Trizivir
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

TRIZIVIR 300 mg/150 mg /300 mg compresse rivestite con film �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir (come abacavir solfato), 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina.
Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film.� Le compresse rivestite con film a forma di capsula, sono di colore blu - verde, con impresso "GX LL1" su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trizivir � indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell'Immunodeficienza Umana (HIV).
Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente ai medesimi dosaggi.
Si raccomanda che� il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedere paragrafo 4.4).
La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere� basata non solo sul criterio di potenziale� aderenza ma prevalentemente sull'efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.� La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi effettuati nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata.
In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
La dose raccomandata di Trizivir negli adulti (di oltre 18 anni di et�) � di una compressa due volte al giorno.
Trizivir pu� essere assunto con o senza cibo.
Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Trizivir o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.
Compromissione renale: mentre non � necessario alcun aggiustamento della posologia di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance.
Pertanto, poich� possono essere necessari aggiustamenti della posologia, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalit� renale (clearance creatinina <50 ml/min).
Il medico � invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
Trizivir non deve essere somministrato a pazienti� con malattia renale all�ultimo stadio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Compromissione epatica: Trizivir � controindicato nei pazienti con compromissione epatica� (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di et� superiore ai 65 anni.
Tuttavia � consigliata speciale attenzione in questa classe di et� a causa delle modificazioni associate all�et� stessa come la diminuita funzionalit� renale e le alterazioni dei parametri ematologici.
Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Poich� non � possibile l'aggiustamento della posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.
Il medico � invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.� �

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Trizivir � controindicato nei pazienti con ipersensibilit� nota all'abacavir, alla lamivudina o alla zidovudina o nei confronti di uno qualsiasi degli eccipienti.
Vedi LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITA� nel paragrafo 4.4� e paragrafo 4.8.
Trizivir � controindicato in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio.
Trizivir � controindicato nei pazienti con compromissione epatica.
A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir � controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questo paragrafo.
Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all'associazione Trizivir.
Reazione di ipersensibilit� (vedere anche paragrafo 4.8): Negli studi clinici circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir (che � anche il principio attivo di Ziagen) sviluppa una reazione di ipersensibilit�.
Alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni prese.
� Descrizione Le reazioni di ipersensibilit� sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo.
Quasi tutte le reazioni di ipersensibilit� avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.
Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati),� sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell'ipersensibilit� interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite.
Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilit� osservati� frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).
I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilit� peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita.
Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di� abacavir.
� Gestione I sintomi della reazione di ipersensibilit� generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento.
I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante consultazione medica ogni due settimane.
I pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilit� in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Trizivir.
Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilit�.
La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilit� provoca un�immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei sintomi � generalmente pi� grave della forma verificatasi all�inizio e pu� includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit� pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non sia possibile escludere l�ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).� Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con altri farmaci noti per indurre tossicit� cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI).
Questo perch� attualmente � difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilit� correlate ad abacavir.
� Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir Se la terapia con Trizivir � stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilit�, Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen) non deve essere assunto nuovamente.
Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell�ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione di ipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi, se si decide di riprendere Trizivir, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.
� Fattori di rischio L�analisi� dei fattori di rischio clinici di ipersensibilit� ad abacavir ha identificato in maniera ripetuta che il rischio per i soggetti di razza nera � di circa la met� del rischio rispetto ad altri gruppi razziali messi insieme.
Poich� ci� rappresenta ancora un rischio significativo (dal momento che circa il 5% dei soggetti trattati negli studi clinici con abacavir� sviluppa una reazione di ipersensibilit�) lo stesso accurato controllo va messo in atto per i pazienti di tutti i gruppi razziali.
Inoltre, due studi retrospettivi, caso controllo di farmacogenetica� hanno mostrato come la presenza di HLA-B*5701 sia associata ad un incremento significativo del rischio di ipersensibilit� clinicamente sospetta nella popolazione caucasica.
Si stima che nella popolazione caucasica circa il 50 % dei pazienti con l�allele HLA-B*5701 sviluppi una sospetta reazione di ipersensibili� (HSR) in corso di� trattamento con abacavir in confronti a meno del 3 % dei pazienti che non hanno l�allele HLA�B*5701.
Questa associazione genetica non � stata valutata in studi clinici prospettici controllati� ma tali studi sono in corso per poter meglio valutare l�associazione� tra la comparsa di HSR e la presenza dell�allele HLA-B*5701.
Tuttavia, � da notare che nella popolazione caucasica tra i pazienti con una sospetta reazione di ipersensibilit� il 50 % non risultava portatore di HLA-B*5701.
Pertanto, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilit� ad abacavir deve rimanere la� base sulla quale adottare una decisione clinica.
E� importante interrompere� definitivamente abacavir� e non riprendere il trattamento con abacavir qualora, su basi cliniche, non si possa escludere l�ipersensibilit�.
L�assenza dell�allele HLA-B*5701 non giustifica la ripresa del trattamento con abacavir� poich� esiste il rischio potenziale di una reazione fatale dopo la� ripresa del trattamento.
La stessa raccomandazione si applica per altre razze e gruppi etnici sebbene i dati siano pi� limitati in questi gruppi.
� ���� Informazioni essenziali per il paziente Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilit�: ����������������������� -������� I pazienti devono essere informati della possibilit� di una reazione di ipersensibilit� ad abacavir che pu� risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte.
����������������������� -������� I pazienti che sviluppino segni o sintomi possibilmente collegati con una reazione di ipersensibilit� DEVONO CONTATTARE il loro medico IMMEDIATAMENTE.
�-����� Si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono pi� prendere Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen).
-����� Per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno subito la reazione di ipersensibilit� devono eliminare le compresse rimanenti di Trizivir� in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al proprio medico o al farmacista.
����������������������� -������� I pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il proprio medico prima di assumerlo di nuovo.
����������������������� -������� I pazienti devono essere avvisati dell�importanza di assumere regolarmente Trizivir.
�-����� Si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Trizivir.
Si deve ricordare inoltre ai pazienti l�importanza di rimuovere il Cartellino di Avvertimento incluso nella confezione e di portarlo sempre con s�.
Acidosi lattica: con l�uso di analoghi nucleosidici � stata riportata� acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell�apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).
L�acidosi lattica presenta un�alta mortalit� e pu� essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o� insufficienza renale.
L'acidosi lattica � stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.� Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.
Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi� epatica (compresi alcuni medicinali e alcool).
I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati� con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.
I pazienti con aumentato rischio devono� essere attentamente seguiti.
Disfunzione mitocondriale: � stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita.
I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia).
Questi eventi sono spesso transitori.
Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali).
Al momento non � noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti.
Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.
Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell�HIV.
Lipodistrofia: la terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI�s).
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8 ).
Reazioni avverse ematologiche: ci si pu� attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia).
Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi pi� alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata.
Pertanto� i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Trizivir.
Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento.
Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.
Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti.
A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.
Inoltre, pu� essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es.
emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109�/l (vedere paragrafo 4.2).
Poich� non � possibile un aggiustamento della posologia di Trizivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina.
Il medico � invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.
Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con� abacavir, lamivudina e zidovudina.
Tuttavia non � chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso.
Il trattamento con Trizivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.
Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell�HIV e dell�HBV, nel torna all'INDICE farmaci di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all�impiego di lamivudina� nel trattamento dell�infezione da virus dell�epatite B.� La sicurezza e l�efficacia di Trizivir non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti.
Trizivir � controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l�epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.
Se Trizivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell�epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalit� epatica� sia dei marker di replicazione dell�HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina pu� condurre ad� una riacutizzazione dell�epatite (vedi RCP di Zeffix).
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l�epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalit� epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l�interruzione� o la definitiva sospensione� del trattamento.
Bambini e adolescenti: poich� i dati disponibili non sono sufficienti, non � raccomandato l'uso di Trizivir nei bambini e negli adolescenti.
In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilit� sono particolarmente difficili da identificare.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi: sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento.�� Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non guariscono l'infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell'infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all�HIV.
Varie: i pazienti vanno avvertiti che l'attuale terapia antiretrovirale, incluso Trizivir, non si � dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell'HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica.
Si devono continuare ad adottare le� adeguate precauzioni.
Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la tollerabilit� di Trizivir somministrato in associazione con NNRTI o PI (vedere paragrafo 5.1).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Poich� Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina ogni interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali pu� verificarsi con Trizivir.� La probabilit� di interazioni metaboliche con la lamivudina � bassa a causa del limitato metabolismo e del basso legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale pressoch� completa.
La zidovudina � eliminata principalmente mediante la coniugazione epatica con un metabolita inattivo glucuronidato.
I medicinali che vengono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico specialmente attraverso la via della glucuronidazione, possono inibire potenzialmente il metabolismo della zidovudina.
Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilit� che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, � bassa.� Studi clinici hanno dimostrato che� non si verificano interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina.
Le interazioni riportate di seguito non devono essere considerate complete ma sono rappresentative delle classi di medicinali che richiedono cautela.
Interazioni relative all�abacavir Sulla base dei risultati in vitro e sui principali sistemi metabolici conosciuti di abacavir, la possibilit� che il P450 medi interazioni di abacavir con altri medicinali, � bassa.
Il P450 non gioca un ruolo principale nel metabolismo di abacavir e abacavir non inibisce il metabolismo mediato da CYP3A4.
Abacavir ha anche dimostrato in vitro di non inibire gli enzimi CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6, in concentrazioni clinicamente rilevanti.
Pertanto vi sono scarse probabilit� di interazioni con PI antiretrovirali ed altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.
Potenti induttori enzimatici come la rifampicina, il fenobarbital e la fenitoina, possono, attraverso la loro azione su l'UDP-glucuroniltransferasi, far diminuire leggermente la concentrazione plasmatica di abacavir.
Il metabolismo di abacavir � alterato dalla presenza contemporanea di etanolo, con conseguente aumento della AUC di abacavir di circa 41%.
Questi risultati non sono considerati clinicamente significativi.
Abacavir non ha effetto sul metabolismo dell'etanolo.
I composti retinoidi sono eliminati attraverso l'alcool deidrogenasi.
L'interazione con abacavir � possibile ma non � stata studiata.
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di 600 mg di abacavir due volte al giorno con metadone ha mostrato una riduzione� del 35% della Cmax di abacavir e un prolungamento di un�ora nella tmax ma la AUC non era cambiata.
I cambiamenti nella farmacocinetica di abacavir non erano considerati clinicamente significativi.
In questo studio� abacavir aumentava� la media della clearance sistemica del metadone del 22%.
L'induzione degli enzimi che metabolizzano il farmaco non pu� pertanto essere esclusa.
I pazienti che vengono trattati� con metadone e abacavir devono essere controllati per la comparsa di sintomi di astinenza indicativi di un sotto dosaggio, poich� talvolta pu� essere richiesto un riaggiustamento del dosaggio del metadone.� Interazioni relative alla lamivudina Deve essere tenuta in considerazione la possibilit� di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza al Trizivir, in particolar modo quando la via di eliminazione principale � la secrezione renale attiva, specialmente attraverso il sistema di trasporto dei cationi, come ad esempio trimetoprim.
Gli analoghi nucleosidici (ad esempio zidovudina, didanosina e zalcitabina) ed altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) sono eliminati solo in parte per mezzo di questo sistema e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% nella esposizione alla lamivudina, a causa del componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non interagisce.
Tuttavia, nessuna modifica posologica della lamivudina � necessaria, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2).
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Quando � giustificata la somministrazione concomitante di co-trimossazolo il paziente deve essere tenuto sotto osservazione clinica.
Deve essere evitata la somministrazione di Trizivir in concomitanza con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (PCP) e della toxoplasmosi.� La somministrazione concomitante di lamivudina con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non � raccomandata fino a che ulteriori informazioni non siano disponibili.
La lamivudina pu� inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora� i due medicinali� siano usati contemporaneamente.
Pertanto non � raccomandato l'uso di Trizivir in associazione con zalcitabina.
Il metabolismo della lamivudina non coinvolge il citocromo CYP3A, rendendo improbabili le interazioni con medicinali metabolizzati attraverso questo sistema (ad esempio i PI e i non nucleosidi).
Interazioni relative alla zidovudina Dati limitati suggeriscono che la somministrazione concomitante di zidovudina e rifampicina riduce l'area sotto la curva (AUC) della zidovudina del 48% + 34%.
Tuttavia il significato clinico di tale osservazione � sconosciuto.
Dati limitati indicano che il probenecid aumenta l'emivita media e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica della zidovudina attraverso una riduzione della glucuronidazione. L'escrezione renale del glucuronide (e forse anche della zidovudina stessa), � ridotta in presenza di probenecid.
In alcuni pazienti in terapia con zidovudina sono stati segnalati bassi livelli ematici di fenitoina, mentre in un paziente si � osservato un incremento degli stessi.
Tali osservazioni suggeriscono che i livelli di fenitoina devono essere attentamente controllati in pazienti che ricevono Trizivir e fenitoina.
�In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di zidovudina e atovaquone ha dimostrato una riduzione della clearance della zidovudina orale con un incremento del 35% + 23% della AUC della zidovudina plasmatica.
Considerati i dati limitati disponibili, il significato clinico di ci� non � conosciuto.
�L'acido valproico o il metadone, quando somministrati in concomitanza con la zidovudina, hanno mostrato di aumentare l'AUC e ridurre corrispondentemente la sua clearance.
Poich� sono disponibili solo dati limitati, il significato clinico non � conosciuto.� Altri medicinali, tra i quali,� ma non solo, acido acetilsalicilico, codeina, morfina, indometacina, ketoprofene, naproxene, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsone ed isoprinosina, possono alterare il metabolismo della zidovudina inibendo competitivamente la glucuronidazione o inibendo direttamente il metabolismo microsomiale epatico.
Prima di impiegare questi medicinali occorre vagliare attentamente la possibilit� di interazioni, particolarmente per la terapia prolungata, in associazione con Trizivir.
La zidovudina in combinazione sia con la ribavirina o la stavudina antagonizza l'attivit� antivirale, in vitro.
L'uso concomitante sia della ribavirina che della stavudina con Trizivir deve essere evitato.
La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, cotrimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) pu� anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina.
Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela andr� posta nel monitoraggio della funzionalit� renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, il dosaggio di uno o pi� farmaci deve essere ridotto.
Dati limitati, relativi a studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedi informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e il co-trimossazolo), pentamina� per aerosol, pirimetamina e aciclovir.
Si deve evitare la somministrazione concomitante di Trizivir con alti dosaggi di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii e della toxoplasmosi.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Trizivir non � raccomandato� durante la gravidanza.
Non ci sono dati sull'uso di Trizivir in gravidanza.
Nella donna avviene il passaggio attraverso la placenta della lamivudina e della zidovudina, e per abacavir ci� � stato confermato negli animali.
Studi nell'animale con abacavir, lamivudina e zidovudina hanno dimostrato tossicit� correlata alla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Poich� i principi attivi di Trizivir possono inibire la replicazione del DNA, qualsiasi impiego, in particolare durante il primo trimestre, presenta un potenziale rischio per il feto.� Allattamento Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Ci si aspetta che abacavir sia� secreto anche nel latte umano, bench� ci� non sia stato confermato.
Pertanto si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Trizivir.
Inoltre, si raccomanda� che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini� in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.� �

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
Lo stato clinico del paziente e il profilo degli eventi avversi� di Trizivir devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacit� del paziente di guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Generali Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir,  lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione.
Poich� Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere reazioni avverse associate a questi composti.  Ipersensibilit� ad abacavir (vedere anche paragrafo 4.4): Negli studi clinici, circa il 5% dei soggetti in trattamento con abacavir ha sviluppato una reazione di ipersensibilit�; alcuni di questi casi si sono rivelati pericolosi per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte.
Tale reazione �  caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.
Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilit� avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni di ipersensibilit� si sono manifestate senza rash o febbre.
I segni e i sintomi associati con l'ipersensibilit� ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1.
Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici  sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.
In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilit� si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale.
Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilit� ha  comportato che la terapia
con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di
ipersensibilit� pi� grave o di morte.
Pertanto nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste
malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilit�. 

 I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11
giorni) dall'inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni
momento della terapia.
Un attento controllo medico � necessario durante i primi due mesi, con
consultazione medica ogni due settimane.


 E�probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione
e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilit� clinicamente significative.
Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell'importanza di assumere regolarmente Trizivir.


 La riassunzione di Trizivir o di qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, dopo una reazione di
ipersensibilit�, provoca un'immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore.
Tale ripresentazione dei
sintomi della reazione di ipersensibilit� � generalmente pi� grave della forma verificatasi all'inizio e
pu� comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.
I pazienti che sviluppano questa
reazione di ipersensibilit�, devono interrompere Trizivir e non devono pi� essere trattati con
Trizivir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen).

 Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilit�
pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere
l�ipersensibilit� anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil
influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali). 

 Reazioni di ipersensibilit� a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell�ipersensibilit� (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere).
Il sintomo pi� comune identificato in una reazione di ipersensibilit� � stato il rash cutaneo.
Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilit� in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilit�.
In entrambi i casi se si decide di riprendere Trizivir, ci� dovr� essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.
Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilit� ad abacavir.
Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all'ipersensibilit� ad abacavir (Segni e sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilit� ad abacavir sono evidenziati in grassetto).

 
Tratto gastrointestinale Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca
Neurologia/psichiatria Cefalea, parestesia
Ematologia Linfopenia
Fegato/pancreas Alterazione dei test di funzionalit� epatica, epatite, insufficienza
  epatica
Apparato Mialgia, raramente miolisi, artralgia, creatin-fosfochinasi elevata
muscoloscheletrico  
Tratto respiratorio Dispnea, mal di gola, tosse, sindrome da distress respiratorio
  nell�adulto, insufficienza respiratoria

 

Cute Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
Urologia Creatinina elevata, insufficienza renale
Varie Febbre, stato di torpore, malessere, edema, linfoadenopatia,
  ipotensione, congiuntivite, anafilassi

 Effetti indesiderati riportati con i singoli principi attivi Le reazioni avverse riportate con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati nella Tabella 2.
Esse sono riportate  per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000).    Si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilit� di una reazione di ipersensibilit� ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.
Tabella 2: Reazioni avverse riportate con i singoli componenti di Trizivir

Abacavir Lamivudina Zidovudina
IMPORTANTE: per le informazioni sull'ipersensibilit� ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni  nel riquadro e nella Tabella 1
Patologie del sistema emolinfopoietico
  Non comune: neutropenia, anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia  Molto raro: aplasia eritrocitaria pura Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilit�    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia   Raro: anoressia, acidosi lattica in assenza di ipossiemia, 
Disturbi psichiatrici
    Raro: ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (parestesie) Molto comune: cefalea Comune: vertigini Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni
Patologie cardiache
    Raro: cardiomiopatia

 

Patologie respiratorie,  toraciche e  mediastiniche
  Comune: tosse, sintomatologia nasale Non comune: dispnea Raro: tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea Raro: pancreatite Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea Raro: aumenti dell'amilasi sierica, pancreatite Molto comune: nausea, Comune: vomito, dolore addominale e diarrea Non comune: flatulenza Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia, dispepsia, pancreatite
Patologie epatobiliari
  Non comune: transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite Comune: innalzamenti dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: disturbi epatici come grave epatomegalia con statosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash (senza sintomi sistemici) Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
Comune: rash, alopecia Non comune: rash e prurito Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del  tessuto connettivo
  Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi Comune: mialgia Non comune: miopatia
Patologie renali e urinarie
    Raro: pollachiuria
Patologie dell�apparato riproduttivo e della mammella
    Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: febbre, stato di torpore, affaticamento Comune: affaticamento, malessere, febbre Comune: malessere Non comune: febbre, algie diffuse e astenia Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale 
         

 Reazioni avverse associate ad abacavir Molte delle reazioni avverse riportate di sopra si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilit� ad abacavir.
Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile  presenza di tale reazione di ipersensibilit�.
Se Trizivir � stato sospeso nei pazienti  a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ci� deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4).
Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica dove l�ipersensibilit� ad abacavir non poteva essere esclusa.
In tali casi  i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.
Reazioni avverse ematologiche con  zidovudina Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono pi� frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 �1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm3.
Pu� rendersi necessaria la riduzione della posologia o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4).
L'anemia pu� richiedere trasfusioni.  L'incidenza della neutropenia � altres� aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.
Acidosi lattica Con l'uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4). Lipodistrofia/anomalie metaboliche La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).  La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4 ).
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4). Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esiste esperienza di sovradosaggio con Trizivir.
Non sono stati identificati sintomi e segni specifici in seguito a sovradosaggio acuto con zidovudina e lamivudina, se si escludono quelli indicati come effetti indesiderati.
Non sono stati osservati decessi e tutti i pazienti si sono ristabiliti.
Negli studi clinici sono state somministrate dosi singole fino a 1200 mg e dosi giornaliere di abacavir fino a 1800 mg.
Non � stata riportata alcuna reazione avversa inattesa.
Gli effetti di dosi pi� elevate non sono noti.
Se si verifica sovradosaggio, il paziente deve essere controllato per la comparsa di segni di tossicit� (vedere paragrafo 4.8) e deve essere sottoposto a trattamento standard di sostegno, come necessario.
Poich� la lamivudina � dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua, sebbene tale pratica non sia stata studiata.
L'emodialisi e la dialisi peritoneale sembrano avere effetti limitati sull'eliminazione della zidovudina, ma aumentano l'eliminazione del metabolita glucuronide.
Non � noto se abacavir pu� essere eliminato dalla dialisi peritoneale o dalla emodialisi.
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05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico - inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, Codice ATC: J05AR04.
Meccanismo d'azione: abacavir, lamivudina e zidovudina sono tutti NRTI e inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2.
Tutti e tre i medicinali sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari a 5-trifosfato (TP).
La lamivudina-TP, carbovir-TP (la forma trifosfata attiva di abacavir) e la zidovudina-TP sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa dell'HIV (TI).
Tuttavia, la loro principale azione antivirale consiste nell'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con successiva interruzione della catena stessa.
Abacavir,  lamivudina e zidovudina trifosfato mostrano un'affinit� significativamente minore per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.
La lamivudina ha dimostrato di essere altamente sinergica con la zidovudina inibendo la replicazione dell�HIV nelle cellule in coltura.
Abacavir mostra sinergia in vitro in associazione con nevirapina e zidovudina.
Si � dimostrato avere effetti additivi in associazione a didanosina, stavudina e lamivudina.
Resistenza in vitro: la resistenza dell�HIV-1 alla lamivudina riguarda lo sviluppo di una mutazione M184I o, pi� comunemente, una modifica dell�aminoacido in posizione 184 (mutazione M184V) vicino al sito attivo della trascrittasi inversa virale (TI). Sono stati selezionati in vitro isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir: essi sono associati a specifici cambiamenti genotipici nelle regioni del codone della trascrittasi inversa (TI) (codoni M184V, K65R, L74V, e Y115F).
La resistenza virale all'abacavir si sviluppa in modo relativamente lento in vitro, poich� richiede mutazioni multiple per un aumento clinicamente rilevante nella EC50 sul virus selvaggio.
Resistenza in vivo (pazienti na�ve alla terapia): varianti della mutazione M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina.
La maggior parte dei pazienti che andavano incontro a fallimento virologico con un regime contenente abacavir in uno studio clinico pivotal con Combivir (combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina) ha mostrato sia nessun  cambiamento correlato agli NRTI dalla situazione basale (15%) o la sola selezione di mutazioni M184V o M184I (78%).
La frequenza di selezione complessiva per le mutazioni M184V o M184I � risultata alta (85%) e  non � stata osservata selezione di mutazioni L74V, K65R e Y115F (vedere Tabella).
Sono anche state osservate mutazioni di analoghi della timidina (TAMs) (8%) che venivano selezionate dalla zidovudina (ZDV).

Terapia Abacavir + Combivir
Numero di soggetti 282
Numero di fallimenti virologici 43
Numero di genotipi in terapia 40 (100%)
K65R 0
L74V 0

 

Y115F 0
M184V/I 34 (85%)
TAMs1 3 (8%)

 1.
Numero di soggetti con TAM  ≥1.
Le mutazioni TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir.
In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono state selezionate da regimi contenenti abacavir e un analogo della timidina, la zidovudina (22/86, 26%).
Inoltre, la selezione delle mutazioni L74V e K65R veniva ridotta quando somministrato assieme a ZDV (K65R: senza ZDV: 13/127, 10%; con ZDV: 1/86, 1%; L74V: senza ZDV: 51/127, 40%; con ZDV: 2/86, 2%).
Resistenza in vivo (Pazienti gi� sottoposti alla terapia): le varianti delle mutazioni M184V o M184I, compaiono nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono un alto livello di resistenza alla lamivudina.
Similmente, la presenza di mutazioni TAM fa emergere resistenza alla ZDV.
Negli isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata che sono stati pre-trattati con altri analoghi nucleosidi e ai quali sono resistenti, � stata dimostrata una riduzione clinicamente significativa della sensibilit� ad abacavir.
In una meta analisi di 5 studi clinici dove abacavir � stato aggiunto ad una terapia di intensificazione, su 166 soggetti, 123 (74%) hanno sviluppato mutazioni M184V/I, 50 (30%) hanno sviluppato T215Y/F, 45 (27%) hanno sviluppato M41L, 30 (18%) hanno sviluppato K70R e 25 (15%) hanno sviluppato D67N.
K65R era assente e L74V e Y115F non erano frequenti (≤ 3%).
Il modello di regressione logistica del valore predittivo del genotipo (aggiustato per la concentrazione plasmatica al basale dell�HIV-1 RNA [vRNA], conta delle cellule CD4+, numero e durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o pi� mutazioni associate alla resistenza agli NRTI, era associata ad una ridotta risposta alla 4� settimana (p=0,015) o a 4 o pi� mutazioni alla 24�settimana di media (p≤0,012).
Inoltre, l�inserzione dell�amino acido nella posizione 69 o la mutazione Q151M, generalmente trovata in combinazione con A62V, V751, F77L e F116Y, provoca un alto livello di resistenza ad abacavir.

Mutazioni nella Trascrittasi Inversa al basale   Settimana 4 (n = 166)
  n Cambiamento della mediana vRNA (log10 c/mL) Percentuale con <400 copie/mL vRNA
Nessuna 15 -0,96 40%
M184V sola 75 -0,74 64%
Qualsiasi altra mutazione NRTI  82 -0,72 65%
Altre due mutazioni NRTI associate  22 -0,82 32%
Altre tre mutazioni NRTI associate 19 -0,30 5%
4 o pi� mutazioni NRTI-associate 28 -0,07 11%

 Resistenza fenotipica e resistenza crociata: la resistenza fenotipica ad abacavir richiede la mutazione MI84V con almeno un�altra mutazione selezionata da abacavir o la mutazione M184V con mutazioni multiple TAMs.
La resistenza fenotipica crociata ad altri NRTI con la sola mutazione M184V o M184I � limitata.
Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono le loro attivit� antiretrovirali contro tali varianti dell�HIV-1.
La presenza di M184V con K65R fa emergere resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina e la presenza di M184V con L74V fa emergere resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina.
La presenza della mutazione M184V con Y115F fa emergere resistenza crociata tra abacavir e lamivudina.
L�uso appropriato di abacavir pu� essere facilitato usando gli attuali algoritmi di resistenza raccomandati.  E' improbabile la resistenza crociata fra abacavir, lamivudina o zidovudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio i PI o gli NNRTI.  Esperienza clinica Uno studio clinico in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha confrontato l'associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina con l'associazione di indinavir, lamivudina e zidovudina, in pazienti mai sottoposti a trattamento (naive).
A causa dell'alta proporzione di sospensioni premature (42% di pazienti hanno interrotto il trattamento randomizzato entro la 48settimana) non pu� essere tratta nessuna conclusione definitiva riguardo all'equivalenza dei due regimi di trattamento alla 48a settimana.
Bench� sia stato osservato un effetto antivirale simile tra i regimi contenenti abacavir ed indinavir, in termini di proporzione di pazienti con carica virale non rilevabile (< 400 copie/ml; analisi intention to treat (ITT), 47% versus 49%; come treated analysis (AT), 86% versus 94% per le associazioni abacavir e indinavir rispettivamente), i risultati favorivano la combinazione con indinavir in particolare nel gruppo di pazienti con alta carica virale (>100.000copie/ml all'inizio del trattamento; ITT, 46% versus 55%; AT, 84% versus 93% per abacavir e indinavir rispettivamente).
ACTG5095 � stato uno studio randomizzato (1:1:1) in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 1147 pazienti con infezione da HIV mai trattati con terapia antiretrovirale che confrontava tre regimi: zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) verso ZDV/3TC/EFV, verso ZDV/3TC/ABC.
Dopo un follow-up mediano di 32 settimane,  la triplice terapia con tre nucleosidi ZDV/3TC/ABC ha mostrato di essere inferiore dal punto di vista virologico rispetto agli altri due gruppi a prescindere dalla carica virale all�inizio del trattamento  (inferiore o superiore a 100.000 copie/ml) con il 26 % dei soggetti nel gruppo  ZDV/3TC/ABC, il 16% nel gruppo ZDV/3TC/EFV e il 13% nel gruppo trattato con 4 farmaci identificati come aventi un fallimento virologico (HIV RNA >200 copie/ml).  Alla 48a settimana la percentuale di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml risultava pari al 63 %, 80 % e 86% rispettivamente per i gruppi  ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV e ZDV/3TC/ABC/EFV.
Lo  study Data Safety Monitoring Board ha interrotto il braccio ZDV/3TC/ABC in quel momento a causa di un maggior numero di pazienti con fallimento virologico.
I gruppi rimanenti hanno continuato in cieco.
Dopo un follow-up mediano di 144 settimane,  il 25 % dei soggetti nel gruppo ZDV/3TC/ABC/EFV, il 26%  dei soggetti  nel gruppo  ZDV/3TC/EFV venivano identificati come aventi un fallimento virologico.
Non vi � stata alcuna differenza significativa  nel tempo di comparsa del primo fallimento virologico (p=0.73, log-rank test)  tra i due gruppi di trattamento.  In questo studio l�aggiunta di abacavir al gruppo ZDV/3TC/EFV  non ha migliorato l�efficacia in maniera significativa.

    ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV ZDV/3TC/ABC/EFV
Fallimento virologico 32 settimane 26% 16% 13%
(HIV RNA >200 copie/ml) 144 settimane  - 26% 25%
Successo virologico (48 settimane HIV RNA < 50 copie/ml)   63% 80% 86%

 In uno studio clinico ancora in corso, di oltre 16 settimane, in pazienti naive, l�associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina ha mostrato un effetto antivirale  simile all�associazione con nelfinavir, lamivudina e zidovudina.
Nei pazienti naive per antiretrovirali, la tripla associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina, � stata superiore in termini di durata della risposta della carica virale  di 48 settimane rispetto alla lamivudina e la zidovudina.
In una popolazione simile di pazienti la durabilit� della risposta antivirale di 120 settimane � stata dimostrata approssimativamente nel 70% dei pazienti.
In pazienti naive per antiretrovirali, trattati con un�associazione di abacavir, lamivudina, zidovudina e efavirenz, in un piccolo studio pilota in aperto ancora in corso,  la percentuale di pazienti con una carica virale non rilevabile (<400 copie/ml) era approssimativamente del 90% con un 80% che avevano < 50 copie/ml, dopo 24 settimane di trattamento.
In pazienti con una bassa carica virale prima del trattamento (< 5.000 copie/ml) e con una moderata esposizione alla terapia antiretrovirale, l'addizione di abacavir al precedente  trattamento che includeva lamivudina e zidovudina, ha prodotto un moderato impatto sulla  carica virale alla 48 a settimana.
Attualmente non ci sono dati sull'uso di Trizivir in pazienti pesantemente pre trattati, in pazienti che falliscono altre terapie o pazienti con malattia in stadio avanzato (cellule CD4 < 50 cellule/mm3). In pazienti pesantemente pre trattati  il grado di beneficio di questa combinazione di nucleosidi  dipender� dalla natura e dalla durata della precedente terapia che potrebbe aver selezionato alcune varianti dell'HIV-1 con una resistenza crociata all'abacavir, alla lamivudina e alla zidovudina.
Al momento ci sono dati insufficienti sull'efficacia e la tollerabilit� di Trizivir somministrato in associazione con NNRTI o PI.
 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento Abacavir, lamivudina e zidovudina sono rapidamente e ben assorbiti dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale.
La biodisponibilit� assoluta di abacavir, lamivudina e zidovudina� negli adulti � di circa 83%, 80 - 85%, e 60 - 70% rispettivamente.
In uno studio di farmacocinetica in pazienti con infezione da HIV-1 i parametri farmacocinetici allo stadio stazionario di abacavir, lamivudina e zidovudina erano simili sia quando Trizivir veniva somministrato da solo, sia quando veniva somministrata l�associazione fissa di lamivudina/zidovudina�� e abacavir ed erano anche simili� ai valori ottenuti in uno studio di bioequivalenza di Trizivir in volontari sani.
Uno studio di bioequivalenza confrontava Trizivir� con abacavir 300 mg, lamivudina 150 mg e zidovudina 300 mg� assunte insieme.
E� stato anche studiato l'effetto del cibo sulla velocit� ed il grado di assorbimento.
Trizivir ha mostrato essere bioequivalente ad abacavir 300 mg , alla� lamivudina 150 mg e alla� zidovudina 300 mg� assunte come compresse separate per AUC0-∞ e Cmax.
Il cibo diminuiva il grado di assorbimento di Trizivir (leggera diminuzione della Cmax (media 18-32%) e incremento tmax (approssimativamente di 1 ora)), ma non influenzava� l�assorbimento ( AUC0-∞).
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi� e nessuna limitazione nel cibo viene raccomandata durante l�assunzione di Trizivir.
Nei pazienti, alla dose terapeutica (una compressa di Trizivir due volte al giorno),� le medie (CV) allo steady state delle Cmax� di abacavir, lamivudina e zidovudina nel plasma erano 3,49 �g/ml (45 %), 1,33 �g/ml (33 %) e 1,56 �g/ml (83 %), rispettivamente.
I corrispondenti valori di Cmin non hanno potuto essere stabiliti per abacavir ed erano 0,14 �g/ml (70 %) per la lamivudina e 0,01 �g/ml (64 %) per la zidovudina.
Le AUC medie (CV)� per abacavir, lamivudina e zidovudina� nell�ambito di un intervallo di somministrazione di 12 ore erano 6,39 �g.ora/ml (31 %), 5,73 �g.ora/ml (31 %) e 1,50 �g.ora/ml (47 %), rispettivamente.
E' stato osservato un modesto incremento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata assieme alla lamivudina, tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non � stata significativamente alterata.
La zidovudina non ha effetto sulla farmacocinetica della lamivudina.
Si � osservato un effetto di abacavir sulla zidovudina (riduzione del 20% della Cmax ) e sulla lamivudina (riduzione del 35% della Cmax).
Distribuzione Il volume medio apparente di distribuzione di abacavir, della lamivudina e della zidovudina, misurato negli studi per via endovenosa, � di 0,8, 1,3, e 1,6 litri/kg rispettivamente.
La lamivudina mostra una cinetica lineare nell'intervallo di dosi terapeutiche ed un limitato legame alla frazione proteica plasmatica pi� importante, l'albumina (<36% dell'albumina sierica in vitro).
Il legame della zidovudina con le proteine plasmatiche � del 34-38%.
Gli studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame di grado basso-moderato (circa 49%) alle proteine plasmatiche a concentrazioni terapeutiche.
Ci� indica una bassa probabilit� di interazioni con altri medicinali da spiazzamento del sito di legame delle proteine plasmatiche.� Non sono prevedibili con Trizivir interazioni con spiazzamento dei siti di legame.� I dati mostrano che abacavir,� lamivudina e� zidovudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale.
I rapporti medi tra la concentrazione della lamivudina e della zidovudina nel liquor e nel siero, dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale, sono stati di circa 0,12 e 0,5 rispettivamente.
Non � nota la reale entit� del passaggio nel SNC della lamivudina ed il suo rapporto con una eventuale efficacia clinica.� Studi con abacavir� dimostrano la buona penetrazione� nel liquido cefalorachidiano, con un rapporto delle AUC liquor/plasma compreso fra 30 e 44%.
Quando abacavir � somministrato alla dose di 600 mg due volte al giorno, i valori osservati delle concentrazioni di picco� sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir che � di 0,08 �g/ml o 0,26 �M.
Metabolismo Il metabolismo della lamivudina rappresenta una via di eliminazione minore.
La lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale.
A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del basso legame nel plasma, � ridotta la probabilit� di interazioni metaboliche di altri farmaci con la lamivudina.
Il 5'-glucuronide della zidovudina � il maggiore metabolita sia nel plasma sia nelle urine e rappresenta circa il 50-80% della dose somministrata eliminata attraverso l'escrezione renale.
La 3'-amino-3'-deossitimidina (AMT) � stata identificata come metabolita della zidovudina a seguito della somministrazione per via endovenosa.
Abacavir � principalmente metabolizzato dal fegato con� approssimativamente il 2% della dose somministrata escreta dal rene, come composto immodificato.
Le vie metaboliche principali nell'uomo sono rappresentate dall'alcool deidrogenasi e dalla glucuronidazione con produzione di acido 5'-carbossilico e del 5'-glucuronide, che ammontano a circa il 66% della dose nelle urine.
Eliminazione L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina � di 5-7 ore.
La clearance sistemica media � circa 0,32 litri/ora/kg, e prevalentemente (>70%) renale attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Gli studi nei pazienti con compromissione renale mostrano che l'eliminazione della lamivudina � influenzata dalla disfunzione renale.
Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min � necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).
Da studi con la zidovudina per via endovenosa, l'emivita plasmatica terminale media era di 1,1 ora e la clearance sistemica media di 1,6 litri/ora/kg.
La clearance renale della zidovudina � valutata intorno a 0,34 litri/ora/kg, e ci� indica una filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva da parte dei reni.
Le concentrazioni di zidovudina sono aumentate nei pazienti con compromissione renale in fase avanzata.
L'emivita media di abacavir � di circa 1,5 ore.
Dopo dosi orali multiple di abacavir 300 mg due volte al giorno non vi � significativo accumulo di abacavir.
L'eliminazione di abacavir avviene tramite metabolismo epatico con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine.
I metaboliti e l'abacavir immodificato ammontano nelle urine a circa l'83% della dose di abacavir somministrata, la restante porzione � eliminata nelle feci.
Popolazioni speciali Compromissione epatica: non ci sono dati� disponibili sull�utilizzo di Trizivir in pazienti con compromissione epatica.� Dati limitati in pazienti con cirrosi epatica suggeriscono che� pu� verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti� con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione.
Dati ottenuti in pazienti con compromissione epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non � significativamente influenzata dalla disfunzione epatica.
Abacavir � principalmente metabolizzato dal fegato.
La farmacocinetica di abacavir � stata studiata nei pazienti con lieve insufficienza epatica (Child-Pugh score 5-6) che ricevevano una singola dose di 600 mg.
I risultati mostravano che vi era un aumento medio di 1,89 volte [1.32; 2.70] nella AUC di abacavir, e di 1,58 volte [1,22; 2,04] nell�emivita di eliminazione.
Non � possibile alcuna raccomandazione sulla riduzione della dose� nei pazienti con compromissione epatica lieve� a causa della considerevole variabilit� della esposizione ad abacavir in questa popolazione di pazienti.
La farmacocinetica di abacavir non � stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.
Si prevede che le concentrazioni plasmatiche di abacavir siano variabili� e aumentino in maniera considerevole in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale: l�emivita di eliminazione della lamivudina osservata va dalle 5 alle 7 ore.
La media della clearance sistemica� della lamivudina� � di circa 0,34 l/ora/kg� con una predominante clearance renale ( > 70%) attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici.
Studi� in pazienti� con compromissione renale� mostrano che l�eliminazione della lamivudina� � diminuita dalla disfunzione renale.
Da studi con zidovudina per via endovenosa,� la media dell�emivita finale plasmatica� � stata 1.1 ore� e la media della clearance sistemica era di 1,6 l/ora/kg.
La clearance della zidovudina � stimata essere 0,34 l/ora/kg, indicando una filtrazione glomerulare� e una secrezione tubulare attiva� dei reni.
Le concentrazioni di zidovudina sono incrementate in pazienti con insufficienza renale avanzata.
Abacavir � metabolizzato principalmente dal fegato con approssimativamente il 2% di abacavir escreto nelle urine immodificato.
La farmacocinetica di abacavir in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio � simile a quella dei pazienti con normale funzionalit� renale.
Pertanto nessuna riduzione della dose � richiesta in pazienti con compromissione renale.
Poich� possono essere necessari aggiustamenti della posologia della lamivudina e della zidovudina si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalit� renale (clearance creatinina <50 ml/min).
Trizivir deve essere evitato in pazienti� con malattia renale all�ultimo stadio (vedere paragrafo 4.3).
Anziani: non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti di et� superiore a� 65 anni.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Non ci sono dati disponibili� sul trattamento con l�associazione� di abacavir, lamivudina e zidovudina negli animali.
Gli effetti tossicologici clinicamente rilevanti di questi tre medicinali sono anemia, neutropenia e leucopenia.
Mutagenesi e cancerogenesi N� l�abacavir, n� la lamivudina n� la zidovudina sono mutageni nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, presentano attivit� nei test in vitro sui mammiferi, come il test sul linfoma del topo.
Questo � consistente con la nota attivit� di altri analoghi nucleosidi.
La lamivudina non� ha mostrato alcuna attivit� genotossica in studi in vivo a dosi che producono concentrazioni plasmatiche circa 40-50 volte pi� alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico.
La zidovudina ha mostrato effetti clastogenici nel test del micronucleo sul topo e nei ratti dopo dosi ripetute per via orale.
Si � osservato un pi� alto numero di rotture cromosomiche nei linfociti del sangue periferico di pazienti con AIDS che ricevevano il trattamento con zidovudina.� Uno studio pilota� ha dimostrato che la zidovudina viene incorporata all�interno del DNA nucleare dei leucociti di soggetti adulti incluse le donne in gravidanza che assumono zidovudina come trattamento dell�infezione da HIV-1 o come prevenzione della trasmissione materno-fetale dell�infezione virale.� La zidovudina viene anche incorporata nel DNA dei leucociti provenienti dal cordone ombelicale dei bambini nati da madri trattate con zidovudina.
Uno studio di genotossicit� transplacentare condotto nelle scimmie ha confrontato la zidovudina da sola� con l�associazione di zidovudina e lamivudina a livelli di esposizioni equivalenti a quelli raggiunti nell�uomo.
Lo studio ha dimostrato che i feti esposti in utero� alla associazione� andavano incontro a un livello maggiore di incorporazione di analoghi nucleosidici del DNA all�interno di vari organi fetali e avevano evidenziato� un maggior accorciamento dei telomeri rispetto a quanto osservato nei feti di scimmia esposti alla sola zidovudina.
Il significato clinico di questi dati non � noto.� Abacavir possiede una debole potenzialit� di causare danno cromosomico in vitro ed in vivo ad alte concentrazioni, e pertanto ogni rischio potenziale deve essere valutato rispetto ai benefici attesi dal trattamento.
Il potenziale cancerogeno dell�associazione di abacavir, lamivudina e zidovudina� non � stato valutato.
Negli studi a lungo termine di cancerogenesi per somministrazione orale nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno.� In studi di cancerogenesi nei topi e nei ratti con somministrazione orale di zidovudina sono stati osservati tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva.
Uno studio successivo di cancerogenesi intravaginale ha confermato l'ipotesi che i tumori vaginali erano il risultato di una esposizione locale a lungo termine dell'epitelio vaginale dei roditori a elevate concentrazioni di zidovudina non metabolizzata nelle urine.� Non vi erano altri tumori in relazione alla somministrazione della zidovudina in entrambi i sessi delle due specie animali.
Inoltre sono stati condotti sui topi due studi di cancerogenesi transplacentare.
In uno studio condotto dal National Cancer Institute degli Stati Uniti, � stata somministrata zidovudina alle dosi massime tollerate a femmine di topo gravide dal 12o�al 18o�giorno di gestazione.
Un anno dopo la nascita c'� stato un aumento dell'incidenza di tumori del polmone, del fegato e dell'apparato riproduttivo femminile della prole esposta al livello di dose pi� elevato (420 mg/kg di peso corporeo a termine).
In un secondo studio, ai topi � stata somministrata zidovudina per 24 mesi a dosi fino a 40 mg/kg con l'inizio dell'esposizione nel periodo prenatale al 10o�giorno della gestazione.
Le osservazioni collegate al trattamento erano limitate a tumori dell'epitelio vaginale a comparsa tardiva, riscontrati con incidenza e un tempo di insorgenza simile a quelli dello studio standard di cancerogenesi orale.
Il secondo studio pertanto, non ha fornito prove che la zidovudina possa essere un agente cancerogeno transplacentare.
Si � concluso che poich� l'incremento nell'incidenza di tumori osservato nel primo studio di cancerogenesi transplacentare rappresenta un rischio ipotetico, questo dovrebbe essere bilanciato da un dimostrato beneficio terapeutico.� Gli studi di cancerogenesi mediante somministrazione orale di abacavir nel topo e nel ratto, hanno mostrato un aumento nell�incidenza di tumori maligni e benigni.
I tumori maligni� si riscontravano nella ghiandola del prepuzio dei maschi e nella ghiandola del clitoride� delle femmine di entrambe le specie e nei ratti nella ghiandola tiroide dei maschi, nel fegato, nella vescica urinaria, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo delle femmine.
La maggior parte di� questi tumori si verificava alle pi� alte dosi di abacavir di 330 mg/kg/die nel topo e di 600 mg/kg/die nel ratto.
L�eccezione era il tumore alla ghiandola del prepuzio� che si verificava a dosi di 110 mg/kg nel topo.
L�esposizione sistemica senza effetti nel topo e nel ratto era equivalente a 3-7 volte l�esposizione sistemica nell�uomo durante la terapia.
Bench� il potenziale cancerogeno sia sconosciuto nell�uomo, questi dati suggeriscono che il rischio di cancerogenesi nell�uomo venga superato dal potenziale beneficio clinico.
Tossicit� a dosi ripetute Negli studi di tossicologia abacavir ha mostrato di aumentare il peso del fegato nei ratti e nelle scimmie.
La rilevanza clinica di questa osservazione � sconosciuta.
Dagli studi clinici, non si evidenzia che abacavir sia epatotossico.
Inoltre non � stata osservata nell�uomo una autoinduzione del metabolismo di abacavir o induzione di altri medicinali metabolizzati a livello epatico.
A seguito della somministrazione di abacavir per due anni, � stata osservata� lieve degenerazione del miocardio nel cuore del topo e del ratto.
Le esposizioni sistemiche erano pari a dosi da 7� a 24 volte� l�esposizione sistemica attesa nell�uomo.
La rilevanza clinica di queste osservazioni non � stata determinata.
Tossicologia della riproduzione La lamivudina non si � dimostrata teratogena negli studi animali ma ha dimostrato di causare un incremento delle morti embrionali precoci nel coniglio ad esposizioni sistemiche relativamente basse comparabili a quelle ottenute nell'uomo.
Un simile effetto non � stato visto nel ratto� anche ad esposizioni sistemiche molto alte.
La zidovudina ha effetto simile in entrambe le specie ma solo ad esposizioni sistemiche molto alte.
Alle dosi tossiche per la madre, la zidovudina somministrata ai ratti durante l'organogenesi� ha comportato un incremento nell'incidenza delle malformazioni, ma non � stata osservata alcuna evidenza di anomalie fetali a dosaggi bassi.
Abacavir ha dimostrato tossicit� nello sviluppo embrionale e fetale nel ratto ma non nel coniglio.
Queste osservazioni includevano diminuzione del peso corporeo del feto, edema fetale e incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti precoci intra-uterine e nati morti.
A causa di questa tossicit� embrio-fetale, non pu� essere tratta alcuna conclusione riguardo il potenziale teratogeno di abacavir.
Uno studio di fertilit� nel ratto ha mostrato che abacavir non aveva effetti sulla fertilit� maschile e femminile.
Similmente n� la lamivudina n� la zidovudina hanno effetti sulla fertilit�.
La zidovudina� non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilit� degli spermatozoi nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A),� magnesio stearato.
Rivestimento: Opadry green 03B11434 contenente: ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente �

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30�C �

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Trizivir compresse � disponibile in confezioni contenenti blister opachi in PVC/Aclar da� 60 compresse o in flaconi di polietilene ad alta densit� muniti di chiusura di sicurezza a prova di bambino contenenti 60 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il medicinale non utilizzato deve� essere smaltito in conformit� alla normativa locale vigente �

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito Nome ed indirizzo del (dei) produttore (i) responsabile (i) del rilascio dei lotti Glaxo Operations UK Ltd, (trading as Glaxo Wellcome Operations), Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG 12 0DJ, UK Autorizzazione alla produzione rilasciata il 30 giugno 1995 dalla Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall.
London SW8 5 NQ.

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/00/156/002 - Confezione in blister (60 compresse) EU/1/00/156/003 - Confezione in flacone (60 compresse) �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: torna all'INDICE farmaci, paragrafo 4.2).
Il titolare dell�autorizzazione all�immissione in commercio� continuer� a presentare ad intervalli di sei mesi le relazioni periodiche di aggiornamento sulla sicurezza e altre informazioni di sicurezza relative agli aggiornamenti delle attivit� e degli studi� sui meccanismi della reazione di ipersensibilit� ad abacavir.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 28 Dicembre 2000 Data di rinnovo: 28 Dicembre 2005 �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Informazioni pi� dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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