Torisel
torna all'INDICE farmaci


Google  CERCA FARMACI NEL SITO

  www.carloanibaldi.com

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TORISEL 25 mg/ml concentrato e diluente per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 30 mg di temsirolimus. 1 ml di concentrato contiene 25 mg di temsirolimus. Dopo la diluizione, la soluzione contiene 10 mg/ml di temsirolimus (vedere paragrafo 6.6). Eccipienti: Ogni flaconcino di concentrato contiene 474 mg di etanolo anidro, ed ogni flaconcino di diluente contiene 358 mg di etanolo anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Concentrato e diluente per soluzione per infusione. Il concentrato è una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, praticamente priva di particelle visibili. Il diluente è una soluzione limpida o leggermente torbida, giallo pallida o gialla, praticamente priva di particelle visibili.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

TORISEL è indicato nel trattamento di prima linea di pazienti, con carcinoma avanzato a cellule renali, che presentino almeno tre dei sei fattori di rischio prognostici (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

TORISEL deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di medicinali antineoplastici. La dose raccomandata di temsirolimus, per il carcinoma avanzato a cellule renali, per somministrazione endovenosa, è di 25 mg, infusa in un tempo di 30-60 minuti una volta a settimana (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni sulla diluizione, la somministrazione e lo smaltimento). Circa 30 minuti prima dell’inizio di ciascuna dose di temsirolimus, i pazienti devono essere trattati con 25.50 mg di difenidramina (o simile antistaminico) per via endovenosa. Il trattamento con TORISEL deve continuare fino a quando il paziente non stia più traendo beneficio clinico dalla terapia, o fino alla comparsa di tossicità non tollerabile.
Non è richiesta alcuna modifica speciale della dose per le popolazioni che sono state oggetto di studio ( es.: uomini/donne, anziani). La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea e/o la riduzione della dose della terapia con temsirolimus.
Se non risulta possibile gestire una reazione sospetta con il differimento di dose, si può ridurre progressivamente la dose di temsirolimus di 5 mg/settimana. Pazienti pediatrici L’esperienza d’uso nei pazienti pediatrici è limitata.
Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia nei pazienti in età pediatrica.
Pertanto, l’uso di TORISEL nei pazienti pediatrici non è raccomandato finchè non saranno disponibili ulteriori informazioni sull’efficacia e la sicurezza. Pazienti anziani Non è necessario nessuno specifico adattamento della dose. Insufficenza renale Non si raccomanda alcun adattamento della dose di temsirolimus in pazienti con insufficenza renale.
Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affetti da grave insufficenza renale (vedere paragrafo 4.4). Insufficenza epatica Temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficenza epatica.
L’uso di temsirolimus in pazienti con grave insufficenza epatica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al temsirolimus, ai suoi metaboliti (compreso sirolimus), al polisorbato 80, o ad uno qualsiasi degli eccipienti di TORISEL.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Pazienti pediatrici L’uso di temsirolimus in pazienti in età pediatrica non è raccomandato a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza di cui si dispone. Pazienti anziani Sulla base dei risultati di uno studio di fase 3, i pazienti anziani hanno una maggiore possibilità di manifestare alcune reazioni avverse, inclusi edema e polmonite. Disfunzione renale Poiché il temsirolimus non è eliminato attraverso i reni, non sono stati condotti studi in pazienti con insufficenza renale di vario grado (vedere paragrafo 4.2).
TORISEL non è stato studiato in pazienti sottoposti ad emodialisi. Insufficenza epatica Temsirolimus è eliminato prevalentemente attraverso il fegato.
Attualmente non sono disponibili dati circa l’influenza della disfunzione epatica e/o di metastasi epatiche sulla eliminazione del temsirolimus (vedere paragrafo 4.2). Sanguinamento intracerebrale I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC) (tumori primari del SNC o metastasi ) e/o sottoposti a terapia anticoagulante, sono esposti ad un maggior rischio di sanguinamento intracerebrale (compresi esiti fatali) durante la terapia con temsirolimus. Insufficenza renale Casi di insufficenza renale (compresi esiti fatali) sono stati osservati in pazienti che stanno assumendo TORISEL per il cancro avanzato a cellule renali e/o con insufficenza renale preesistente (vedere paragrafo 4.8). Cataratta Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti sottoposti a terapia combinata di temsirolimus con interferone-α. Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state associate alla somministrazione di TORISEL (vedere paragrafo 4.8).
Se un paziente, nonostante la premedicazione, manifesta una reazione di ipersensibilità durante l’infusione di TORISEL, si deve interrompere l’infusione e tenere in osservazione il paziente per almeno 30-60 minuti (a seconda della gravità della reazione).
A discrezione del medico, si può ricominciare il trattamento con la somministrazione di un antagonista del recettore H1 (come la difenidramina), se non somministrato precedentemente, e/o un antagonista dei recettori H2 ( 20 mg di famotidina per via endovenosa o 50 mg di ranitidina per via endovenosa) circa 30 minuti prima di riprendere l’infusione di TORISEL.
Si può allora ricominciare l’infusione ad una velocità inferiore (fino a 60 minuti). Poiché si raccomanda la somministrazione di un antistaminico H1 ai pazienti prima dell’inizio dell’infusione endovenosa di temsirolimus, temsirolimus deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipersensibilità nota agli antistaminici o in pazienti che non possono assumere antistaminici per altre motivazioni di carattere medico. Reazioni di ipersensibilità, comprendenti reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa, e vasculite da ipersensibilità, sono state associate con la somministrazione orale di sirolimus. Iperglicemia/intolleranza al glucosio/diabete mellito I pazienti devono essere informati che il trattamento con TORISEL può essere associato ad un incremento dei livelli ematici di glucosio in pazienti diabetici e non diabetici.
Negli studi clinici, il 26% dei pazienti ha riportato iperglicemia come evento avverso.
Questo può comportare la necessità di un aumento della dose di, o dell’ introduzione di una terapia con insulina e/o agenti ipoglicemizzanti. I pazienti devono essere avvertiti di riferire la comparsa di senso di sete eccessivo o un qualsiasi aumento del volume o della frequenza urinaria. Infezioni I pazienti possono risultare immunosoppressi e devono essere tenuti sotto attenta osservazione per l’insorgenza di infezioni, comprese infezioni opportunistiche. Patologia polmonare interstiziale Si sono verificati casi di polmonite interstiziale aspecifica, comprendenti rari esiti fatali, in pazienti a cui era somministrato TORISEL per via endovenosa una volta a settimana.
Alcuni pazienti risultavano asintomatici con polmoniti che venivano diagnosticate tramite tomografia computerizzata o radiografia del torace.
Altri manifestavano sintomi quali dispnea, tosse e febbre.
Per alcuni pazienti è stato necessario interrompere il trattamento con TORISEL o iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antibiotici, mentre altri pazienti hanno continuato il trattamento senza ulteriore intervento.
I pazienti devono essere monitorati per sintomi clinici respiratori. Iperlipemia L’uso di TORISEL in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali è stato associato ad aumento dei livelli sierici di trigliceridi e colesterolo.
Negli studi clinici, il 27% dei pazienti ha riportato iperlipemia come evento avverso.
Questo può comportare la necessità di iniziare o aumentare il dosaggio di un trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Occorre verificare i livelli sierici di colesterolo e trigliceridi prima e durante il trattamento con TORISEL. Complicazioni nella cicatrizzazione delle ferite L’uso di TORISEL è stato associato con una cicatrizzazione anomala delle ferite; pertanto, l’utilizzo di TORISEL nel periodo peri-chirurgico deve essere effettuato con cautela. Uso concomitante di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori) Reazioni del tipo edema angioneurotico sono state osservate in alcuni pazienti che hanno assunto temsirolimus associato ad ACE inibitori. Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampina, rifabutina, rifapentina, e Hypericum perforatum sono forti induttori del CYP3A4/5 e possono diminuire l’esposizione composita della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus.
Pertanto, deve essere evitata la somministrazione continua oltre 5.7 giorni con agenti che sono potenziali induttori del CYP3A4/5.
Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A Sostanze quali gli inibitori delle proteasi (indinavir, nelfinavir, ritonavir), gli antifungini (es.: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), i bloccanti dei canali del calcio (es.: diltiazem, verapamil) gli antibiotici macrolidi (es.: claritromicina, eritromicina) e la cimetidina, il succo di pompelmo, aprepitant, la fluvoxamina e il nefazodone sono forti inibitori del CYP3A4 e possono aumentare la concentrazione ematica della combinazione di sostanze attive, temsirolimus e il suo metabolita sirolimus.
Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con agenti con forte potenziale di inibizione del CYP3A4.
Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 deve essere effettuato con cautela (vedi paragrafo 4.5).
Devono essere considerati trattamenti alternativi con agenti che non abbiano un potenziale di inibizione del CYP3A4.
Vaccinazioni Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni.
Durante il trattamento con TORISEL la vaccinazione può risultare meno efficace.
Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con TORISEL.
Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: vaccini contro il morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella, tifo TY21a. Eccipienti Questo medicinale (miscela di concentrato e diluente) contiene etanolo (alcool) al 35% v/v, cioè fino a 693,5 mg per dose, equivalente a 17,6 ml di birra, 7,3 ml di vino per dose.
Nocivo per pazienti affetti da alcolismo Da tenere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in allattamento al seno, bambini e gruppi di pazienti ad alto rischio, quali i pazienti affetti da patologie epatiche o da epilessia.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
Agenti che inducono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di TORISEL con rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax (concentrazione massima) né sulla AUC (area sotto la curva concentrazione vs.
tempo) del temsirolimus dopo somministrazione endovenosa, ma ha diminuito la Cmax del sirolimus del 65% e la sua AUC del 56%, in confronto al trattamento con il solo TORISEL.
Pertanto, il trattamento concomitante con agenti che hanno un potenziale di induzione del CYP3A4/5 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Agenti che inibiscono il metabolismo del CYP3A La co-somministrazione di TORISEL 5 mg con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non ha avuto alcun effetto significativo sulla Cmax né sulla AUC del temsirolimus; tuttavia, l’AUC relativa al sirolimus è aumentata di un fattore pari a 3,1, e la AUC totale, (temsirolimus + sirolimus) è aumentata di un fattore pari a 2,3, in confronto al trattamento con il solo TORISEL.
L’effetto sulle concentrazioni libere di sirolimus non è stato determinato, ma si ritiene sia maggiore dell’effetto sulle concentrazioni nel sangue intero, a causa del legame di saturazione con gli eritrociti.
L’effetto può anche essere più pronunciato alla dose di 25 mg. Sostanze che sono potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 (es.: inibitori delle proteasi, antifungini, antibiotici macrolidi, nefazodone, inibitori selettivi del re-uptake della serotonina) aumentano la concentrazione ematica del sirolimus.
Deve essere evitato il trattamento concomitante di TORISEL con agenti che hanno un forte potenziale di inibizione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento concomitante con agenti con un moderato potenziale di inibizione del CYP3A4 deve essere attuato solo con cautela. Interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2D6 Co-somministrando 25 mg di temsirolimus a 23 soggetti sani, la concentrazione di desipramina, un substrato del CYP2D6, non è risultata alterata.
Non sono attesi effetti clinicamente significativi quando TORISEL è co-somministrato con agenti metabolizzati dal CYP2D6.
Glicoproteina P Temsirolimus è un inibitore della glicoproteina P in vitro.
L’effetto di inibizione non è stato studiato in vivo. Agenti anfifilici Temsirolimus è stato associato a fosfolipidosi nei ratti.
La fosfolipidosi non è stata osservata nei topi e nelle scimmie trattate con temsirolimus, né è stata documentata nei pazienti trattati con temsirolimus.
Sebbene la fosfolipidosi non è risultata costituire un rischio per i pazienti cui è stato somministrato temsirolimus, è possibile che la somministrazione combinata di temsirolimus con altri agenti anfifilici come l’amiodarone o le statine possa determinare un aumentato rischio di tossicità polmonare anfifilica.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del temsirolimus in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva.
In studi sulla riproduzione condotti su animali, temsirolimus ha causato embrio/fetotossicità che si è manifestata come mortalità e peso ridotto del feto (con ritardo associato nella ossificazione scheletrica) nei ratti e nei conigli.
Effetti teratogenici (onfalocele) sono stati osservati nei conigli.
Nei maschi di ratto, sono state riportate diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
TORISEL non deve essere usato durante la gravidanza. Poiché non si conosce il rischio associato alla potenziale esposizione nella fase iniziale di una gravidanza, si deve consigliare alle donne in età fertile di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con TORISEL. Uomini che hanno partner in età potenzialmente fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci dal punto di vista medico durante l’utilizzo di TORISEL (vedere paragrafo 5.3). Non è noto se il temsirolimus sia escreto nel latte materno umano.
L’escrezione del temsirolimus nel latte non è stata studiata negli animali.
Tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus, è escreto nel latte dei ratti che allattano.
A causa della possibilità di reazioni avverse dovute al temsirolimus in neonati allattati al seno, deve essere interrotto l’allattamento al seno durante la terapia.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Un totale di 616 pazienti è stato trattato con TORISEL in uno studio clinico di fase 3, a 3 braccia, randomizzato,  in  aperto  con  solo  interferone-α  (IFN-  α),  solo  TORISEL,  e  IFN-  α  e  TORISEL.
Duecento  pazienti  ricevevano  IFN-  α  settimanalmente;  208  pazienti  ricevevano  TORISEL  25  mg settimanalmente; e 208 pazienti ricevevano una combinazione di IFN-α e TORISEL settimanalmente.
Sulla  base  dei  risultati  dello  studio  di  fase  3,  i  pazienti  anziani  hanno  una  maggiore  probabilità  di manifestare alcune reazioni avverse, compreso edema facciale e polmonite.Le        reazioni  più        serie      osservate            con       TORISEL           sono      le         reazioni  di          ipersensibilità, iperglicemia/intolleranza   al   glucosio,   infezioni,   patologia   polmonare   interstiziale,   iperlipemia, sanguinamento  intracerebrale,  insufficenza  renale,  perforazione  intestinale  e  complicazioni  nella cicatrizzazione  delle ferite. Le reazioni avverse più comuni (≥30%) (di ogni grado) osservate con TORISEL includono anemia, nausea,  rash  (inclusi  rash,  rash  pruritico,  rash  maculopapulare,  rash  pustolare),  anoressia,  edema (inclusi edema, edema facciale, edema periferico), ed astenia. Sono stati osservati casi di cataratta in alcuni pazienti che hanno ricevuto la combinazione di temsirolimus ed interferone-a. Consultare  il  paragrafo  4-4  per  ulteriori  informazioni  riguardanti  reazioni  avverse  gravi,  incluse  le azioni appropriate a cui ricorrere nel caso in cui si verifichino specifiche reazioni. La presente tabella contiene le reazioni avverse osservate durante nello studio clinico (studio 1).
Sono elencati esclusivamente gli eventi per i quali ci sia un sospetto almeno ragionevole di una relazione causale con la somministrazione endovenosa di TORISEL. Le reazioni avverse sono elencate secondo le seguenti categorie: Molto comune ≥1/10Comune da≥1/100 a <1/10Non comune da ≥1/1-000 a < 1/100   

Reazioni avverse insorte dallo studio clinico 1
Classificazione sistemica-organica Frequenza Reazioni avverse Numerodi casi per tutti      i gradi (%) Numerodei        casi di   grado3          &            4 (%)
Esami diagnostici Molto comune Aumento    della    creatininanel sangue 30 (14) 6 (3)
  Comune Aumento            dell’aspartatoaminotransferasi 17 (8) 3 (1)
  Comune Aumento            dell’alaninaaminotransferasi 12 (6) 1 (1)
Patologie del sistemaemolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia 28 (14) 3 (1)
  Molto comune Anemia 94 (45) 41 (20)
  Comune Neutropenia 15 (7) 6 (3)
  Comune Leucopenia 13 (6) 1 (1)
  Comune Linfopenia 11 (5) 9 (4)
Patologie del sistemanervoso Molto comune Disgeusia 31 (15) 0 (0)
  Comune Ageusia 11 (5) 0 (0)
Non comune Sanguinamentointracerebrale 1 (0,5) 1 (0,5)
Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite       (inclusidisturbi della lacrimazione) 15 (7) 1 (1)
Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea 58 (28) 18 (9)
  Molto comune Epistassi 25 (12) 0 (0)
  Molto comune Tosse 54 (26) 2 (1)
  Comune Polmonite           (inclusapolmonite    fatale)    (vedere 4 (2) 1 (1)


 

    paragrafo 4-4)    
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale 44 (21) 9 (4)
  Molto comune Vomito 40 (19) 4 (2)
  Molto comune Stomatite 42 (20) 3 (1)
  Molto comune Diarrea 57 (27) 3 (1)
  Molto comune Nausea 77 (37) 5 (2)
  Comune Distensione addominale 9 (4) 1 (1)
  Comune Dolore del cavo orale 5 (2) 0 (0)
  Comune Gengivite 5 (2) 0 (0)
  Comune Stomatite aftosa 8 (4) 1 (0)
  Non comune Perforazione intestinale 1 (0,5) 1 (0,5)
Patologie renali e urinarie Comune Insufficenza       renale(compresi           esiti      fatali) (vedere paragrafo 4-4) 4 (2) 2 (1)
Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo Molto comune Rash      (inclusi   rash,      rashaccompagnato   da   prurito, rash   maculopapulare,   rash pustolare) 88 (42) 10 (5)
  Molto comune Prurito 40 (19) 1 (1)
  Molto comune Acne 21 (10) 0 (0)
  Molto comune Patologie delle unghie 28 (14) 0 (0)
  Molto comune Secchezza della pelle 22 (11) 1 (1)
  Comune Dermatite esfoliativa 16 (8) 0 (0)
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore alla schiena 41 (20) 6 (3)
  Molto comune Artralgia 37 (18) 2 (1)
Disturbi del metabolismo edella nutrizione Molto comune Ipokalemia 20 (10) 7 (3)
  Molto comune Iperglicemia/diabetemellito* 53 (26) 22 (11)
  Molto comune Ipercolesterolemia 51 (24) 1 (1)
  Molto comune Iperlipemia 57 (27) 8 (4)
  Molto comune Anoressia 66 (32) 6 (3)
  Comune Ipofosfatemia 17 (8) 11 (5)
Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni virali e batteriche(incluse infezioni, cellulite, herpes zoster, herpes simplex, bronchite, ascesso) 42(20) 6 (3)
  Molto comune Infezioni del tratto urinario(incluse disuria, ematuria, cistite, frequenza della minzione, infezione del tratto urinario) 31 (15) 4 (2)
  Molto comune Faringite 25 (12) 0 (0)
  Molto comune Rinite 20 (10) 0 (0)
  comune Polmonite 17 (8) 5 (2)
  comune Infezioni delle     alte       vierespiratorie 14 (7) 0 (0)
  comune Follicolite 4 (2) 0 (0)
Patologie vascolari Comune Tromboembolismo venoso(incluso embolia polmonare da trombosi venosa profonda) 5 (2) 3 (1)
  Comune Ipertensione 14 (7) 3 (1)


 

  Comune Tromboflebite 2 (1) 0 (0)
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Mucosite 39 (19) 2 (1)
  Molto comune Dolore 59 (28) 11 (5)
  Molto comune Dolore al torace 34 (16) 2 (1)
  Molto comune Edema (inclusi edema,edema facciale, edema periferico) 72 (35) 7 (3)
  Molto comune Piressia 51 (24) 1 (1)
  Molto comune Astenia 106 (51) 23 (11)
  Comune Rallentata          cicatrizzazionedelle ferite 3 (1) 0 (0)
Disturbi del sistemaimmunitario Comune Reazioni            allergiche/            diipersensibilità 18 (9) 0 (0)

 *I  pazienti  devono  essere  informati  che  il  trattamento  con  TORISEL   può  esserre  associato  con  unaumento dei livelli di glucosio ematico in pazienti diabetici e non diabetici. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non si dispone di alcun trattamento specifico per i casi di sovradosaggio di TORISEL per via endovenosa.
TORISEL è stato somministrato senza comportare problemi di sicurezza per via endovenosa a pazienti con cancro del rene fino a dosi ripetute di temsirolimus di 220 mg/m2 .

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: {categoria}, codice ATC: {codice} [proposto: in valutazione] Temsirolimus   è   un   inibitore   selettivo   del   mTOR   (target   della   rapamicina   nei   mammiferi).
Temsirolimus si lega ad una proteina intracellulare (FKBP-12), ed il complesso proteina-temsirolimus lega ed inibisce   l’attività del mTOR che controlla la divisione cellulare.
L’inibizione dell’attività del mTOR determina un arresto della crescita in G1 nelle cellule tumorali trattate causata da interruzione selettiva della traduzione di proteine che regolano il ciclo cellulare, come le cicline di tipo D, c-myc ela ornitina decarbossilasi.
Temsirolimus esercita i suoi effetti formando un complesso con FKBP-12 e mTOR.
 Quando  mTOR  è  legato  in  questo  complesso,  la  sua  capacità  di  fosforilare,  e  quindi controllare l’attività dei fattori di traduzione proteica (4E-BP1 e S6K, entrambi a valle di mTOR  nellavia di P13 chinasi/AKT) che controllano la divisione cellulare, risulta bloccata. In aggiunta alle proteine che regolano il ciclo cellulare, mTOR è in grado di regolare la traduzione dei fattori  indotti dall’ipossia, HIF-1 e HIF-2 alfa.
Questi fattori di transcrizione regolano la capacità dei tumori di adattarsi ai microambienti in ipossia, e di produrre il fattore angiogenico “fattore di crescita endoteliale vascolare” (VEGF).
L’attività antitumorale di temsirolimus, quindi, può essere dovuta in parte alla sua capacità di abbassare i livelli di HIF e VEGF nel tumore o nel microambiente tumorale, impedendo quindi lo sviluppo vascolare. Efficacia clinica La sicurezza e l’efficacia di TORISEL nel trattamento del carcinoma avanzato a cellule renali (RCC)sono state studiate nei due studi clinici randomizzati di seguito presentati: Studio 1Lo studio 1 era uno studio di fase 3, multicentrico, a tre braccia, randomizzato, in aperto in pazienti che non avevano ricevuto precedentemente alcun trattamento, affetti da carcinoma avanzato  a cellule renali che presentavano 3 o più dei 6 fattori di rischio prognostici (meno di un anno intercorso tra la iniziale  diagnosi  di  RCC  e  la  randomizzazione,  performance  status  di  Karnofsky  di  60  o  70, emoglobina più bassa del limite inferiore normale, livelli di calcio corretti maggiori di 10 mg/dl, lattato deidrogenasi  >1,5  volte  il  limite  superiore  normale,  più  di  un  organo  interessato  da  metastasi).
L’endpoint  principale  dello  studio  era  la  sopravvivenza  complessiva  (overall  survival,  OS).
 Gli endpoint   secondari   comprendevano   sopravvivenza   senza   ulteriore   progressione   della   malattia (progression-free survival, PFS), tasso di risposta oggettiva (objective response rate, ORR),  tasso  di beneficio  clinico  (clinical  benefit  rate),  il  tempo  al  fallimento  del  trattamento  (time  to  treatment failure,TTF),  e  la  misura  della  sopravvivenza  aggiustata  per  la  qualità  di  vita.
 I  pazienti  sono  stati stratificati a seconda del precedente stato di nefrectomia in tre aree geografiche e sono stati assegnatiin maniera randomizzata (1:1:1) per ricevere solo IFN- α (n="2"07), solo TORISEL (25 mg a settimana, n="2"09) o IFN- α e TORISEL in combinanzione (n="2"10). Nello studio 1, TORISEL 25 mg è stato associato ad un vantaggio statisticamente significativo sull’ IFN-  α  rispetto  all’endpoint  principale  dell’OS  alla  seconda  analisi  ad  interim  pre-speficata  (n="4"46 eventi;  p=0,0078).
 Il  braccio  trattato  con  TORISEL  ha  mostrato  un  aumento  del  49%  del  valore mediano  dell’OS  in  confronto  con  il  braccio  trattato  con  l’  IFN-  α.
 Anche  rispetto  agli  endpoint secondari   di   PFS,   TTF   e        tasso   di   beneficio   clinico   TORISEL   ha   dimostrato   un   vantaggio statisticamente significativo rispetto al braccio trattato con IFN- α.. La  combinazione  di  TORISEL  15  mg  ed  IFN-a non  ha  comportato  un  aumento  significativo  nella sopravvivenza complessiva quando confrontato con il solo IFN-a sia all’analisi ad interim (mediana di8,4 vs.
7,3 mesi, rapporto di rischio= 0,96, p=0,6965 ) o all’analisi finale (mediana di  8,4 vs.
7,3 mesi, rapporto di rischio= 0,93, p=0,4902 ).Il trattamento combinato di TORISEL e IFN- α ha comportatoun incremento statisticamente significativo di incidenza di alcuni eventi avversi classificati di grado 3-4 (perdita di peso, anemia, neutropenia, trombocitopenia e infiammazione della mucose) in confronto agli eventi avversi osservati con la somministrazine di TORISEL soltanto e IFN- α soltanto. Riassunto dei risultati di efficacia nello Studio 1 con TORISEL

Parametro TORISELn="2"09 IFN- αn="2"07 Valore Pa Rapporto dirischio(95% CI)b
Analisi ad interim pre-specificata
Mediana dellasopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0078 0,73 (0,58, 0,92)
Analisi finale
Mediana dellasopravvivenza complessiva Mesi (95% CI) 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97)
Mediana dellasopravvivenza libera da progressione di malattia da valutazione indipendente Mesi (95% CI)    5,6 (3,9, 7,2)    3,2 (2,2, 4,0)    0,0042    0,74 (0,60, 0,91)
Mediana  dellasopravvivenza 3,8 (3,6, 5,2) 1,9 (1,9, 2,2) 0,0028 0,74 (0,60, 0,90)


 

libera daprogressione di malattia da valutazione dello sperimentatore Mesi (95% CI)        
Tasso di rispostacomplessiva da valutazione indipendente% (95% CI)  9,1 (5,2,  13,0)  5,3 (2,3, 8,4)  0,1361c  NA

 CI= intervallo di confidenza; NA= non applicabilea.          basato sul test log-rank con stratificazione per precedente nefrectomia e regioneb.    basato sul modello di rischio proporzionale di Cox con stratificazione per precendente nefrectomiae regione (95% CI sono soltanto descrittivi).c.          basato  sul  test  di  Cochran-Mantel-Haenszel  con  stratificazione  per  precendente  nefrectomia  e regione Nello studio clinico 1, il 31% dei pazienti trattati con TORISEL aveva un’età uguale o maggiore di 65 anni.
Nei pazienti più giovani dei 65 anni, la mediana di sopravvivenza complessiva è stata di 12 mesi, (95% CI 9,9-14,2) con un rapporto di   rischio di 0,67 (95% CI 0,52-0,87) rispetto ai pazienti trattati con  il  solo  IFN-  α..
 In  pazienti  di  età  maggiore  o  uguale  a  65  anni  la  mediana  di  sopravvivenza complessiva era di 8,6 mesi (95% CI 6,4-11,5) con un rapporto di rischio di 1-15 (95% CI 0,78-1,68) rispetto ai pazienti trattati con IFN- α.. Studio 2Lo studio 2 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico,in pazienti ambulatoriali per valutare  l’efficacia,  la  sicurezza  e  la  farmacocinetica  di  tre  livelli  di  dose  di  TORISEL,  quando somministrato  a  pazienti  precedentemente  trattati  con  cancro  avanzato  a  cellule  renali.
 L’endpoint primario di efficacia era l’OOR, ed è stata valutata anche la OS.
Centoundici (111) pazienti sono stati assegnati in maniera random, in un rapporto 1:1:1, a ricevere temsirolimus 25 mg, 75 mg, o 250 mgper via endovenosa settimanalmente.
Nel gruppo trattato con 25 mg (n="3"6), tutti i pazienti avevano metastasi,  4  pazienti  (11%)  non  avevano  ricevuto  precedentemente  chemio  o  immunoterapia;  17 pazienti (47%) avevano già ricevuto un trattamento precedentemente , e 15 pazienti (42%) erano stati sottoposti a due trattamenti in precedenza per il cancro a cellule renali.
Ventisette pazienti (27,75%) erano  stati  sottoposti  a  nefrectomia.
 Ventiquattro  pazienti  (24,67%)  avevano  un  performance  status (PS)  Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 1, e 12 pazienti (33%) avevano un ECOGPS pari a 0. Per i pazienti trattati settimanalmente con 25 mg di temsirolimus, l’OS è stato di 13,8 mesi (95% CI:9,0, - 18,7 mesi); l’ORR è stato del 5,6% (95% CI: 0,7, - 18,7%). 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento In seguito alla somministrazione di una singola dose di 25 mg per via endovenosa di temsirolimus in pazienti con cancro, la Cmax media nel sangue era di 585 ng/ml (coefficiente di variazione CV=14%) e la AUC media nel sangue era 1627 ng·h/ml (CV="2"6%) Distribuzione Temsirolimus mostra una diminuzione poliesponenziale nelle concentrazioni ematiche totali, e la sua distribuzione è attribuibile al legame preferenziale a FKBP-12 nelle cellule del sangue.
La costante di dissociazione (kd) media (deviazione standard, SD) di legame era 5,1 (3,0) ng/ml, determinando la concentrazione alla quale il 50% dei siti di legame nelle cellule del sangue erano occupati.
La distribuzione di temsirolimus è dose-dipendente con un valore medio (10mo, 90mo percentile) del legame specifico massimale nelle cellule ematiche di 1,4 mg (da 0,47 a 2,5 mg).
In seguito alla somministrazione di un'unica dose di temsirolimus endovena, il valore medio del volume steady state di distribuzione nel sangue dei pazienti affetti da cancro era 172 litri. Metabolismo Sirolimus, un metabolita altrettanto potente del temsirolimus, è stato osservato come metabolita principale negli uomini in seguito a somministrazione endovenosa.
Durante gli studi in vitro sul metabolismo del temsirolimus, sono stati rilevati sirolimus, seco-temsirolimus e seco-sirolimus; idrossilazione, riduzione e demetilazione sono vie addizionali di metabolizzazione.
A seguito di una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus in pazienti con cancro, la AUC del sirolimus era maggiore della AUC del temsirolimus di un fattore pari a 2,7, principalmente a causa della emivita più lunga del sirolimus. Eliminazione A seguito di una singola dose per via endovenosa di 25 mg di temsirolimus , il valore medio ±SD della clearance sistemica del temsirolimus era di 11,4 ± 2,4 l/h.
Le emivite medie di temsirolimus e sirolimus erano rispettivamente 17,7 ore e 73,3 ore.
In seguito alla somministrazione di temsirolimus marcato con [14C] , l’escrezione è risultata avvenire principalmente attraverso le feci (78%); l’eliminazione attraverso la via renale del principio attivo e dei suoi metaboliti riguarda esclusivamente il 4,6% della dose somministrata. È stato dimostrato che temsirolimus e sirolimus sono substrati per P-gp in vitro.
Possibili effetti di inibizione della P-gp sulla eliminazione del temsirolimus e del sirolimus in vivo non sono stati oggetto di studio. Gruppi speciali di pazienti Insufficenza epatica La farmacocinetica di temsirolimus e sirolimus non è stata ancora analizzata in pazienti con insufficenza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sesso, peso, razza, età Le farmacocinetiche di temsirolimus e sirolimus non sono influenzate in modo significativo dal sesso né dalla peso corporeo.
Non sono state evidenziate differenze significative nell’esposizione al farmaco quando i dati ricavati dalla popolazione caucasica sono stati posti a confronto con le popolazioni giapponese e nera. Sono disponibili dati di farmacocinetica del temsirolimus e del sirolimus in pazienti con età fino ai 79 anni.
L’età non sembra avere alcun effetto significativo sul profilo farmacocinetico di temsirolimus e sirolimus. Pazienti pediatrici La farmacocinetica di temsirolimus e sirolimus non è stata ancora analizzata nella popolazione pediatrica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi o anche inferiori a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono le seguenti: vacuolazione delle cellule delle isole pancreatiche (ratto), degenerazione tubulare dei testicoli (topo, ratto e scimmia), atrofia linfoide (topo, ratto e scimmia), infiammazione mista della cellule del colon/cieco (scimmia), e fosfolipidosi polmonare (ratto). Diarrea con infiammazione mista della cellule del colon e del cieco è stata osservata nelle scimmie ed è stata associata ad una risposta infiammatoria, e potrebbe essere stata causata da una distruzione della normale flora intestinale. Risposte infiammatorie generali, come indicato da livelli aumentati di fibrinogeno e neutrofili, e/o cambiamenti delle proteine sieriche, sono state osservate in topi, ratti e scimmie, nonostante in alcuni casi queste modificazioni cliniche patologiche siano state attribuite ad una infiammazione della pelle o dell’intestino, come sopra riportato.
Per alcuni animali, non c’erano osservazioni cliniche specifiche o cambiamenti istologici che suggerissero infiammazione. Temsirolimus non è risultato genotossico in una serie di saggi in vitro (mutazione inversa batterica in Salmonella typhimurium e in Escherichia coli, mutazione progressiva in cellule di linfoma di topo, ed aberrazioni cromosomiche nelle cellule ovariche di porcellino d’india cinese) e in saggi in vivo (micronucleo di topo). Studi di carcinogenicità non sono ancora stati effettuati per temsirolimus; tuttavia, sirolimus, il principale metabolita del temsirolimus nella specie umana, è risultato cancerogeno nei ratti e nei topi.
Nell’ambito degli studi di carcinogenicità condotti, sono stati riportati i seguenti effetti in topi e ratti: leucemia granulocitica, linfoma, adenoma e carcinoma epatocellulari, ed adenoma testicolare. Riduzioni del peso testicolare e/o lesioni istologiche (es.: atrofia tubulare e cellule tubulari giganti) sono state osservate nei topi, nei ratti e nelle scimmie.
Nei ratti, queste modificazioni erano associate a una riduzione del peso degli organi sessuali accessori (epididimo, prostata, vescicole seminali). In studi di tossicità riproduttiva condotti su animali, nei maschi di ratto sono stati riportati diminuzione della fertilità e riduzioni parzialmente reversibili della conta dello sperma.
Le esposizioni negli animali erano inferiori a quelle osservate negli uomini che ricevevano dosi clinicamente rilevanti di temsirolimus.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Concentrato: Etanolo anidro dl-α-Tocoferolo (E 307) Glicole polipropilenico Acido citrico anidro (E 330) Diluente: Polisorbato 80 (E-433) Macrogol 400 Etanolo anidro

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli riportati nella paragrafo 6.6.
TORISEL soluzione per infusione non deve essere aggiunto direttamente alle soluzioni acquose per infusione.
L’aggiunta diretta del TORISEL alle soluzioni acquose determina la precipitazione del medicinale. Diluire sempre TORISEL concentrato per soluzione per infusione con il diluente in dotazione prima di aggiungerlo alle soluzioni per infusione.
TORISEL deve essere somministrato solo con soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione dopo combinazione con il diluente. TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del di-(2.etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC).
Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di TORISEL, includendo il tempo di conservazione trascorso in un contenitore di PVC dopo la ricostituzione.
È importante che le raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2 vengano seguite precisamente. Sacche e dispositivi medici in PVC non devono essere utilizzati per la somministrazione di preparazioni contenenti polisorbato 80, in quanto il polisorbato 80 provoca il rilascio di DEHP dal PVC.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni Dopo diluizione del concentrato con il diluente: 24 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C e protetto dalla luce. Dopo ulteriore diluizione della miscela di concentrato - diluente con una soluzione per iniezione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%): 6 ore quando conservato a temperatura inferiore a 25°C e protetto dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C-8°C) Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Concentrato: Flaconcino di vetro trasparente (vetro tipo I), con tappo in gomma di butile e linguetta a strappo in plastica, con sigillo in alluminio. Diluente: Flaconcino di vetro trasparente (vetro tipo I), con tappo in gomma di butile e linguetta a strappo in plastica, con sigillo in alluminio. Contenuto della confezione: 1 flaconcino di 1,2 ml di concentrato e un flaconcino di 1,8ml di diluente.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Durante la manipolazione e la preparazione della miscela, TORISEL deve essere protetto dall’ eccessiva luce solare e artificiale. Sacche e contenitori che vengono in contatto con TORISEL devono essere costituiti di vetro, poliolefine, o polietilene. Sacche e dispositivi medici di PVC non devono essere utilizzati per la somministrazione di preparazioni contenenti polisorbato 80, poiché il polisorbato 80 provoca il rilascio di DEHP dal PVC. Diluizione Nella preparazione della soluzione, i due step di seguito elencati devono essere eseguiti in ambiente sterile: Step 1: 1,8 ml di diluente in dotazione deve essere iniettato nel flaconcino di concentrato e mescolato bene per mezzo di capovolgimenti del flaconcino.
Si deve attendere il tempo sufficiente alla scomparsa delle bolle d’aria.
La soluzione deve risultare dal limpido al leggermente torbido, da incolore a giallo pallido a gialla, praticamente priva di particelle visibili. Un flaconcino di TORISEL contiene 1,2 ml di concentrato che contiene 30 mg di temsirolimus.
Quando si combinano 1,2 ml di concentrato e 1,8 ml di diluente, si ottiene un volume totale di 3,0 ml e la concentrazione di temsirolimus risulta 10 mg/ml.
La miscela di concentrato e diluente è stabile a temperatura inferiore a 25°C fino a 24 ore. Step 2: Si deve prelevare dal flaconcino la quantità necessaria di miscela di concentrato e diluente preparata durante lo step 1 ed iniettarla rapidamente in 250 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione per assicurare un miscelamento adeguato. La miscela deve essere mescolata per mezzo di capovolgimenti della sacca o della bottiglia, evitando uno scuotimento eccessivo, in quanto ciò può determinare la formazione di schiuma. La soluzione ottenuta deve essere ispezionata visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle e lo scolorimento prima della somministrazione, in tutti i casi in cui il contenitore lo consenta.
La miscela di TORISEL nella soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione deve essere protetta dalla luce solare e artificiale eccessiva. Somministrazione  La somministrazione della soluzione finale diluita deve essere completata entro 6 ore dal momento in cui TORISEL è stato addizionato per primo alla soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.  TORISEL è infuso una volta a settimana in un tempo di 30-60 minuti.
Il ricorso a una pompa per infusione è il miglior metodo di somministrazione per assicurare un rilascio accurato del medicinale.  Materiali appropriati di somministrazione devono essere costituiti da vetro, poliolefine o polietilene per evitare una perdita eccessiva di medicinale e diminuire il grado di estrazione diDEHP.
Materiali appropriati di somministrazione devono essere costituiti da tubi non- DEHP e non-PVC con appositi filtri.
Un filtro in-linea con una grandezza dei pori non superiore ai 5 micron è raccomandato per la somministrazione.  TORISEL, una volta diluito, contiene polisorbato 80, che è noto aumentare la velocità di estrazione del DEHP dal PVC.
Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione di TORISEL, includendo il tempo di conservazione trascorso in un contenitore di polivinilcloruro dopo la ricostituzione.
È importante che le raccomandazioni riportate nel paragrafo 4.2 vengano seguite precisamente. Smaltimento Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

home

 


Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
carloanibaldi.com - Copyright © 2000-2012 - Anibaldi.it@Network - Tutti i diritti riservati.
[http://www.carloanibaldi.com/terapia/schede/summary.htm]