sono entro i livelli osservati prima dell'inizio del trattamento.
Si consiglia di consultare un epatologo.
La ripresa della terapia deve seguire indicazioni descritte nel paragrafo 4.2.
I livelli di aminotransferasi devono essere quindi controllati entro 3 giorni dopo la ripresa del trattamento e poi ancora dopo due settimane.
I controlli successivi devono seguire le raccomandazioni sopra riportate. Insufficienza epatica pre-esistente Non sono stati eseguiti studi in pazienti con alterata funzionalit� epatica pre-esistente.
Thelin � controindicato in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 x ULN) prima dell�inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3). Concentrazione emoglobinica Il trattamento con Thelin � associato a una diminuzione dei valori dell�emoglobina correlata alla dose (vedere paragrafo 4.8).
La maggior diminuzione della concentrazione emoglobinica � stata rilevata durante le prime settimane di trattamento e i livelli di emoglobina si sono stabilizzati dopo 4 settimane di terapia con Thelin.
Si raccomanda di controllare le concentrazioni di emoglobina prima del trattamento, dopo 1 e dopo 3 mesi; successivamente continuare a controllarle ogni 3 mesi.
Se si verifica una diminuzione rilevante della concentrazione emoglobinica, occorre effettuare ulteriori valutazioni per determinarne la causa e considerare l'eventuale necessit� di un trattamento specifico. Sanguinamento Con Thelin esiste un rischio aumentato di sanguinamento principalmente sotto forma di epistassi e di sanguinamento gengivale Antagonisti della vitamina K Thelin determina l�aumento dei livelli plasmatici degli antagonisti della vitamina K, quali warfarina, acenocumarolo e fenprocumone (vedere paragrafo 4.5). Farmaci che inibiscono gli OATP Non � nota l�entit� dell�interazione con i potenti inibitori degli OATP (ad esempio alcune statine, inibitori della proteinasi, tubercolostatici).
Poich� tale interazione potrebbe aumentare i livelli plasmatici di sitaxentan sodico, i pazienti che necessitino di una terapia con questa combinazione devono essere attentamente monitorati per identificare eventi indesiderati correlati al sitaxentan sodico. Agenti contraccettivi orali L�uso di Thelin causa un aumento dell�esposizione agli estrogeni quando viene somministrato in concomitanza con agenti contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.5).
Quindi, specialmente in donne che fumano, esiste un rischio aumentato di tromboembolia.
Dato il teorico rischio pi� elevato di tromboembolia, l�uso concomitante di antagonisti della vitamina K � di particolare importanza. Gravidanza A causa della possibile teratogenicit�, la terapia non deve essere iniziata in donne in et� fertile a meno che queste non usino un tipo di contraccezione totalmente affidabile.
Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Eccipienti Le compresse di Thelin contengono lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Dati in vitro indicano che il sitaxentan sodico � un inibitore del CYP2C9 e, in maniera inferiore, del CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP 2C8.
Le concentrazioni plasmatiche di farmaci metabolizzati principalmente da questi isoenzimi, in particolare il CYP2C9, potrebbero aumentare con la somministrazione concomitante di sitaxentan sodico.
La co-somministrazione di farmaci metabolizzati da CYP2C19 o CYP3A4/5 non dovrebbe comportare un�interazione farmacologica clinicamente significativa.
Sulla base di uno studio simile con la digossina, Thelin non influenza il trasportatore p- glicoproteina. Il sitaxentan sodico viene metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4/5.
La somministrazione di Thelin con gli inibitori di CYP2C9 e CYP2C19 non dovrebbe comportare un�interazione farmacologica clinicamente significativa.
Sulla base di uno studio con la ciclosporina, si presuppone che il sitaxentan sodico sia un substrato delle proteine di trasporto OATP. Effetti di Thelin su altri medicinali Warfarina (antagonista della vitamina K, substrato di CYP2C9): il trattamento concomitante con Thelin ha causato un aumento di 2,4 volte dell�esposizione alla S-warfarina.
I soggetti che ricevono warfarina e sitaxentan sodico raggiungono il livello desiderato di terapia anticoagulante (valore target secondo l�International Normalised Ratio (INR)) con dosi inferiori di anticoagulante .
Ci si aspetta di osservare un aumento simile dell�effetto anticoagulante con gli analoghi della warfarina, inclusi acenocumarolo, fenprocumone e fluindione.
Quando si intraprende una terapia con un antagonista della vitamina K in un paziente in trattamento con sitaxentan sodico, si raccomanda di iniziare con la dose pi� bassa disponibile dell�antagonista della vitamina K.
Nei pazienti gi� in terapia con tali farmaci, si raccomanda di ridurre la dose dell�antagonista della vitamina K quando si inizia il trattamento con il sitaxentan sodico.
In ogni caso occorre monitorare con regolarit� l�INR.
Aumenti della dose dell�antagonista della vitamina K devono essere eseguiti attraverso piccoli incrementi per raggiungere un valore target INR appropriato. Omeprazolo (substrato di CYP2C19): la somministrazione concomitante di Thelin e omeprazolo ha aumentato l�AUC0-24 dell�omeprazolo del 30%; la Cmax � rimasta invariata.
La variazione dell'AUC non � stata considerata clinicamente significativa. Nelfinavir (substrato di CYP2C19 e CYP3A4/5): la somministrazione concomitante di Thelin con nelfinavir non ha causato variazioni clinicamente significative nella clearance del nelfinavir.
La clearance del nelfinavir non � cambiata in maniera clinicamente significativa in un soggetto che era stato classificato come metabolizzatore debole del CYP2C19.
Ciclosporina A (substrato di CYP3A4/5): Thelin somministrato in concomitanza con la ciclosporina A non ha modificato la clearance della ciclosporina A.
Tuttavia, a causa degli effetti provocati sulla farmacocinetica di Thelin, l�uso di Thelin in pazienti in terapia con ciclosporina A � controindicato (vedere paragrafo 4.3). Chetoconazolo (substrato di CYP3A4/5): la somministrazione concomitante di Thelin con chetoconazolo non ha causato variazioni clinicamente significative nella clearance del chetoconazolo. Nifedipina (substrato di CYP3A4/5): la clearance della nifedipina non � stata modificata in maniera clinicamente significativa quando somministrata in concomitanza con il sitaxentan sodico.
Gli studi sono stati effettuati solo con basse dosi di nifedipina.
Pertanto non � possibile escludere un aumento dell�esposizione con dosi di nifedipina pi� elevate. Contraccettivi orali: la somministrazione concomitante di Thelin e Ortho-Novum 1/35 (1 mg noretindrone/ 0,035 mg etinilestradiolo) ha causato aumenti dell�esposizione all�etinilestradiolo (substrato di CYP3A4/5) e al noretindrone (CYP3A4/5) rispettivamente del 59 % e del 47%.
Thelin non ha avuto effetti sull�azione antiovulatoria del contraccettivo orale come valutato in base alle concentrazioni plasmatiche di FSH, LH e progesterone. Sildenafil (substrato di CYP3A4): una sola dose di sildenafil 100 mg somministrato in concomitanza con Thelin ha aumentato la Cmax e l�AUC∞ del sildenafil rispettivamente del 18% e del 28%.
Non c�� stata variazione della Cmax o dell�AUC per il metabolita attivo, n-desmetilsildenafil.
Queste variazioni delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil non sono state considerate clinicamente significative.
L�interazione con il sildenafil pu� essere seria se si verifica ipotensione oltre il livello di sicurezza.
I risultati di alcuni studi suggeriscono che la dose di sildenafil non deve essere adattata durante la somministrazione concomitante con il sitaxentan sodico. Digossina (substrato della p-glicoproteina): la somministrazione concomitante di Thelin non ha alterato la farmacocinetica della digossina indicando che non si causano effetti sul trasportatore p- glicoproteina. Nessuno studio clinico di interazione � stato eseguito con un substrato di CYP 2C8.
Quindi un�interazione con tale tipologia di farmaci non pu� essere esclusa. Effetti di altri medicinali su sitaxentan sodico Fluconazolo (potente inibitore di CYP2C19 e CYP2C9, e moderato inibitore di CYP3A4/5): la somministrazione concomitante di Thelin e fluconazolo non ha provocato effetti sulla clearance del sitaxentan sodico. Chetoconazolo e nelfinavir (potente inibitore di CYP3A4/5): la somministrazione concomitante di Thelin con chetoconazolo o nelfinavir non ha causato variazioni clinicamente significative nella clearance del sitaxentan sodico. Ciclosporina A (potente inibitore di P-gp e OATP): la somministrazione concomitante di Thelin (100 mg una voltaal giorno) e ciclosporina A 3,5 mg/kg due volte al giorno ha causato un aumento di 6 volte delle concentrazioni pre-dose di sitaxentan sodico.
Il meccanismo di questa interazione � sconosciuto.
Tuttavia, si presuppone che il sitaxentan sodico sia un substrato delle proteine di trasporto OATP.
L�uso di Thelin in pazienti in terapia con ciclosporina A � controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Occorre prestare attenzione quando si somministra Thelin contemporaneamente ad altri inibitori pi� potenti delle OATP.
La somministrazione concomitante di Thelin e dell�inibitore moderato di OATP nelfinavir non ha causato aumenti nelle concentrazioni plasmatiche di Thelin.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati riguardo l�uso di sitaxentan sodico in donne in gravidanza.
Il sitaxentan sodico ha causato teratogenicit� nei ratti (vedere paragrafo 5.3).
Gli effetti potenziali sulla specie umana sono sconosciuti.
Thelin non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessit�, cio� nei casi in cui nessuna altra alternativa terapeutica sia disponibile. Allattamento Il sitaxentan sodico � stato rilevato nel plasma dei piccoli allattati da ratti femmina trattate con sitaxentan sodico, indicando che il sitaxentan sodico era presente nel latte.
Non � noto se il sitaxentan sodico sia escreto nel latte umano.
Le donne che usano Thelin non devono allattare. Donne in et� fertile Il trattamento non deve essere iniziato in donne in et� fertile a meno che non usino un tipo di contraccezione totalmente affidabile, a causa della possibile teratogenicit�.
Se occorre, si deve eseguire un test di gravidanza.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla effetti nella capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari.
Un effetto indesiderato noto � il capogiro che potrebbe influenzare la capacit� di guidare veicolie di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

All�interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravit�.
Le frequenze sono riportate come molto comuni (1/10), comuni (>1/100, <1/10), non comuni (>1/1000, 1/100), rare (>1/10.000, 1/1000) e molto rare (1/10.000).
Alla dose raccomandata, durante gli studi controllati con placebo sull�ipertensione arteriosa polmonare, le reazioni avverse pi� comuni, considerate come almeno possibilmente correlate alla terapia con Thelin, sono state cefalea nel 15% dei pazienti ed edema periferico e congestione nasale, entrambi nel 9% dei pazienti.
Le reazioni avverse che si sono manifestate in almeno il 2% dei pazienti trattati con Thelin, con una frequenza superiore rispetto al placebo, e che cono state considerate come almeno possibilmente correlate al trattamento con Thelin includevano: Patologie del metabolismo e della nutrizione: comune: edema periferico. Patologie del sistema nervoso: molto comune: cefalea, comune: insonnia, capogiro.
Patologie vascolari: comune: sanguinamento gengivale Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche: comune: congestione nasale, epistassi. Patologie gastrointestinali: comune: nausea, costipazione, dolore alla parte superiore dell�addome, vomito, dispepsia, diarrea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: vampate. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune: crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: comune: affaticamento.
Esami diagnostici: comune: INR aumentato, tempo di protrombina (PT) prolungato. Fra queste reazioni farmacologiche avverse, quelle che si sono manifestate > 2% pi� frequentemente con Thelin rispetto al placebo sono costipazione, epistassi, vampate, INR aumentato, insonnia, congestione nasale, nausea, edema periferico e PT prolungato. Anomalie negli esami di laboratorio Aumento delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4) Aumenti della ALT e/o AST sono associati a sitaxentan sodico.
In studi di fase 2 e 3 con somministrazione del farmaco per via orale in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, sono stati osservati aumenti della ALT e/o AST > 3 ULN nel 7 % dei pazienti trattati con Thelin 100 mg (N=887) rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo (N=155).
Aumenti dei valori di ALT > 5 ULN sono stati osservati nel 4% (36/887) dei pazienti trattati con sitaxentan sodico 100 mg una volta al giorno e nello 0,6 % dei pazienti del gruppo placebo (1/155).
Aumenti di casi di epatite sintomatica si sono verificati in pazienti che ricevevano Thelin 100 mg una volta al giono.
� stato riportato un caso fatale con una dose iniziale di sitaxentan di 600 mg al giorno. Diminuzione dell�emoglobina (vedere paragrafo 4.4) La riduzione media totale della concentrazione di emoglobina per i pazienti trattati con Thelin era di 0,5 g/dl (variazione alla fine del trattamento).
In studi controllati con placebo, una riduzione marcata de�llemoglobina (diminuzione maggiore del 15 % rispetto al valore basale, con valore inferiore al limite inferiore del normale) � stata osservata nel 7% dei pazienti trattati con Thelin (N = 149) e nel 3% dei pazienti trattati con placebo (N = 155).
Una diminuzione della concentrazione di emoglobina di almeno 1 g/dl � stata osservata nel 60% dei pazienti trattati con Thelin rispetto al 32% dei pazienti trattati con placebo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esiste un�esperienza specifica rispetto alla gestione di un eventuale sovradosaggio di Thelin.
In caso di sovradosaggio, occorre adottare misure sintomatiche e di supporto. Durante gli studi clinici Thelin � stato somministrato a volontari sani a una dose orale giornaliera di 1000 mg al giorno per 7 giorni.
I pi� comuni effetti indesiderati che si sono manifestati a questa dose sono stati: cefalea, nausea e vomito. In uno studio in aperto sull�ipertensione, 10 pazienti hanno ricevuto 480 mg due volte al giorno (una dose giornaliera circa 10 volte pi� elevata rispetto alla dose massima raccomandata per l�uomo) per un periodo fino a 2 settimane.
I pi� comuni eventi avversi riportati in questi pazienti sono stati: cefalee (alcune severe), edema periferico e anemia.
Nessuno di questi eventi � stato considerato grave.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri antipertensivi, codice ATC: C02KX03 Meccanismo d�azione L�endotelina-1 (ET-1) � un potente peptide vascolare paracrino e autocrino presente nei polmoni che pu� anche favorire la fibrosi, la proliferazione cellulare, l�ipertrofia cardiaca e il rimodellamento, oltre a causare infiammazione.
Le concentrazioni di ET-1 sono elevate nel plasma e nel tessuto polmonare dei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare, da altri disturbi cardiovascolari e da malattie del tessuto connettivo inclusi sclerodermia, insufficienza cardiaca cronica e acuta, ischemia miocardia, ipertensione sistemica e aterosclerosi, cio fan pensare ad un ruolo dell�ET-1 nella patogenesi di queste malattie.
Nell�ipertensione arteriosa polmonare e nell�insufficienza cardiaca, in assenza di antagonismo dei recettori dell�endotelina, le elevate concentrazioni di ET-1 sono fortemente correlate alla gravit� e alla prognosi di queste patologie.
Inoltre, l�ipertensione arteriosa polmonare � anche caratterizzata da una riduzione dell�attivit� dell�ossido nitrico. Le azioni dell�ET-1 sono mediate dai recettori dell�endotelina A (ETA), presenti nelle cellule della muscolatura liscia, e dai recettori dell�endotelina B (ETB) presenti nelle cellule endoteliali.
Le azioni predominanti del legame di ET-1 ai recettori ETA sono la vasocostrizione e il rimodellamento vascolare, mentre il legame ai recettori ETB risulta nella clearance di ET-1 e in effetti vasodilatatori/antiproliferativi dovuti in parte al rilascio di ossido nitrico e prostaciclina. Thelin � un antagonista potente (Ki 0,35 nM) e altamente selettivo dell�ETA (circa 6500 volte pi� selettivo per l�ETA rispetto all�ETB). Efficacia Per dimostrare l�efficacia, sono stati condotti due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.
Lo studio STRIDE-1, che ha reclutato 178 pazienti, ha messo a confronto 2 dosi orali di Thelin (100 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) con il placebo durante 12 settimane di trattamento.
Lo studio STRIDE-2, della durata di 18 settimane, condotto in 246 pazienti, ha incluso 4 gruppi di trattamento: placebo una volta al giorno, Thelin 50 mg una volta al giorno, Thelin 100 mg una volta al giorno e bosentan in aperto due volte al giorno (valutatore di efficacia in cieco, somministrato in accordo con il foglio illustrativo approvato). I pazienti erano affetti da ipertensione arteriosa polmonare da moderata a grave (classe funzionale II- IV secondo NYHA/OMS) causata da ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH, conosciuta anche come ipertensione polmonare primaria), malattia del tessuto connettivo (CTD) o malattia cardiaca congenita (CHD). In questi studi, il farmaco � stato aggiunto alla terapia alla quale il paziente era gi� sottoposto che poteva includere una combinazione di digossina, anticoagulanti, diuretici, ossigeno e vasodilatatori (ad es., calcioantagonisti, ACE-inibitori).
Sono stati esclusi i pazienti con patologia epatica pre-esistente e i pazienti che utilizzavano terapie per l�ipertensione arteriosa polmonare (PAH) non convenzionali (ad es., iloprost). La capacit� sub-massimale di fare esercizio fisico � stata valutata misurando la distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6.minute walk test) a 12 settimane per STRIDE-1 e a 18 settimane per STRIDE-2.
In entrambi gli studi il trattamento con Thelin ha dato come risultato un aumento significativo della capacit� di compiere esercizio fisico.
Gli aumenti corretti rispetto al placebo della distanza percorsa messi a confronto con il valore basale erano rispettivamente di 35 metri (p=0,006; ANCOVA) e 31 metri (p<0,05; ANCOVA). Nei pazienti con CTD � stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo (37,73 metri, p<0,05). Una riduzione dei sintomi dell�ipertensione arteriosa polmonare � stata osservata con il trattamento con Thelin.
Nello studio STRIDE-1, 59 (33 %) dei 178 pazienti erano classificati in classe funzionale NYHA II al basale (distanza di cammino di 6 minuti media al basale, 451 metri) e 117 (66 %) in classe funzionale III (distanza di cammino di 6 minuti media al basale, 372 metri).
Il trattamento con Thelin ha portato ad un miglioramento netto nella classe funzionale NYHA nel 25% dei pazienti (placebo 8 %, p<0,05).
Nello studio STRIDE-2, 93 (38 %) dei 246 pazienti erano classificati in classe funzionale NYHA II al basale (distanza di cammino di 6 minuti media al basale, 370 metri) e 144 (59 %) in classe funzionale III (distanza di cammino di 6 minuti media al basale, 322 metri).
Il trattamento con Thelin ha portato ad un miglioramento netto nella classe funzionale OMS nel 12 % dei pazienti (placebo -3 %, p<0,05). Nello studio STRIDE-1 sono stati valutati i parametri emodinamici.
Messo a confronto con il trattamento con placebo, Thelin ha portato miglioramenti (p<0,05) nell�indice cardiaco di +0,3 L/min/m2 (13 %), nella resistenza vascolare polmonare di -221 dynes*sec/cm5 (22 %), e nella resistenza vascolare sistemica di -276 dynes*sec/cm5 (16 %) dopo 12 settimane di trattamento.
La riduzione della pressione polmonare arteriosa di 3 mmHg (6 %) non era statisticamente significativa. Non � noto l�effetto di Thelin sull�esito della malattia. Dati a lungo termine Non ci sono studi per dimostrare gli effetti benefici sulla sopravvivenza del trattamento con sitaxentan sodico.
Tuttavia i pazienti che avevano completato lo studio STRIDE-2 sono stati considerati idonei per l�arruolamento nello studio STRIDE-2X, studio di un anno in aperto su Thelin 100 mg.
Un totale di 145 pazienti � stato trattato con Thelin 100 mg.
In questa popolazione totale, le stime di sopravvivenza Kaplan-Meier sono state del 96 % per i pazienti dopo 1 anno di terapia con sitaxentan sodico.
Le stime di sopravvivenza a un anno erano simili nel sottogruppo di pazienti con PAH secondaria a malattia del tessuto connettivo per il gruppo di trattamento con Thelin (98 %).
Le stime potrebbero essere state influenzate dall�introduzione di terapie nuove o aggiuntive per PAH, che si � verificata nel 24 % dei pazienti.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Thelin viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale.
Nei pazienti affetti da PAH, le concentrazioni plasmatiche di picco sono generalmente raggiunte entro 1.4 ore.
La biodisponibilit� assoluta di Thelin � fra il 70 e il 100 %.
Quando viene somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi, il tasso di assorbimento (Cmax) del Thelin diminuiva del 43 % e il Tmax ritardava (aumento di 2 volte) rispetto a condizioni di digiuno, ma l�entit� dell�assorbimento era la stessa. Distribuzione Thelin � legato per pi� del 99% alle proteine del plasma, soprattutto all�albumina.
Il grado di legame � indipendente dalla concentrazione nell�intervallo clinicamente rilevante.
Il sitaxentan sodico non penetra negli eritrociti e non sembra attraversare la barriera emato-encefalica. Metabolismo ed eliminazione In seguito alla somministrazione orale su volontari sani, il sitaxentan sodico � notevolmente metabolizzato.
I prodotti metabolici pi� comuni sono almeno 10 volte meno potenti come antagonisti della ETA rispetto al sitaxentan sodico in un test standard di attivit� in vitro.
In vitro, il sitaxentan sodico viene metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP3A4.
Studi in vitro con utilizzo di microsomi epatici umani o epatociti primari mostrano che il sitaxentan sodico inibisce il CYP2C9, e in misura minore, CYP 2C8, CYP2C19 e CYP3A4/5.
Circa il 50-60 % di una dose orale viene eliminata nelle urine e la restante percentuale nelle feci.
Meno dell�1 % della dose viene eliminata come principio attivo non modificato.
L�emivita di eliminazione terminale (t�) � 10 ore.
Lo steady-state nei volontari � stato raggiunto entro circa 6 giorni. Non � stato osservato alcun accumulo inaspettato nel plasma dopo dosi multiple alla dose raccomandata di 100 mg una volta al giorno.
Tuttavia, a dosi di 300 mg o superiori la farmacocinetica non lineare risulta in concentrazioni plasmatiche di sitaxentan sodico sproporzionatamente pi� elevate. Popolazioni speciali Sulla base dei risultati di analisi farmacocinetiche sulla popolazione e di dati raggruppati da diversi studi, � stato rilevato che il sesso, la razza e l�et� non influenzano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica del sitaxentan sodico. Alterata funzionalit� epatica Non � stata valutata l�influenza dell�alterata funzionalit� epatica sulla farmacocinetica del sitaxentan.
Fare riferimento al paragrafo 4.3.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

In studi di tossicit� con dosi ripetute sono state osservate in topi, ratti e cani, alterazione epatiche correlate alla dose (peso, ipertrofia centrilobulare, necrosi occasionale), induzione di enzimi epatici metabolizzanti farmaci e una leggera diminuzione dei parametri degli eritroni.
A dosi elevate sono stati anche osservati aumenti correlati alla dose del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) soprattutto nei ratti e coagulopatia (sanguinamenti) in ratti e cani, ma non nei topi.
Il significato nell�uomo di queste osservazioni non � noto. � stata osservata atrofia dei dotti testicolari nei ratti ma non nei topi o nei cani.
Nello studio di 26 settimane era presente con incidenza molto bassa atrofia dei tubuli seminiferi da moderata a notevole mentre nello studio di 99 settimane era presente una incidenza leggermente aumentata e dose correlata di atrofia focale da minima a lieve a dosi di 29.94 volte pi� elevate rispetto all'esposizione umana. La tossicit� riproduttiva � stata valutata soltanto nei ratti.
Thelin non ha influenzato la fertilit� nei maschi e nelle femmine. Thelin era teratogeno alla dose pi� bassa testata nei ratti, equivalente a esposizioni di pi� di 30 volte l�esposizione umana.
Si sono verificate malformazioni dipendenti dalla dose della testa, della bocca, della faccia e dei grandi vasi sanguigni.
Non � stato stabilito un NOAEL.
La somministrazione di Thelin a ratti femmina dalla gravidanza avanzata all�allattamento ha mostrato una riduzione della sopravvivenza dei piccoli e causato aplasia dei dotti testicolari e ritardo nell�apertura vaginale all�esposizione pi� bassa testata (17.45 volte l�esposizione umana).
A dosaggi materni pi� elevati si sono verificati fegato ingrossato di forma anormale, ritardo nello sviluppo della funzione uditiva, ritardo nella separazione del prepuzio e riduzione del numero degli impianti di embrioni. I test in vitro e in vivo sulla tossicologia genetica non hanno mostrato evidenza di una potenziale genotossicit� clinicamente rilevante. Thelin non � risultato cancerogeno quando somministrato a ratti per 97.99 settimane o quando somministrato a topi transgenici p53(+/-) per 6 mesi. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Interno delle compresse Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio monoidrato Ipromellosa (E464) Sodio amido-glicolato Magnesio stearato (E470b) Sodio fosfato dibasico anidro (E339) Ascorbil palmitato (E304) Sodio edetato Sodio fosfato monobasico (E339) Rivestimento Acido stearico (E570b) Ipromellosa (E464) Cellulosa microcristallina (E460) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo deidrato (E172) Ossido di ferro rosso deidrato (E172) Talco (E553b)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

24 mesi

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura inferiore a 25 �C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/ACLAR/alluminio laminato in carta contenente 14 compresse.
Confezioni di cartone da 14, 28, 56 o 84 compresse. Flaconi in polietilene ad alta densit� (HDPE) contenenti 28 compresse. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Encysive (UK) Limited Alder Castle House 10 Noble Street London EC2V 7QJ Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/06/353/001 EU/1/06/353/002 EU/1/06/353/003 EU/1/06/353/004 EU/1/06/353/005

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

10 Agosto 2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Giugno 2007 I

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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