Tygacil
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Tygacil 50 mg polvere per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino da 5ml di Tygacil contiene 50 mg di tigeciclina.
Dopo ricostituzione, 1 ml contiene 10 mg di tigeciclina. Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione per infusione. Polvere o tavoletta liofilizzata di colore arancio.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Tygacil � indicato per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):  Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli  Infezioni complicate intra-addominali Fare riferimento alle linee guida ufficiali sull�uso appropriato degli antibiotici.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Posologia La dose consigliata per gli adulti � una dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5.14 giorni. La durata della terapia deve essere guidata dalla gravit�, dal sito dell�infezione e dalla risposta clinica del paziente. Insufficienza epatica Non � richiesto alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child Pugh A e Child Pugh B). In pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C), la dose di Tygacil deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg.
I pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C) devono essere trattati con cautela e monitorati per la risposta al trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Insufficienza renale Non � richiesto alcun aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale o in pazienti sottoposti a emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Pazienti anziani Non � necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici Tygacil non � raccomandato per l�utilizzo nei bambini ed adolescenti al disotto dei 18 anni per la mancanza di dati sulla sicurezza e l�efficacia (vedere paragrafi 5.2 e 4.4). Metodo di somministrazione Tygacil � somministrato solo per infusione endovenosa, per un periodo dai 30 ai 60 minuti (vedere paragrafo 6.6)

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. I pazienti ipersensibili agli antibiotici della classe delle tetracicline possono essere ipersensibili alla tigeciclina.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili alla classe di antibiotici delle tetracicline.
La tigeciclina pu� avere reazioni avverse simili agli antibiotici della classe delle tetracicline.
Tali reazioni possono comprendere fotosensibilit�, pseudotumor cerebri, pancreatite e un�azione anti- anabolica che porta a un aumento dell�azoto ureico (BUN), azotemia, acidosi e ipofosfatemia. Vi � un�esperienza limitata sull�utilizzo della tigeciclina nel trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie concomitanti. Negli studi clinici sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, il tipo d�infezione pi� comune nei pazienti trattati con la tigeciclina � stata la cellulite (59%), seguita da ascessi maggiori (27,5%).
I pazienti con gravi patologie concomitanti, come quelli immunocompromessi, pazienti con infezioni da ulcere da decubito o pazienti con infezioni che richiedevano un trattamento superiore ai 14 giorni (ad esempio: fascite necrotizzante) non sono stati arruolati.
Sono stati arruolati pochi pazienti con infezioni del piede diabetico (5%).
E� stato arruolato un numero limitato di pazienti con fattori di co-morbidit� come diabete (20%), malattia vascolare periferica (7%), abuso di droghe per via endovenosa (2%) e infezioni da HIV (1%).C�� stata anche un�esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3%).Pertanto, si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. Negli studi clinici sulle infezioni complicate intra-addominali, il tipo pi� comune d�infezione nei pazienti trattati con la tigeciclina � stata l�appendicite complicata (51%), seguita da altre diagnosi riportate meno comunemente, come le colecistiti complicate (14%), ascessi intra �addominali (10%), perforazione dell�intestino (10 %) e ulcere gastriche o duodenali perforate da meno di 24 ore (5%).
Di questi pazienti, il 76% avevano una peritonite diffusa associata (peritonite chirurgicamente evidente).
C�� stato un numero limitato di pazienti con patologie gravi concomitanti come pazienti immunocompromessi, pazienti con un punteggio APACHE II >15 (4%) o con ascessi multipli intra-addominali rilevati chirurgicamente (10%).
C�� stata un�esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (6%).
Pertanto si consiglia cautela quando si trattano questi pazienti. Si deve tenere in considerazione l�utilizzo di una terapia antibatterica combinata quando la tigeciclina viene somministrata in pazienti gravi con infezioni intra addominali complicate (cIAI) secondarie a perforazione intestinale clinicamente evidente o pazienti con sepsi incipiente o con shock settico (vedere paragrafo 4.8). L�effetto della colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non � stato adeguatamente stabilito.
L�escrezione biliare rappresenta circa il 50% dell�escrezione totale della tigeciclina.
Pertanto i pazienti affetti da colestasi devono essere monitorati attentamente. Se la tigeciclina � somministrata con gli anticoagulanti il tempo di protrombina o altri test idonei di coagulazione devono essere eseguiti per monitorare i pazienti (vedere paragrafo 4.5). Colite pseudomembranosa � stata riportata con quasi tutti gli antibatterici e la gravit� pu� variare da lieve a rischiosa per la vita.
Pertanto, � importante tenere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di qualunque antibatterico. L�utilizzo della tigeciclina pu� portare alla crescita eccessiva di organismi non sensibili, compresi i funghi.
I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante la terapia.
Se si dovesse verificare una super infezione, si deve ricorrere ad appropriate misure. I risultati di studi nei ratti trattati con la tigeciclina hanno evidenziato una decolorazione delle ossa.
La tigeciclina pu� essere associata a decolorazione permanente dei denti negli esseri umani se viene utilizzata durante la dentizione. Tygacil non deve essere utilizzato in bambini di et� inferiore agli 8 anni a causa della decolorazione dei denti, e non � consigliato negli adolescenti al di sotto dei 18 anni per la mancanza di dati sulla sicurezza e l�efficacia (vedere paragrafo 4.2).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. La somministrazione concomitante di tigeciclina e warfarina (25 mg in un�unica dose) in soggetti sani ha prodotto una diminuzione della clearance della R-warfarina e S-warfarina del 40% e 23% rispettivamente, ed un aumento dell�AUC del 68% e del 29% rispettivamente.
Il meccanismo di questa interazione non � ancora chiaro.
I dati disponibili non indicano che questa interazione possa risultare in cambiamenti significativi sull�International Normalised Ratio (INR).
Comunque, poich� la tigeciclina pu� prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parzialmente attivata (aPTT), gli appropriati test di coagulazione dovranno essere attentamente monitorati quando la tigeciclina � co- somministrata con gli anticoagulanti (vedere paragrafo 4.4).
La warfarina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina. La tigeciclina non viene completamente metabolizzata.
Pertanto non si prevede che la clearance della tigeciclina sia influenzata da principi attivi che inibiscono o inducono l�attivit� di questi isoformi CYP450 . In vitro, la tigeciclina non � un inibitore competitivo degli enzimi CYP450 (vedere paragrafo 5.2).
Tuttavia, il meccanismo di base dell�inibizione non � stato valutato e non pu� essere escluso (vedere interazione con la warfarina sopra riportata). Ai dosaggi raccomandati la tigeciclina non ha influenzato il tasso, la quantit� di assorbimento o la clearance della digossina (0,5 mg seguita da 0,25 mg al giorno) quando somministrata in adulti sani.
La digossina non ha influenzato il profilo farmacocinetico della tigeciclina.
Pertanto non � necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando la tigeciclina � somministrata con la digossina. Negli studi in vitro, non � stato osservato alcun antagonismo tra la tigeciclina ed altre classi di antibiotici comunemente utilizzate. L�uso concomitante degli antibiotici con i contraccettivi orali pu� rendere i contraccettivi orali meno efficaci.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati sull�utilizzo della tigeciclina nelle donne in gravidanza.
Risultati provenienti da studi effettuati negli animali hanno dimostrato che la tigeciclina pu� causare danno fetale quando somministrata durante la gravidanza (vedere paragrafo 5.3.).
Il rischio potenziale per gli esseri umani � sconosciuto.
Come noto per gli antibiotici della classe delle tetracicline, anche la tigeciclina pu� indurre difetti dentali permanenti (decolorazione e difetti dello smalto) e un ritardo nei processi di ossificazione sia nei feti, esposti nell�utero durante l�ultima met� della gestazione, sia nei bambini al di sotto degli otto anni di et� a causa dell�accumulo nei tessuti con un alto ricambio di calcio e della formazione di complessi di chelati di calcio (vedere paragrafo 4.4).
La tigeciclina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Non � noto se questo farmaco � escreto nel latte umano.
In studi sugli animali la tigeciclina � secreta nel latte dei ratti che allattano.
Quando � in corso un trattamento con la tigeciclina, si deve utilizzare cautela e tenere in considerazione l�interruzione dell�allattamento al seno poich� non si pu� escludere un rischio potenziale per il lattante (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi riguardo gli effetti della tigeciclina sulla capacit� di guidare veicoli e usare macchinari.
Si possono verificare vertigini e questo pu� avere un effetto sulla guida e sull�uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il numero totale di pazienti trattati con la tigeciclina in studi clinici di fase 3, � stato di 1415.
Reazioni avverse sono state riportate in circa il 41 % dei pazienti trattati con la tigeciclina.
Nel 5% dei pazienti il trattamento � stato interrotto a causa di reazioni avverse. Negli studi clinici, gli eventi avversi pi� comuni correlati al farmaco in studio sono stati nausea reversibile (20%) e vomito (14%), che di solito si sono verificati in fase precoce (giorni 1.2 del trattamento) e sono stati generalmente di intensit� lieve a moderata. Negli studi clinici, sono stati riportati i seguenti eventi avversi: Molto comuni: (1/10); Comuni: ( da 1/100 a 1/10 ); Non comuni: (da 1/1000 a 1/100 ); Rare: (da 1/10.000 a 1/1000 ); Molto rare: (1/10.000) Infezioni ed infestazioni Comuni: ascesso, infezioni Non comuni: sepsi, shock settico Negli studi clinici di fase 3, gli eventi avversi gravi correlati alle infezioni sono insorti pi� frequentemente nei soggetti trattati con la tigeciclina (6,7%) rispetto ai soggetti di confronto (4,6%).
Sono state osservate differenze significative nella sepsi /shock settico nei pazienti trattati con la tigeciclina (1,5%) rispetto ai pazienti di confronto (0,5%). Alterazioni del Sangue e del sistema linfatico Comuni: Prolungamento del tempo della tromboplastina parziale attivata (aPTT), prolungamento del tempo di protrombina (PT) Non comuni: aumento dell�International Normalised Ratio (INR) Alterazioni del Metabolismo e della nutrizione Non comuni: Ipoproteinemia Alterazioni del sistema nervoso: Comuni: Vertigine Alterazioni del sistema vascolare Comuni: Flebite Non comuni: Tromboflebite Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comuni: Nausea, vomito e diarrea Comuni: Dolori addominali, dispepsia, anoressia Non comuni: Pancreatite acuta Alterazioni del sistema epatobiliare Comuni: Elevati livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia Le anormalit� dei valori di AST ed ALT nei pazienti trattati con Tygacil sono state riportate pi� frequentemente nel periodo post terapia rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali questi eventi si sono verificati pi� spesso durante la terapia. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Prurito, rash Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comuni: Cefalea Non comuni: reazioni al sito di iniezione, infiammazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, edema al sito di iniezione, flebite al sito di iniezione. Indagini diagnostiche Comuni: Elevati livelli sierici di amilasi, aumento dell�azoto ureico (BUN). Negli studi di fase 3, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cSSSI) e nelle infezioni complicate intra-addominali (cIAI) , si � verificato il decesso del 2,3% (32/1383) dei pazienti che avevano ricevuto la tigeciclina e del 1,6% (22/1375) dei pazienti che avevano ricevuto farmaci di confronto.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non � disponibile nessuna informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio.
La somministrazione endovenosa di una dose singola di 300 mg della tigeciclina per un periodo di tempo di 60 minuti, in volontari sani, ha prodotto un�aumentata incidenza di nausea e vomito.
La tigeciclina non viene rimossa in maniera significativa dall�emodialisi.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: non ancora attribuita , codice ATC : non ancora attribuito Meccanismo d�azione La tigeciclina, un antibiotico delle glicilcicline, inibisce la traslazione delle proteine nei batteri legandosialla subunit� ribosomiale 30S e bloccando l�entrata delle molecole dell�amino-acil tRNA nel sito A del ribosoma.
Questo previene l�incorporazione dei residui di amino acido nelle catene di allungamento dei peptidi. In generale, la tigeciclina � considerata batteriostatica.
Ad una concentrazione pari a 4 volte quella minima inibente (MIC) � stata osservata con  tigeciclina una riduzione di 2-log nella conta delle colonie per Enterococcus spp., Staphylococcus aureus, ed Escherichia coli. Meccanismo di resistenzaLa tigeciclina � capace di superare i due maggiori meccanismi di resistenza alle tetracicline, la protezione ribosomiale e l�efflusso.
Tuttavia, � vulnerabile alle pompe di efflusso multifarmaco cromosomicamente codificate di Proteeae (vedere sotto) e di Pseudomonas aeruginosa (sistema di efflusso MeXY-OprM).Non c�� resistenza crociata a livello bersaglio tra tigeciclina e la maggior parte delle classi di antibiotici. I patogeni della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri membri delle Enterobacteriaceae. Inoltre, qualcheresistenza acquisita � stata rilevata in Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, e Enterobacter cloacae.
Una diminuita sensibilit� in entrambi i gruppi � stata attribuita alla sovra-espressione della pompadi efflusso multi-farmaco non specifica AcrAB.
E� stata riportata anche una diminuita sensibilit� all�Acinetobacter baumannii. BreakpointsI breakpoints della Concentrazione Minima Inibente (Minimum Inhibitory Concentrantion,MIC) stabilitidal Comitato Europeo sui Test della Sensibilit� Antibatterica (EUCAST) sono qui di seguito riportati:Staphylococcus spp S 0,5 mg/L e R >0,5 mg/LStreptococcus spp.
diverso da S.
pneumoniae S 0,25 mg/L e R >0,25 mg/LEnterococcus spp.
S 0,25 mg/L e R >0,25mg/L Enterobacteriaceae S 1()  mg/L e R >2 mg/L () La tigeciclina ha una diminuita attivit� in vitro su Proteus, Providencia e Morganella spp. Per i batteri anaerobi vi � evidenza clinica di efficacia nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non vi � correlazione fra i valori della MIC, i dati di farmacocinetica e  di farmacodinamica e il risultato clinico.
Pertanto non � stato assegnato nessun breakpoint per la sensibilit�.
Si deve notare che ledistribuzioni delle MIC per gli organismi del genere Bacteroides e Clostridium sono ampie e possonoincludere valori in eccesso di 2 mg/L di tigeciclina. Vi � un�esperienza limitata sull�efficacia clinica della  tigeciclina contro gli enterococci.
Tuttavia, le infezioni polimicrobiche intra-addominali hanno dimostrato di rispondere al trattamento con tigeciclina negli studi clinici. Sensibilit�La prevalenza di resistenza acquisita pu� variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate, ed� auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza , particolarmente quando si trattano infezioni gravi.
Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale � tale da mettere in dubbiol�utilit� del farmaco in  alcuni tipi di infezione, si dovr� consultare un esperto. Patogeno Specie comunemente sensibiliEnterococcus spp.� 

Patogeno
Staphylococcus aureus*Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Streptococcus anginosus gruppo* (compreso S.
anginosus, S.
intermedius e S.
constellatus)Streptococcus pyogenes* Streptococchi gruppo Viridans Citrobacter freundii* Citrobacter koseriEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacae* Escherichia coli* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Serratia marcescensBacteroides fragilis gruppo� Clostridium perfringens� Peptostreptococcus spp.� Prevotella spp.
 
Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema
Acinetobacter baumanniiBurkholderia cepacia Morganella morganii Providencia spp. Proteus spp.Stenotrophomonas maltophilia
 
Organismi intrinsecamenti resistenti
Pseudomonas aeruginosa

*Denota le specie per le quali � stato valutato che l�attivit� negli studi clinici � stata dimostrata in maniera soddisfacente�vedere paragrafo 5-1 relativo ai Breakpoints 

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento La tigeciclina � somministrata per via endovenosa e quindi ha il 100% di biodisponibilit�. Distribuzione Il legame della tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro, varia da circa il 71 % all�89 %, alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 g/ml).
Studi di farmacocinetica negli animali e negli umani hanno dimostrato che la tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti. Nei ratti riceventi dosi singole o multiple di 14C-tigeciclina, la radioattivit� era ben distribuita nella maggior parte dei tessuti, con l�esposizione totale pi� elevata osservata nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni.
Negli umani, il volume di distribuzione della tigeciclina allo steady-state variava dai 500 ai 700 L (7 a 9 L/kg), stando ad indicare che la tigeciclina � distribuita in maniera estensiva oltre il volume del plasma e si concentra nei tessuti. Non vi sono dati disponibili riguardo la possibilit� che la tigeciclina possa attraversare la barriera emato- encefalica negli umani. Negli studi di farmacologia clinica in cui � stato usato il regime di dosaggio terapeutico di 100 mg seguito da 50 mg ogni 12 ore,la Cmax serica della tigeciclina allo steady state � stata di 866+233 ng/ml per un�infusione di 30 minuti e di 634+97 ng/ml per un�infusione di 60 minuti.
L�AUC 0-12h allo steady state � stata di 2349+ 850ngh/ml. Metabolismo In media, si stima che meno del 20% della tigeciclina viene metabolizzata prima dell�escrezione.
In volontari sani maschi che avevano assunto 14C-tigeciclina, la tigeciclina non modificata � stata la principale sostanza marcata con 14C riscontrata nelle urine e nelle feci, dove erano comunque presenti anche un glucuronide, un metabolita N-acetile e un epimero della tigeciclina. Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da una qualsiasi delle 6 isoforme del citocroma P450(CYP): 1A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A 4 per inibizione competitiva. Eliminazione Il recupero della radioattivit� totale nelle feci e nelle urine in seguito alla somministrazione di 14C-tigeciclina indica che il 59% della dose � eliminata tramite escrezione biliare/fecale, ed il 33% � escreto nelle urine.
In generale, la via primaria di eliminazione per la tigeciclina � l�escrezione biliare della tigeciclina non modificata.
La glucoronizzazione e l�escrezione urinaria della tigeciclina non modificata sono vie di eliminazione secondarie. La clearance totale della tigeciclina � di 24 L/h dopo infusione endovenosa.
La clearance renale � approssimativamente il 13% della clearance totale.
La tigeciclina mostra un�eliminazione poliesponenziale dal siero con un tempo di emivita terminale medio di eliminazione, dopo dosi multiple, di 42 ore bench� esista una alta variabilit� interindividuale. Popolazioni speciali Insufficienza epatica Il profilo farmacocinetico della tigeciclina dopo dose singola, non � risultato modificato in pazienti con insufficienza epatica lieve.
Tuttavia, la clearance sistemica della tigeciclina � risultata ridotta del 25 % e del 55% ed il tempo di emivita della tigeciclina � risultato prolungato del 23% e del 43% in pazienti con insufficienza epatica rispettivamente moderata o grave (Child Pugh B e C), (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza renale Il profilo farmacocinetico della tigeciclina dopo dose singola non � risultato modificato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min, n="6").
Nell�insufficienza renale grave, l�AUC � stata del 30% pi� alta che in soggetti con una funzione renale normale (vedere paragrafo 4.2). Pazienti anziani Non sono state osservate differenze complessive nelle farmacocinetiche di soggetti anziani sani rispetto a soggetti pi� giovani (vedere paragrafo 4.2). Pazienti pediatrici La farmacocinetica della tigeciclina in pazienti di et� inferiore ai 18 anni non � stata stabilita (vedere paragrafo 4.2). Sesso Non vi sono state differenze clinicamente rilevanti nella clearance della tigeciclina tra uomini e donne.
L�AUC � stata stimata essere maggiore del 20% nelle donne rispetto agli uomini . Razza Non vi sono state differenze nella clearance della tigeciclina basate sulla razza . Peso La clearance normalizzata in relazione al peso e l�AUC non sono state sostanzialmente diverse tra pazienti con pesi corporei differenti, compresi i pazienti con un peso > 125 Kg.
L�AUC � stato del 24% pi� basso in pazienti con un peso > 125 Kg.
Non vi sono dati disponibili per i pazienti con un peso uguale o maggiore di 140 Kg.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicit� a dose ripetuta su ratti e cani, sono stati osservati deplezione linfoidea/atrofia dei nodi linfatici, della milza e del timo, diminuzione degli eritrociti, reticolociti, leucociti e piastrine, in associazione a ipocellularit� del midollo osseo, ed eventi avversi renali e gastrointestinali con la tigeciclina ad esposizioni 8 volte e 10 volte la dose giornaliera umana basata sull�AUC in ratti e in cani, rispettivamente.
Queste alterazioni si sono mostrate reversibili dopo due settimane di trattamento. Una decolorazione ossea non reversibile � stata osservata nei ratti dopo due settimane di trattamento. I risultati di studi sugli animali indicano che la tigeciclina attraversa la placenta e si ritrova nei tessuti fetali.
In studi di tossicit� riproduttiva, con la tigeciclina sono stati osservati un peso fetale diminuito nei ratti e nei conigli (con associati ritardi di ossificazione) e perdita del feto nei conigli.
La tigeciclina non � risultata teratogenica nei ratti o nei conigli. I risultati di studi sugli animali in cui � stata utilizzata la tigeciclina marcata con 14C indicano che la tigeciclina � escreta rapidamente attraverso il latte dei ratti allattanti.
In linea con la limitata biodisponibilit� orale della tigeciclina, vi � poca o nessuna esposizione sistematica alla tigeciclina nei cuccioli che vengono allattati come risultato dell�esposizione tramite il latte materno. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale carcinogenico della tigeciclina, ma studi a breve termine di genotossicit� della tigeciclina sono risultati negativi. Negli studi su animali la somministrazione di tigeciclina per bolo endovenoso � stata associata ad una risposta istaminica .
Questi effetti sono stati osservati per esposizioni di 14 volte e 3 volte la dose giornaliera umana basata sull�AUC in ratti e in cani, rispettivamente. Non � stata osservata evidenza di fotosensibilit� nei ratti in seguito alla somministrazione di tigeciclina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nessuno.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

I seguenti principi attivi non devono essere somministrati contemporaneamente a Tygacil attraverso lo stesso deflussore a Y: amfotericina B, clorpromazina, metilprednisolone e voriconazolo. Tygacil non deve essere miscelato con altri farmaci per i quali non sono disponibili dati di compatibilit� (vedere paragrafo 6.6).

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

18 mesi. Una volta ricostituita e diluita in una sacca o in un altro contenitore idoneo per l�infusione (i.e.
una bottiglia di vetro), la tigeciclina deve essere usata immediatamente .

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare al di sopra dei 25C. Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcini di vetro chiaro (5 ml, vetro di tipo I) chiusi con tappi in gomma butilica grigia e sigilli in alluminio removibili.
Tygacil � distribuito in confezioni da 10 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con 5.3 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9 %) per infusione o con una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5 %) per infusione per ottenere una concentrazione di 10 mg/ml di tigeciclina.
Il flaconcino deve essere agitato lentamente sino a quando il prodotto non � disciolto.
In seguito, 5 ml della soluzione ricostituita devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino ed aggiunti ad una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per l�infusione (i.e.
una bottiglia di vetro). Per una dose da 100 mg, ricostituire utilizzando due flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in altro contenitore idoneo per l�infusione (i.e.
una bottiglia di vetro). (Nota: Il flaconcino contiene un eccesso del 6%.
Pertanto 5 ml della soluzione ricostituita sono equivalenti a 50 mg del principio attivo).
La soluzione ricostituita deve essere di colore dal giallo all�arancio; se cosi non fosse la soluzione deve essere eliminata.
Prima della somministrazione i prodotti parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di materiale corpuscolare e decolorazione (i.e.
verde o nero). Tygacil pu� essere somministrato per via endovenosa attraverso una linea dedicata o attraverso un deflussore a Y.
Se la stessa linea endovenosa � utilizzata per infusioni sequenziali di diversi principi attivi, la linea deve essere lavata prima e dopo l�infusione di Tygacil, o con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) per infusione o con una soluzione di destrosio 50 mg/ml (5 %) per infusione.
L�iniezione attraverso questa linea comune deve essere eseguita con una soluzione per infusione compatibile con la tigeciclina e con l�eventuale altro farmaco (vedere paragrafo 6.2). Questo farmaco � solo per somministrazione singola; qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Le soluzioni endovenose compatibili comprendono: soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) o una soluzione per infusione di destrosio 50 mg/ml (5 %) . Quando somministrata tramite un deflussore a Y, la compatibilit� di Tygacil diluita in una soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione, � stata dimostrata per i seguenti farmaci o diluenti: dobutamina, dopamina cloridrato, lidocaina cloridrato, cloruro di potassio, ranitidina cloridrato, Ringer lattato e teofillina.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 OPH Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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