xx

Torna alla pagina iniziale

01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0�FORMA FARMACEUTICA
04.0�INFORMAZIONI CLINICHE
04.1�Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3�Controindicazioni
04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
�Interazioni
04.6�Gravidanza e allattamento
04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8�Effetti indesiderati
04.9�Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1�Proprietà farmacodinamiche
05.2�Proprietà farmacocinetiche
05.3�Dati preclinici di sicurezza
06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1�Eccipienti
06.2�Incompatibilità
06.3�Periodo di validità
06.4�Speciali precauzioni per la conservazione
06.5�Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
home

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0�



01.0�DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE - [Vedi Indice]

TOTELLE 2 mg/0,5 mg compresse rivestite

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Ogni compressa rivestita bianca contiene 2,06 mg di estradiolo emiidrato corrispondente a 2,00 mg di estradiolo.

Ogni compressa rivestita di colore marrone-rossiccio contiene: 2,06 mg di estradiolo emiidrato corrispondente a 2,00 mg di estradiolo e 0,50 mg di trimegestone.

Per quanto riguarda gli eccipienti vedere paragrafo 6.1

home

03.0�FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Compressa rivestita.

La compressa rivestita bianca è contrassegnata con “2,0” e la compressa rivestita di colore marrone-rossiccio è contrassegnata con “2/0,5”.

04.0�INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice]

04.1�Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza estrogenica e per la prevenzione dell'osteoporosi in donne in post-menopausa non isterectomizzate.

L'esperienza nel trattamento di donne di età superiore a 65 anni è limitata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Per uso orale.

Il trattamento consiste in un ciclo di somministrazione di 28 giorni che inizia con una compressa al giorno di estradiolo per due settimane, dal giorno 1 al giorno 14 del ciclo, seguita da una compressa combinata di estradiolo/trimegestone al giorno per due settimane, dal giorno 15 al giorno 28 del ciclo.

Le compresse devono essere deglutite intere, con acqua. Possono essere assunte durante o tra un pasto e l'altro.

Le donne che non stanno assumendo terapia ormonale sostitutiva o che provengono da una terapia ormonale sostitutiva continuativa combinata, possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno. Le donne che provengono da un regime sequenziale di terapia ormonale sostitutiva, devono iniziare il trattamento il giorno successivo il completamento del regime precedente.

Posologia in donne con insufficienza renale: non vi sono particolari requisiti posologici in caso di insufficienza renale da lieve a moderata. I soggetti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 mL/min/1,73 m2) non sono stati sufficientemente osservati, pertanto non si possono fornire raccomandazioni posologiche per questa popolazione di pazienti (vedere il Paragrafo 4.4. Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso).

Posologia in donne con insufficienza epatica: il trattamento è controindicato in donne con epatopatia acuta o cronica (vedere il paragrafo� 4.3 Controindicazioni).

Dimenticanza di una compressa:

Se viene dimenticata una compressa, questa deve essere assunta entro 12 ore dal normale orario di assunzione; altrimenti la compressa deve essere gettata e il giorno seguente deve essere assunta la compressa usuale. Se una compressa extra viene assunta� inavvertitamente, il giorno successivo si deve comunque assumere� la compressa usuale.

04.3�Controindicazioni - [Vedi Indice]

Carcinoma mammario sospetto o accertato o anamnesi di carcinoma mammario.

Tumori estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio).

Emorragia genitale non diagnosticata.

Tromboembolia venosa attiva accertata (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) negli ultimi 2 anni.

Anamnesi di tromboembolia venosa ricorrente o patologia trombofilica nota in un paziente che non sia già in trattamento anticoagulante (vedere� il paragrafo 4.4Speciali avvertenze e Precauzioni per l'uso).

Patologia tromboembolica arteriosa recente o attiva.

Epatopatia acuta o cronica o anamnesi di epatopatia fino a quando le prove di funzionalità epatica non siano tornate alla normalità.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4�Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva deve essere effettuata un'anamnesi personale e familiare completa, assieme ad una visita generale e ginecologica approfondita, guidata dalle controindicazioni e dalle avvertenze per l'uso. Prima di iniziare il trattamento deve essere esclusa una gravidanza. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza deve essere adattata individualmente.

Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere effettuata nel tempo nelle donne trattate con terapia estro/progestinica.

Se una qualsiasi delle seguenti condizioni fosse presente, si fosse verificata in precedenza e/o si fosse aggravata durante la gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, i benefici del trattamento devono essere valutati a fronte dei possibili rischi. In questi casi la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo. Deve essere tenuto in considerazione che tali condizioni possono, in casi rari, recidivare o peggiorare durante il trattamento con Totelle:

-��� Anamnesi di tumori estrogeno-dipendenti.

-��� Leiomiomi, endometriosi, iperplasia dell'endometrio.

-��� Anamnesi di fattori di rischio o presenza di fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere di seguito).

-��� Ipertensione.

Disturbi epatici ( ad esempio� porfiria, adenoma epatico).

-��� Diabete mellito con interessamento vascolare.

-��� Colelitiasi.

-��� Otosclerosi.

-��� Emicrania o (grave) cefalea.

Una ri-analisi dei dati originali di 51studi epidemiologici ha riportato un aumento� lieve o� moderato della probabilità di avere una diagnosi di cancro mammario nelle donne che attualmente o recentemente hanno utilizzato la terapia ormonale sostitutiva. Tali risultati possono essere dovuti ad una diagnosi più precoce, ad un reale effetto della terapia ormonale sostitutiva o ad una combinazione dei due. La probabilità di diagnosticare un carcinoma mammario aumentava con la durata del trattamento e tornava alla normalità nel corso di 5 anni dopo la sospensione della terapia ormonale sostitutiva.

I carcinomi mammari diagnosticati in donne che utilizzano, o hanno recentemente utilizzato la terapia ormonale sostitutiva, hanno meno probabilità di essere diffusi al di fuori della mammella rispetto a quelli diagnosticati in donne che non usano la terapia ormonale sostitutiva.

Nel periodo d'età compreso tra i 50 e i 70 anni, a circa 45 donne su 1000 che non usano la terapia ormonale sostitutiva, verrà diagnosticato un carcinoma mammario, la percentuale aumenta con l'età. E' stimato che fra coloro che usano la terapia ormonale sostitutiva per 5-15 anni, a seconda dell'età di inizio e della durata del trattamento, il numero di casi in più di carcinoma mammario diagnosticato sarà nell'ordine di 2-12 casi su1000 donne.

Regolari esami delle mammelle e/o mammografia devono essere effettuati in conformità alle pratiche mediche attualmente accettate per le donne sane, modificate secondo le esigenze cliniche individuali.

Studi epidemiologici hanno suggerito che� la terapia ormonale sostitutiva è associata ad un rischio relativo più elevato di sviluppare tromboembolia venosa� cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare. Gli studi hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte superiore� nelle donne� che usavano la terapia ormonale sostitutiva rispetto alle donne che non la usavano: tale aumento per le donne sane corrisponde a 1-2 casi extra di tromboembolia venosa ogni 10.000 anni/paziente di trattamento con la terapia ormonale sostitutiva. Il verificarsi di quest'evento è più probabile nel primo anno di terapia piuttosto che successivamente. I fattori di rischio per tromboembolia venosa� generalmente riconosciuti includono, l'anamnesi personale e familiare, l'obesità grave (BMI > 30 kg/m2) ed il lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella tromboembolia venosa.

L'uso della terapia ormonale sostitutiva in pazienti con storia di tromboembolia venosa ricorrente o stati trombofilici noti già in trattamento con un anticoagulante, richiede un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nell'uso della terapia ormonale sostitutiva (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Una storia personale o una forte evidenza di una storia familiare di tromboembolia ricorrente o di aborti spontanei ricorrenti deve essere esaminata a fondo per escludere una predisposizione trombofilica. In tali pazienti l'uso della terapia ormonale sostitutiva deve essere considerato controindicato fino a che non venga formulata una diagnosi definitiva o iniziata una terapia anticoagulante. Non esistono dati clinici relativi all'impiego di Totelle in pazienti in trattamento con anticoagulanti.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, trauma grave o intervento di chirurgia maggiore. Come per tutti i pazienti nel decorso post-operatorio, deve essere prestata un'attenzione scrupolosa alle misure profilattiche atte a prevenire la tromboembolia venosa a seguito della chirurgia. Quando un'immobilizzazione prolungata è prevedibile a seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare chirurgia addominale o ortopedica degli arti inferiori, deve essere considerata una temporanea sospensione della terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima, se possibile.

Se si sviluppa� tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare il proprio medico immediatamente, se si accorgono di un sintomo potenziale di tromboembolia (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica, quindi, le pazienti con disfunzione cardiaca o renale devono essere tenute sotto stretta osservazione. Le pazienti con nefropatia in fase terminale devono essere� attentamente osservate, perché si prevede che il livello dei principi attivi di Totelle in circolo sia aumentato.

Il trattamento deve essere riconsiderato in caso di asma, epilessia o diabete mellito che siano peggiorati durante la terapia. In alcuni pazienti in terapia estro/progestinica sono state osservate variazioni della tolleranza al glucosio. Durante l’assunzione di Totelle le pazienti diabetiche devono essere accuratamente controllate.

È stato riportato che il� rischio di malattia della colecisti, confermata chirurgicamente, è aumentato� in donne in post-menopausa che assumono estrogeni.

Con la terapia estrogenica sono stati descritti rari casi di aumenti massivi dei trigliceridi plasmatici, che hanno determinato pancreatiti ed altre complicanze, in donne con ipertrigliceridemia familiare.

L'impiego di estrogeni può influenzare i risultati di alcuni test endocrini e di funzionalità epatica.

Emorragie intermestruali o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se le emorragie intermestruali o gli spotting� persistessero dopo 2-3 mesi di trattamento e fossero inaccettabili, il trattamento con Totelle deve essere sospeso. La ragione che determina la comparsa di sanguinamenti irregolari durante la terapia o la loro persistenza dopo la sospensione del trattamento, deve essere analizzata; questo può includere una biopsia endometriale.

Le indicazioni per un’immediata sospensione della terapia sono:

Trombosi venosa profonda.

Disordini tromboembolici.

Ittero o deterioramento della funzionalità epatica.

Aumento significativo della pressione sanguigna.

Parziale o completa improvvisa perdita della vista o improvvisa insorgenza di proptosi o diplopia.

Nuova insorgenza di cefalea simile ad emicrania.

Gravidanza.

�Interazioni - [Vedi Indice]

L'assunzione concomitante di cibo aumenta moderatamente l'estensione dell'assorbimento di estradiolo. Il cibo riduce il tasso di assorbimento del trimegestone e riduce la Cmax di circa il 50%, ma non influenza l'estensione del suo assorbimento. Totelle può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Non sono stati eseguiti studi clinici sull'interazione farmaco-farmaco. Studi sul metabolismo�in vivo ein vitro hanno dimostrato che l'estradiolo e il trimegestone vengono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A (CYP3A); quindi� si prevede che� forti induttori del CYP3A come il fenobarbitale, la fenitoina, la carbamazepina, la rifampicina e il desametasone, possano ridurre le concentrazioni plasmatiche di estradiolo/trimegestone. Questo può comportare� una diminuzione dell'effetto e/o modifiche del profilo del sanguinamento uterino. Gli inibitori del CYP3A come la cimetidina, l'eritromicina, il ketoconazolo, l'itraconazolo, l'indinavir e il ritonavir possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di estradiolo/trimegestone e provocare effetti collaterali. Quindi si consiglia cautela quando� l'associazione estradiolo/trimegestone viene somministrata assieme ad uno dei farmaci suddetti.

Studiin vitro hanno dimostrato che il trimegestone può inibire il citocromo P450 2C19 (CYP2C19). La rilevanza clinica non è nota; tuttavia il trimegestone può aumentare moderatamente le concentrazioni plasmatiche dei farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C19 come il citalopram, l'imipramina e il diazepam.

Studi simili condotti in vitro con il citocromo P450 3A4� (CYP3A4) hanno dimostrato un basso potenziale di interazione. Interazioni cliniche tra il farmaco e i substrati del CYP3A4 (es. ciclosporina) non sono attese.



04.6�Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice]

Totelle non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento. Se insorgesse una gravidanza durante il trattamento con Totelle, questo deve essere immediatamente interrotto. Non vi sono dati disponibili sull’esposizione a Totelle durante la gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3Dati preclinici di sicurezza ). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. I risultati degli studi epidemiologici ad oggi non hanno indicato un effetto teratogeno quando donne in stato di gravidanza sono state inavvertitamente esposte a combinazioni estro/progestiniche.

04.7�Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non è stato effettuato nessuno studio sugli effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchine.

04.8�Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

L'evento avverso più frequentemente riportato, durante studi clinici di fase III condotti su 875 donne trattate con Totelle, è stato dolore alle mammelle in circa una donna su cinque.

Altri effetti indesiderati riportati negli studi clinici di fase III erano i seguenti:

Sistema

Effetti collaterali comuni:

> 1/100� < 1/10

Effetti collaterali non comuni:

� > 1/1000 e < 1/100

Riproduttivo

malattia fibrocistica mammaria, dismenorrea,

menorragia,

disordini mestruali,

leucorrea

carcinoma mammario,

� neoplasia mammaria benigna, iperplasia endometriale,

polipo uterino,

fibromi uterini aggravati, candidiasi vaginale, ingrossamento mammario

Gastrointestinale

dolore addominale,

distensione addominale

vomito,

stipsi,

diarrea

Nervoso

cefalea

ictus,

emicrania,

vertigini

Muscolo scheletrico

crampi muscolari,

dolore agli arti

artralgia

Psiche

nervosismo,

umore depresso

Vascolare

trombosi venosa profonda o superficiale,

tromboflebite,

ipertensione

Generale

edema periferico,

aumento di peso,

astenia,

aumento dell'appetito

Cute e tessuti sottocutanei

acne,

rash eritematoso,

prurito,

alopecia,

� seborrea

Epatobiliare

colelitiasi,

� prove di funzionalità epatica anormali

Altre reazioni avverse sono state segnalate in associazione con� trattamento estro-progestinico:

Neoplasia benigna e maligna: cancro endometriale.

La tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda alle gambe o alla pelvi ed embolia polmonare, è più frequente fra le donne che fanno uso della terapia sostitutiva ormonale rispetto a� quelle che non ne fanno uso. Per ulteriori informazioni, vedere i paragrafi 4.3- Controindicazioni e 4.4 - Speciali avvertenze� e precauzioni per l'uso.

Disordini della pelle e del tessuto sottocutaneo: casi isolati di cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

04.9�Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Effetti avversi seri non sono stati segnalati dopo ingestione acuta, da parte di bambini piccoli, di dosi elevate di contraccettivi orali contenenti estrogeni/progestinici. Il sovradosaggio può provocare nausea e vomito, e nelle donne può verificarsi emorragia da sospensione. Non esiste alcun antidoto specifico e l'ulteriore trattamento deve essere sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice]

05.1�Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Gruppo farmaco terapeutico: progestinici� ed estrogeni in combinazione.

Codice ATC : G03F

Estradiolo: il principio attivo, estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo endogeno umano.� Esso sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi� menopausali. L'estradiolo previene la perdita ossea che segue la menopausa o l'ovariectomia.

Trimegestone:il trimegestone è un progestinico norpregnanico, con un'affinitàin vitro per il recettore progestinico circa 6 volte superiore a quella del progesterone. Il trimegestonein vivo, non possiede una significativa attività androgenica, estrogenica, mineralcorticoide, glucocorticoide o antiglucocorticoide.

Poiché l’estradiolo promuove la crescita dell’endometrio aumenta quando non è bilanciato da progestinico il rischio di iperplasia endometriale e di cancro. Il trimegestone riduce il rischio di iperplasia endometriale indotto da estrogeni.

Durante gli studi clinici con TOTELLE:

Il sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto nelle prime settimane di trattamento.

Per ogni ciclo, sanguinamenti regolari si sono verificati nel 90-95% delle donne con una durata media di 4-5 giorni. Nel 90% o più di queste donne, il sanguinamento è iniziato entro una settimana dopo la sospensione del trimegestone.

La carenza di estrogeni in menopausa è associata ad un rapido declino della massa ossea e ad un aumento del turnover osseo.

L’estradiolo previene l’osteoporosi postmenopausale riducendo la perdita ossea. Gli effetti di Totelle sulla densità minerale ossea sono stati analizzati in uno studio clinico comparativo di due anni, randomizzato, in doppio cieco condotto su 483 donne in post menopausa.. I risultati mostrano che il trimegestone non interferisce sull’aumento di massa ossea osservato con l’estradiolo. La variazione percentuale della densità minerale ossea rispetto al valore di base nella colonna vertebrale lombare, nel collo del� femore e nell’anca in toto in� donne che hanno completato il trattamento di due anni è stata rispettivamente 4,76 ± 3,82% (media ±DS), 2,51 ± 3,21% e 1,76 ±2,38. A livello della colonna vertebrale lombare, l’aumento era maggiore�� nelle donne con osteopenia ( T score della densità minerale ossea al momento dell'inclusione compreso fra -1 e -2,5 DS) rispetto alle donne con densità minerale ossea basale normale rispettivamente 5,3 ± 3,9% vs 4,0 ±3,6% . La percentuale di donne che hanno mantenuto o aumentato la densità minerale ossea durante il trattamento è stata del 89,5% a livello della colonna vertebrale lombare, e 77,9% all’anca in toto.

I marker biochimici del riassorbimento e della formazione ossea erano diminuiti fino ai valori medi prima della menopausa con una riduzione di circa il 40% dei marker della formazione ossea e di circa il 65% dei marker del riassorbimento osseo.

Sono stati anche dimostrati effetti sul profilo� lipidico del siero. Negli studi clinici, Totelle ha ridotto i� livelli del colesterolo totale, i livelli del colesterolo LDL e la lipoproteina (a) e aumentato i livelli del colesterolo HDL. Il rapporto HDL/LDL è aumentato. I livelli di trigliceridi erano aumentati ma generalmente si sono mantenuti all’interno del range normale. La rilevanza clinica di queste variazioni è sconosciuta.

05.2�Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Estradiolo:dopo somministrazione orale di 2 mg di estradiolo in forma micronizzata, si verifica un rapido assorbimento da parte del tratto gastrointestinale. L'estradiolo subisce un ampio metabolismo di primo passaggio nel fegato e nell'intestino tenue e dopo una dose singola, raggiunge picchi di concentrazioni plasmatiche di circa 57-88 pg/ml entro 4-8 ore. Gli estrogeni sono principalmente escreti con le urine in� forma biologicamente inattiva; essi vengono inoltre� escreti con la bile, dove vengono idrolizzati e riassorbiti (circolazione enteroepatica). Dopo somministrazione ripetuta di 2 mg di estradiolo, la concentrazione plasmatica media è di circa� 120 pg/ml. Quando l'estradiolo è stato co-somministrato con il trimegestone non si sono verificate alterazioni farmacocinetiche. L'estradiolo si� lega in maniera elevata alle proteine plasmatiche (98%), principalmente all'albumina. Il metabolismo dell'estradiolo avviene principalmente nel fegato e nell'intestino ma anche negli organi bersaglio, e implica� la formazione di metaboliti meno attivi o inattivi,� tra cui l'estrone, i catecolestrogeni e diversi estrogeni solfati e glucuronidi.

Trimegestone:dopo� dosi orali singole di 0,5 mg somministrate a digiuno a donne in post-menopausa, il trimegestone viene assorbito rapidamente e completamente con picchi di concentrazione plasmatica di 12-15 ng/ml � raggiunti in 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è di circa il 100%. L'emivita di eliminazione terminale� è di circa� 15 ore (range da� 12 a 20 ore). La farmacocinetica del trimegestone è proporzionale alla dose nel range di dose compreso tra� 0,25 e 1 mg. Dopo somministrazione ripetuta di una dose giornaliera di 0,5 mg, lo steady-state viene raggiunto alla terza somministrazione� con concentrazioni medie intorno ai 3,0 ng/ml. La farmacocinetica del trimegestone dopo somministrazione ripetuta può essere prevista sulla base della farmacocinetica della dose singola. Il trimegestone e il suo metabolita principale, il trimegestone solfato, sono altamente legati alle proteine plasmatiche umane (98%). Al di sopra del range di concentrazioni raggiunto dopo la somministrazione delle dosi utilizzate negli studi clinici, il legame è costante e non saturabile. Il volume di distribuzione allo steady state dopo somministrazione endovenosa è 1,8 l/kg.

Il trimegestone viene altamente metabolizzato. La principale via metabolica è la solfoconiugazione; una via minore è l'ossidazione tramite l'isoenzima CYP3A4 in base ai dati in vitro. Il trimegestone solfato ha concentrazioni plasmatiche 10 volte superiori ed un'emivita più lunga (30 ore) del trimegestone, ma meno di un decimo dell'affinità di legame del trimegestone per il recettore progestinico. Nel plasma il trimegestone solfato è il principale costituente della AUC dopo una dose orale singola (circa il 55%). Il trimegestone immodificato costituisce circa l'8% della AUC, mentre il trimegestone glucuronide e i metaboliti 1- e 6- idrossilati� costituiscono assieme circa� il 5% dell'AUC. Dopo somministrazione orale di trimegestone radiomarcato, il 38% della dose viene escreta nelle urine mentre il 54% viene escreta nelle feci. Nelle urine non viene escreto il� trimegestone immodificato.

Non sono state osservate differenze nei parametri farmacocinetici per l'estradiolo, il trimegestone e il trimegestone solfato, in donne più anziane (>65 anni) in confronto alle donne più giovani in post-menopausa.

In donne con disfunzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min/1.73 m2) non sono stati osservati� effetti sulle concentrazioni plasmatiche di estradiolo, trimegestone e trimegestone solfato. In donne con grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min/1.73 m2) i dati sono scarsi ma indicano un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estradiolo e di trimegestone solfato.

Non sono stati eseguiti studi di farmacocinetica su donne con patologie epatiche.

05.3�Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

Estradiolo:il profilo di tossicità dell'estradiolo è ben noto. Non� sono disponibili dati preclinici di sicurezza rilevanti per il prescrittore che aggiungano informazioni agli altri dati inclusi in altre sezioni del torna all'INDICE farmaci.

Trimegestone: �� Studi tossicologici di sei (6) mesi nel ratto e nella scimmia non hanno mostrato altra tossicità specifica su organi bersaglio oltre agli effetti associati all'azione progestinomimetica del composto. Studi di embrio-tossicità sono stati condotti con alti dosaggi di trimegestone da solo in ratti e conigli. Indagini istologiche nei conigli hanno mostrato una mascolinizzazione dose-dipendente in alcuni feti di sesso femminile con tutti i dosaggi testati. Questo effetto è stato riportato per altri progestinici e la rilevanza� di questo fenomeno nell’uomo è sconosciuta.

Estradiolo/Trimegestone: in studi a lungo termine condotti sulle scimmie, l'associazione estradiolo/trimegestone ha indotto iperglicemia reversibile tempo e dose dipendente a esposizioni che erano all'incirca� 6� o più volte superiori a quelle che si verificano nelle donne. In studi clinici specifici alla dose raccomandata, non sono stati osservati� effetti avversi� sul metabolismo del� glucosio e dell'insulina.

Studi di carcinogenesi condotti nel topo� e nel ratto hanno mostrato solo neoplasie ormono-dipendenti dose-correlate un effetto riconosciuto in altre combinazioni estro/progestiniche. �

06.0�INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice]

06.1�Eccipienti - [Vedi Indice]

Compresse rivestite bianche

Nucleo:

Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, Magnesio stearato, talco.

Rivestimento:

Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera carnauba, gliceril monooleato, Macrogol� 20.000, cellulosa microcristallina, glassa farmaceutica (shellac), povidone, glicole propilenico, acido stearico, saccarosio, titanio diossido (E171).

Compresse rivestite di colore marrone-rossiccio

Nucleo:

Lattosio monoidrato, Macrogol 8000, magnesio stearato, talco.

Rivestimento:

Calcio solfato anidro, ossido di ferro nero (E172), cera carnauba, gliceril monooleato, Macrogol� 20.000, metil paraidrossibenzoato, cellulosa microcristallina, glassa farmaceutica (shellac), povidone, glicole propilenico, propil paraidrossibenzoato, ossido di ferro rosso (E172), benzoato di sodio (E211), acido stearico, saccarosio, titanio diossido (E171).

06.2�Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non applicabile

06.3�Periodo di validità - [Vedi Indice]

3 anni.

06.4�Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Nessuna speciale precauzione per la conservazione

06.5�Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Confezioni blister di polivinilcloruro (PVC)/polietilene (PE)/policlorotrifluoroetilene (Aclar)/ foglio di alluminio.

Ogni blister contiene 28 compresse (14 compresse contenenti 2 mg di estradiolo e 14 compresse contenenti 2 mg di estradiolo e 0,5 mg di trimegestone).

Le confezioni sono da 1 blister da 28 compresse e da 3 blister da 28 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

Non ci sono istruzioni specifiche.

07.0�TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

WYETH MEDICA IRELAND - Newbridge, Irlanda

Rappresentante per l'Italia: WYETH LEDERLE S.p.A. - Via Nettunense n. 90 - Aprilia (LT)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

-Confezione contenente 1 blister da 28 compresse AIC N. 035316013/M

-Confezione contenente 3 blister da 28 compresse AIC N. 035316025/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

-----

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

Agosto 2001

home

TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]

-----

12.0� - [Vedi Indice]

Agosto 2001



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
carloanibaldi.com - Copyright � 2000-2009. Tutti i diritti riservati.