ULTIVA
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

ULTIVA (remifentanil cloridrato) 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione ULTIVA (remifentanil cloridrato) 2 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione ULTIVA (remifentanil cloridrato) 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ultiva 1 mg Un flacone contiene 1,1 mg di remifentanil cloridrato pari a 1 mg di remifentanil base.
Ultiva 2 mg Un flacone contiene 2,2 mg di remifentanil cloridrato pari a 2 mg di remifentanil base.
Ultiva 5 mg Un flacone contiene 5,5 mg di remifentanil cloridrato pari a 5 mg di remifentanil base. Per gli eccipienti, vedere punto 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione. Polvere liofilizzata sterile, da bianca a biancastra, apirogena, priva di conservanti.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ultiva � indicato, come agente analgesico, per l'uso durante l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia generale. Ultiva � indicato per la produzione di analgesia in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Ultiva  deve  essere  somministrato  esclusivamente  in  una  struttura  perfettamente  attrezzata  per l'assistenza  e  il  monitoraggio  della  funzionalit�  respiratoria  e  cardiovascolare  con  personale specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca.
Il personale qualificato  deve  anche  essere  in  grado  di  ristabilire  e  mantenere  la  perviet�  delle  vie  aeree  e  la ventilazione assistita.Tali requisiti sono necessari in particolare durante il periodo post-operatorio.Ultiva in infusione continua deve essere somministrato per mezzo di un dispositivo di infusione calibrato in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato.Tale set infusionale deve essere connesso, o posto vicino, ad un ago cannula e saturato per ridurre lospazio morto potenziale (ulteriori informazioni, incluse le tabelle per la titolazione delle dosi infusionali di Ultiva per peso corporeo, secondo le necessit� anestetiche dei pazienti, sono fornite al capitolo "Istruzioni per l'uso").Ultiva  pu�  anche  essere  somministrato  tramite  infusione  target-controlled  (TCI)  usando  un  apposito dispositivo di infusione che incorpora il modello farmacocinetico di Minto con covariate per l�et� e la massa corporea magra (lean body mass - LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23).Si deve prestare attenzione al fine di evitare l�ostruzione o il distacco del set infusionale e di rimuovere inmodo adeguato il residuo di Ultiva presente nel set infusionale dopo l�uso (vedere capitolo 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).Ultiva  deve  essere  somministrato  solo  per  via  endovenosa  e  non  deve  essere  somministrato  per  via epidurale od intratecale (vedere capitolo 4-3 Controindicazioni).Ultiva � stabile per 24 ore a temperatura ambiente dopo ricostituzione ed ulteriore diluizione con uno deiseguenti liquidi infusionali di seguito specificati.
Acqua per preparazioni iniettabiliDestrosio al 5% per preparazioni iniettabili www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  1 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Destrosio al 5% e Cloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabiliCloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabiliCloruro di Sodio allo 0,45% per preparazioni iniettabiliPer infusioni a controllo manuale Ultiva pu� essere diluito in un range di concentrazioni variabili da 20 a250   microgrammi/ml   (50   microgrammi/ml   �   la   diluizione   raccomandata   per   gli   adulti   e   20-25microgrammi/ml per i pazienti pediatrici a partire da un anno di et�).Per infusioni target-controlled (TCI) la diluizione raccomandata di Ultiva varia da 20 a 50 microgrammi/ml. 4.2-1-         Anestesia generaleLa somministrazione di Ultiva deve essere adattata sulla base della risposta individuale del paziente. 4.2-1-1- Adulti Somministrazione tramite infusione a controllo manuale La tabella seguente riassume le dosi iniziali di iniezione/infusione per minuto e l'intervallo delle dosi: LINEE GUIDA DI DOSAGGIO PER GLI ADULTI 

INDICAZIONE INIEZIONE BOLO INFUSIONE CONTINUA
  (microgrammi/Kg) (microgrammi/Kg/min)

         Dose iniziale di infusione           Intervallo dosiInduzione anestesia         1        0,5 - 1         -(da somministrarsi in non meno di 30 sec.) Mantenimento anestesia

in pazienti ventilati:      
 Ossido di azoto (66%) 0,5 - 1 0,4 0,1 - 2
 Isoflurano (dose iniziale 0,5 - 1 0,25 0,05 - 2

0,5 MAC) Propofol (dose iniziale   0,5 - 1         0,25   0,05 - 2100 microgrammi/Kg/min) Ultiva,  quando  iniettato  in  bolo  lento,  deve  essere  somministrato  durante  un  tempo  non  inferiore  a  30secondi.Remifentanil,  impiegato  alle  dosi  sopra  raccomandate,  riduce  significativamente  la  quantit�  di  farmaco ipnotico   richiesto   per   mantenere   l'anestesia.   Pertanto,   l'isoflurano   ed   il   propofol   devono   essere somministrati   alle   dosi   sopra   raccomandate   al   fine   di   evitare   il   raggiungimento   di   un'anestesia eccessivamente profonda (vedi �Medicazione concomitante�).Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri ipnotici. Induzione dell'anestesia: per l'induzione dell'anestesia, Ultiva deve essere somministrato con una dose standard di un agente ipnotico, quale propofol, tiopentale od isoflurano.
Ultiva pu� essere somministrato ad una   dose   di   0,5-1   microgrammi/kg/minuto   con   o   senza   l'iniezione   di   un   bolo   iniziale   lento   di   1 microgrammo/kg somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi.
Non � necessaria l'iniezione di un bolo  qualora  si  debba  praticare  l'intubazione  endotracheale  dopo  8-10  minuti  dall'inizio  dell'infusione  di Ultiva. Mantenimento  dell'anestesia  in  pazienti  ventilati:  successivamente  all'intubazione  endotracheale,  la dose/minuto di Ultiva deve essere diminuita, secondo la tecnica anestetica impiegata, come indicato nella tabella precedente.A  causa  della  rapida  insorgenza  e  della  breve  durata  dell'azione  di  Ultiva,  la  dose/minuto  durante l'anestesia pu� essere titolata in aumento secondo incrementi dal 25 al 100% o in diminuzione secondodecrementi dal 25 al 50%, ogni 2-5 minuti al fine di ottenere il livello desiderato di risposta -oppioide.
Aseguito di un'anestesia leggera possono essere somministrate lentamente iniezioni in bolo supplementari ogni 2-5 minuti.www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  2 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Anestesia con ventilazione spontanea: � probabile che durante l�anestesia con ventilazione spontaneasi possa verificare depressione respiratoria.
E� necessario prestare particolare attenzione nell�adattare la dose alle necessit� del paziente e pu� essere richiesta la ventilazione assistita.
La dose infusionale iniziale raccomandata  per  l�induzione  ed  il  mantenimento  dell�anestesia  �  di  0,04  microgrammi/kg/minuto,  con successiva  titolazione  fino  al  raggiungimento  dell�effetto.  E�  stato  studiato  l�intervallo  di  dosi  infusionali compreso tra 0,025 e 0,1 microgrammi/kg/minuto. L�iniezione in bolo deve essere evitata. Medicazione concomitanteIl remifentanil diminuisce le quantit� o le dosi di anestetici inalati, ipnotici e benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere 4-5 Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione).L'uso  concomitante  di  remifentanil  ha  consentito  la  riduzione  delle  dosi  fino  al  75%  dei  seguenti  agenti anestetici: isoflurano, tiopentale, propofol, temazepam. Linee  guida  per  l'interruzione/proseguimento  della  somministrazione  nel  periodo  post-operatorio immediato:  dopo  l�interruzione  della  somministrazione,  a  causa  della  cessazione  rapida  dell'azione  di Ultiva,  entro  5-10  minuti  non  sar�  pi�  presente  attivit�  oppioide  residua.  Pertanto,  per  quei  pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo generalmente a dolore post-operatorio, � necessario somministrare  analgesici  alternativi  prima  di  interrompere  la  somministrazione  di  Ultiva.  Si  deve  tener presente il tempo necessario affinch� l�analgesico a pi� lunga durata d�azione possa raggiungere il suo massimo  effetto.  La  scelta  dell'analgesico  deve  essere  appropriata  al  tipo  di  intervento  cui  �  stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria.Nel caso che non sia stata istituita un�analgesia a pi� lunga durata d�azione prima della fine dell�intervento chirurgico,  pu�  essere  necessario  continuare  la  somministrazione  di  Ultiva  per  mantenere  l�analgesiadurante  il  periodo  post-operatorio  immediato,  fino  a  che  l�analgesia  a  pi�  lunga  durata  d�azione  abbiaraggiunto il suo massimo effetto. Nella  sezione  4-2-3  sono  riportate  le  linee  guida  per  l�uso  in  pazienti  in  terapia  intensiva  ventilati meccanicamente. Nei pazienti con respirazione spontanea, il ritmo di infusione di Ultiva deve inizialmente essere ridotto a 0,1 microgrammi/kg/minuto.
Successivamente il ritmo di infusione pu� essere aumentato o diminuito entro un massimo di 0,025 microgrammi/kg/minuto ogni 5 minuti, per mantenere in equilibrio il livello di analgesia ela frequenza respiratoria del paziente.
Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare, sotto l�attento controllo di personale specificamente qualificato nell'individuazione e nel trattamento deglieffetti respiratori di oppioidi potenti. L�impiego di iniezioni in bolo di Ultiva nel trattamento del dolore durante il periodo post-operatorio, non � raccomandato in pazienti con respirazione spontanea. Somministrazione tramite infusione target- controlled (TCI) Induzione  e  mantenimento  dell'anestesia  in  pazienti  ventilati:  Ultiva  in  TCI  deve  essere  usato  inassociazione   con   agenti   ipnotici   endovenosi   od   inalatori   durante   l�induzione   ed   il   mantenimento dell�anestesia in pazienti adulti ventilati (vedere tabella nella sezione 4-2-1-1-).
In associazione con questi agenti, una adeguata analgesia per l�induzione dell�anestesia e per l�intervento chirurgico si pu� in genere ottenere con concentrazioni ematiche target di remifentanil variabili da 3 ad 8 ng/ml.
Ultiva deve essere titolato  in  base  alla  risposta  individuale  del  paziente.  Per  interventi  chirurgici  particolarmente  dolorosi possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 ng/ml. Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantit� di agente ipnotico richiesto per  il  mantenimento  dell�anestesia.  Pertanto,  isoflurano  e  propofol  devono  essere  somministrati  come raccomandato   sopra   al   fine   di   evitare   una   eccessiva   profondit�   dell�anestesia   (vedere   tabella   e sottosezione per i farmaci concomitanti al punto 4-2-1-1-). Per  informazioni  sulle  concentrazioni  ematiche  di  remifentanil  raggiunte  tramite  infusione  a  controllo manuale vedere Tabella 6-  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  3 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved Dal momento che non esistono dati sufficienti, non � raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI per l�anestesia con ventilazione spontanea. Linee guida per l'interruzione/proseguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio immediato:alla  fine  dell�intervento  quando  l�infusione  TCI  viene  interrotta  o  la  concentrazione  target  �  ridotta,  � verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1a  2  ng/ml.  Come  con  l�infusione  a  controllo  manuale,  l�analgesia  post-operatoria  deve  essere  stabilita, prima  della  fine  dell�intervento,  con  analgesici  a  pi�  lunga  durata  di  azione  (vedere  Linee  guida  per l'interruzione sotto Somministrazione tramite infusione a controllo manuale, nella sezione 4-2-1-1-). Dal momento che non esistono dati sufficienti, non � raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI nella gestione dell�analgesia post-operatoria.  4.2-1-2- Pazienti pediatrici (da 1 a 12 anni di et�)La  somministrazione  contemporanea  di  Ultiva  con  altri  agenti  per  l�induzione  dell�anestesia  non  �  stata studiata.
Ultiva in TCI non � stato studiato nei pazienti pediatrici e pertanto non � raccomandata in questi pazienti la somministrazione di Ultiva tramite TCI.
Per il mantenimento dell�anestesia si raccomandano i dosaggi sottoriportati: LINEE GUIDA DI DOSAGGIO PER I PAZIENTI PEDIATRICI (da 1 a 12 ANNI DI ETA�) 

*  AGENTE ANESTETICO CONCOMITANTE INIEZIONE BOLO(microgrammi/kg)  INFUSIONE CONTINUA(microgrammi/kg/min)
    Dose iniziale di infusione Intervallo       standard dosi         di mantenimento
Alotano (dose iniziale 0,3 MAC) Sevoflurano (dose iniziale 0,3 MAC) Isoflurano (dose iniziale 0,5 MAC) 111 0,250,250,25 0,05  -   1,30,05  -   0,90,06  -   0,9

* somministrato contemporaneamente a ossido di azoto/ossigeno in rapporto di 2:1 Ultiva,  quando  iniettato  in  bolo,  deve  essere  somministrato  durante  un  tempo  non  inferiore  a  30 secondi.  L�intervento  chirurgico  deve  iniziare  non  prima  che  siano  trascorsi  almeno  5  minuti  dall�inizio dell�infusione,  se  non  �  stata  somministrata  una  dose  in  bolo  contemporaneamente.  Per  la  sola somministrazione di ossido di azoto (70%) con Ultiva, il rapporto standard di infusione per il mantenimento deve essere compreso fra 0,4 e 3 microgrammi/kg/min e, sebbene non valutato specificatamente, i dati nell�adulto  suggeriscono  che  0,4  microgrammi/kg/min  siano  un  dosaggio  iniziale  appropriato.  I  pazienti pediatrici devono essere monitorati e la dose titolata fino al punto di analgesia appropriato per l�intervento chirurgico. Medicazione concomitanteAlle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantit� di agenti anestetici ipnotici necessari   a   mantenere   l�anestesia.   Pertanto,   isoflurano,   alotano   e   sevoflurano   devono   essere somministrati nella misura sopra raccomandata per evitare una anestesia eccessivamente profonda.
Non sono  disponibili  dati        sui  dosaggi  raccomandati  per  l�uso  simultaneo  di  altri  ipnotici  con  remifentanil(vedere: 4-2-1-1- Adulti � Medicazione concomitante). Linee guida per il trattamento del paziente nell�immediato periodo post-operatorio Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva: a causa della rapida cessazione dell'azione di Ultiva, entro 5-10 minuti dalla sua interruzione, non sar� pi� presente alcuna attivit� residua.
Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, � necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  4 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Ultiva.
Si deve tener presente il tempo necessario affinch� l�analgesico a pi� lunga durata d�azione possaraggiungere  il  suo  effetto  terapeutico.  La  scelta  dell'analgesico,  della  dose  e  del  momento  della  sua somministrazione deve essere programmata in anticipo  ed essere individualmente appropriata al tipo di intervento cui � stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista (vedere 4-4Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego). 4.2-1-3- Neonati/bambini (di et� inferiore a 1 anno)Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini (di et� inferiore a 1 anno) � paragonabile a quello visto negli adulti dopo la correzione delle differenze in base al peso corporeo.
Tuttavia, poich� nonci sono dati clinici sufficienti, la somministrazione di Ultiva � da evitare nei pazienti appartenenti a questogruppo di et�. 4.2-2-         Anestesia in cardiochirurgia Somministrazione tramite infusione a controllo manuale LINEE GUIDA DI DOSAGGIO PER ANESTESIA IN CARDIOCHIRURGIA 

INDICAZIONE INIEZIONE BOLO(microgrammi/Kg) INFUSIONE CONTINUA(microgrammi/Kg/min)
Dose iniziale di infusione Intervallo standard dosi       di infusione
Intubazione Mantenimento anestesia        Isoflurano (dose iniziale 0,4 MAC)        Propofol (dose iniziale 50microgrammi/Kg/min) Continuazione dell�analgesia post-operatoria, prima dell�estubazione non raccomandata  0,5 � 10,5 � 1  non raccomandata 1  11  1 ---  0,003 � 40,01 � 4,3  0 � 1

 Induzione dell'anestesia: dopo somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza,Ultiva deve essere somministrato ad una dose iniziale di infusione di 1 microgrammo/kg/min.
Nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia, non si raccomanda la somministrazione in bolo di Ultiva durante l�induzione dell�anestesia.  L�intubazione  endotracheale  non  deve  essere  fatta  fino  ad  almeno  5  minuti  dall'inizio dell'infusione di Ultiva. Mantenimento  dell'anestesia:  successivamente  all'intubazione  endotracheale  l�intervallo  di  dosaggio  di Ultiva deve essere titolato in base alla necessit� del paziente.
Possono essere somministrate lentamente dosi supplementari in bolo, se necessarie.
Ai pazienti cardiaci ad alto rischio, quali quelli con funzionalit� ventricolare ridotta o sottoposti a chirurgia valvolare, deve essere somministrata in bolo una dose massimadi  0,5  microgrammi/kg.  Queste  raccomandazioni  sul  dosaggio  si  applicano  anche  nel  corso  di  bypass cardiopolmonare in ipotermia (vedere 5-2- Propriet� farmacocinetiche � Anestesia in cardiochirurgia). Medicazione concomitanteAlle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantit� di agenti anestetici ipnotici necessari  a  mantenere  l�anestesia.  Pertanto,  isoflurano  e  propofol  devono  essere  somministrati  come sopra  raccomandato per  evitare  una anestesia  eccessivamente profonda.  Non  sono  disponibili  dati   sui dosaggi  raccomandati  per  l�uso  simultaneo  di  altri  ipnotici  con  remifentanil  (vedere:  4-2-1-1-  Adulti  � Medicazione concomitante). Linee guida per il trattamento post-operatorio del paziente Proseguimento     post-operatorio   di     Ultiva per   fornire      analgesia    nel    periodo       precedente all�estubazione: si raccomanda di mantenere l�infusione di Ultiva a livello della dose  finale intra-operatoria durante  il  trasferimento  dei  pazienti  al  reparto  post-operatorio.  All�arrivo  in  questo  reparto,  il  livello  di www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  5 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   analgesia e sedazione del paziente deve essere strettamente monitorato ed il tasso di infusione di Ultivadeve essere adattato alle necessit� individuali del paziente (vedi sezione 4-2-3 per ulteriori informazioni sul trattamento dei pazienti in terapia intensiva).  Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva:  a causa  della  cessazione  molto  rapida  dell'azione  di  Ultiva,  entro  5-10  minuti  dall�interruzione  della  sua somministrazione,   non   �   pi�   presente   alcuna   attivit�   oppioide   residua.   Prima   di   interrompere   la somministrazione di Ultiva, ai pazienti devono essere somministrati analgesici alternativi ed agenti sedativiin un tempo sufficientemente precoce da permettere che l�effetto di queste sostanze possa stabilizzarsi.
Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione sia programmata in anticipo, prima che il paziente venga distaccato  dalla ventilazione assistita. Linee  guida  per  l'interruzione  della  somministrazione  di  Ultiva:  a  causa  della  rapida  cessazione dell'azione di Ultiva, in pazienti cardiaci sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore immediatamente dopo  l'interruzione  della  somministrazione  di  Ultiva  (vedere  4-8  Effetti  indesiderati).  Per  minimizzare  il rischio  di  queste  evenienze,  deve  essere  stabilita  una  analgesia  alternativa  adeguata  (come  sopra riportato) prima che venga interrotta l�infusione di Ultiva.
La velocit� di infusione deve essere ridotta con decrementi del 25% ad intervalli di almeno 10 minuti fino alla interruzione della infusione. Durante  il  distacco  dal  respiratore  l�infusione  di  Ultiva  non  deve  essere  aumentata  ed  �  possibile  una titolazione solo in diminuzione, supportata da analgesici alternativi secondo necessit�.Si   raccomanda   che   le   variazioni   emodinamiche   quali   ipertensione   e   tachicardia   vengano   trattate appropriatamente con agenti alternativi. Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte dello schema terapeutico adottato per  il  passaggio  alla  analgesia  alternativa,  il  paziente  deve  essere  attentamente  monitorato.  Il beneficio  di  fornire  adeguata  analgesia  post-operatoria  deve  sempre  essere  valutato  rispetto  al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti. Somministrazione tramite infusione target-controlled (TCI) Induzione e mantenimento dell'anestesia: Ultiva in TCI deve essere usato in associazione con agentiipnotici  endovenosi  od  inalatori  durante  l�induzione  ed  il  mantenimento  dell�anestesia  in  pazienti  adulti ventilati (vedere tabella nella sezione 4-2-2-).
In associazione con questi agenti, si ottiene in genere una adeguata analgesia per gli interventi in cardiochirurgia con concentrazioni ematiche target di remifentanil pari ai livelli superiori del range usato in chirurgia generale.
A seguito della titolazione di remifentanil in base alla risposta individuale del paziente, negli studi clinici sono state usate concentrazioni ematiche finoa  20  ng/ml.  Alle  dosi  sopra  raccomandate,  remifentanil  riduce  significativamente  la  quantit�  di  agente ipnotico  richiesto  per  il  mantenimento  dell�anestesia.  Pertanto,  isoflurano  e  propofol  devono  essere somministrati come raccomandato sopra al fine di evitare una eccessiva profondit� dell�anestesia (vedere tabella e sottosezione per i farmaci concomitanti al punto 4-2-2-). Per  informazione  sulle  concentrazioni  ematiche  di  remifentanil  raggiunte  tramite  infusione  a  controllo manuale vedere Tabella 6- Linee guida per l'interruzione/proseguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio immediato:alla  fine  dell�intervento  quando  l�infusione  TCI  �  interrotta  o  la  concentrazione  target  �  ridotta,  � verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da1 a 2 ng/ml.
Come con l�infusione a controllo manuale, l�analgesia post-operatoria deve essere stabilita, prima  della  fine  dell�intervento,  con  analgesici  a  pi�  lunga  durata  di  azione  (vedere  Linee  guida  per l'interruzione sotto Somministrazione tramite infusione controllata manualmente nella sezione 4-2-2-). Dal momento che non esistono dati sufficienti, non � raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI nella gestione dell�analgesia post-operatoria. 4.2-3       Uso in terapia intensivawww.gsk.it � Area Medico Scientifica
  6 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   Ultiva pu� essere usato per ottenimento dell�analgesia nei pazienti in terapia intensiva meccanicamenteventilati.
Farmaci sedativi, se necessario, devono essere somministrati.La sicurezza e l�efficacia di Ultiva sono state stabilite da studi clinici controllati di durata fino a tre giorni, condotti su pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica (vedi sezione 4-2-3-2 Pazientiin terapia intensiva con insufficienza renale e sezione 5-2- Propriet� Farmacocinetiche).
Pertanto,   deveessere evitato l�uso di Ultiva per un trattamento della durata superiore a tre giorni. Ultiva in TCI non � stato studiato nei pazienti in terapia intensiva e pertanto non � raccomandata in questi pazienti la somministrazione di Ultiva tramite TCI. Negli  adulti,         la  somministrazione  di  Ultiva  deve  iniziare  con  l�infusione  di  una  dose  che  va  da  0,1microgrammi/kg/min (6 microgrammi/kg/ora) a 0,15 microgrammi/kg/min (9 microgrammi/kg/ora).
La doseda infondere deve essere titolata con incrementi di 0,025 microgrammi/kg/min (1,5 microgrammi/kg/ora) per  raggiungere  il  livello  desiderato  di  analgesia.  Deve  passare  un  periodo  di  almeno  5  minuti  tra  un incremento  della  dose  e  il  successivo.  Il  paziente  deve  essere  regolarmente  ricontrollato  e  la  dose   di Ultiva   da   infondere   va   modificata   di   conseguenza.   Se   la   dose   da   infondere   raggiunge   i   0,2 microgrammi/kg/min   (12   microgrammi/kg/ora)   ed   �   richiesta   sedazione,   deve   essere   iniziata   la somministrazione di un appropriato agente sedativo (vedi sotto).
La dose di sedativo deve essere titolata per  ottenere  il  livello  di  sedazione  desiderato.  Se  �  richiesta  una  ulteriore  analgesia,  possono  essere eseguiti ulteriori aumenti delle dosi infusionali di Ultiva con incrementi di 0,025 microgrammi/kg/min (1,5 microgrammi/kg/ora). La  tabella  seguente  riassume  le  dosi  da  infondere  iniziali  e  l�intervallo  della  dose   tipica  per  ottenere l�analgesia nei singoli pazienti: LINEE GUIDA SUI DOSAGGI PER L�USO DI ULTIVA IN TERAPIA INTENSIVA 

INFUSIONE CONTINUAmicrogrammi/kg/min (microgrammi/kg/ora)
Dose iniziale Range
0,1(6) a 0,15 (9) 0,006 (0,38) a 0,74 (44,6)

In terapia intensiva devono essere evitate dosi in bolo di Ultiva. L�uso di Ultiva riduce il dosaggio necessario di qualsiasi agente sedativo concomitante.
Le dosi iniziali tipiche per gli agenti sedativi, se richiesti, sono riportate di seguito. Dose iniziale raccomandata degli agenti sedativi, se richiesti:

sedativi Bolo (mg/kg) Infusione (mg/kg/ora)
Propofol Midazolam Fino a 0,5 Fino a 0,03 0,5 0,03

 Per   consentire   la   titolazione   separata   dei   singoli   agenti,   gli   agenti   sedativi   non   devono   esseresomministrati in associazione. Analgesia aggiuntiva per pazienti ventilati sottoposti a procedure di stimolazione:pu�  essere  richiesto  un  aumento  della  dose  da  infondere  in  corso  di  Ultiva  per  fornire  una  copertura analgesica  aggiuntiva  ai  pazienti  ventilati  sottoposti  a  procedure  di  stimolazione  e/o  dolorose  qualil�aspirazione endotracheale, la medicazione di ferite e la fisioterapia.
E� necessario che venga mantenuta una  dose  infusionale  di Ultiva  di  almeno  0,1  microgrammi/kg/min (6  microgrammi/kg/ora)  per  almeno  5minuti prima dell�inizio della procedura di stimolazione.
Possono essere fatte ulteriori modifiche della dose ogni 2-5 minuti con incrementi del 25%-50% prima di, o in risposta a, richieste ulteriori di analgesia.
Perfornire  ulteriore  anestesia  durante  procedure  di  stimolazione  �  stata  infusa  una  dose  media  di  0,25microgrammi/kg/min   (15   microgrammi/kg/ora),   con   un   massimo   di   0,74   microgrammi/kg/min   (45microgrammi/kg/ora). Induzione di analgesia alternativa prima dell�interruzione di Ultiva: a causa di una molto breve duratadi  azione  di  Ultiva,  non  rimane  alcuna  attivit�  oppioide  residua  entro  5-10  minuti  dopo  la  interruzione, qualunque durata abbia avuto l�infusione.Dopo  la  somministrazione  di  Ultiva,  deve  essere  presa  in  considerazione  la  possibilit�  che  si  verifichi www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  7 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   tolleranza  e  iperalgesia.  Pertanto,  prima  dell�interruzione  di  Ultiva,  si  devono  somministrare  ai  pazientiagenti  analgesici  e  sedativi  alternativi  per  prevenire  l�iperalgesia  e  modifiche  emodinamiche  associate.
Questi farmaci devono essere somministrati in anticipo e con tempi che siano sufficienti a consentire chesi stabiliscano gli effetti terapeutici degli stessi.
Le opzioni per l�analgesia includono trattamenti orali ad azione  prolungata,  endovenosi  o  analgesia  regionale  controllati  da  un  infermiere  o  dal  paziente.  Talitecniche  devono  essere  sempre  titolate  in  base  alle  esigenze  del  singolo  paziente  considerato  che l�infusione di Ultiva viene ridotta.
E� necessario che la scelta del farmaco, o dei farmaci, la dose e il tempodi somministrazione siano stabiliti prima dell�interruzione di Ultiva. Durante una somministrazione prolungata di oppioidi �-agonisti, � possibile lo sviluppo di tolleranza. Linee guida per l�estubazione e l�interruzione di Ultiva:per assicurare una graduale uscita dal regime a base di Ultiva, � necessario che la dose da infondere diUltiva sia titolata in parti di 0,1 microgrammi/kg/min (6 microgrammi/kg/ora) in un periodo fino ad 1 ora prima dell�estubazione.A seguito dell�estubazione, la dose da infondere deve essere ridotta con decrementi del 25% ad intervallidi  almeno  10  minuti  fino  a  che  l�infusione  non  viene  sospesa.  Durante  la  riduzione  graduale  della ventilazione,  l�infusione  di  Ultiva  non  deve  aumentare  e  si  pu�  effettuare  solo  una  titolazione  verso  il basso, integrando con analgesici alternativi come richiesto. Alla  interruzione  di  Ultiva,  la  cannula  e.v.  deve  essere  pulita  o  rimossa  per  prevenire  involontarie somministrazioni successive. Il  paziente  deve  essere  attentamente  monitorato  quando  vengono  somministrati  altri  agenti oppioidi come parte del regime di transizione verso una analgesia alternativa.
Il beneficio di fornire una  adeguata  analgesia  deve  essere  sempre  rapportato  al  potenziale  rischio  di  depressione respiratoria con tali agenti. 4.2-3-1- Pazienti pediatrici in terapia intensiva:non esistono dati disponibili per l�uso nei pazienti pediatrici. 4.2-3-2- Pazienti in terapia intensiva con insufficienza renale:nei  pazienti  con  insufficienza  renale  compresi  quelli  sottoposti  a  terapia  per  trapianto  renale,  non  � necessaria   alcuna   modifica   delle   dosi   sopra   raccomandate,   tuttavia   la   clearance   del   metabolitacarbossilico   acido   �   ridotta   nei   pazienti   con   insufficienza   renale   (vedi   sezione   5-2   Propriet�Farmacocinetiche). 4.2-4-     Gruppi speciali di pazienti 4.2-4-1- Anziani (oltre i 65 anni)Anestesia generale: la dose iniziale di remifentanil, somministrata a pazienti di et� superiore a 65 anni, deve essere la met� della dose raccomandata nell'adulto e dovr� essere in seguito titolata sulla base delle necessit� individuali del paziente; ci� in quanto in questi pazienti � stato osservato un incremento dellasensibilit� agli effetti farmacologici del remifentanil.Tale modifica posologica si applica a tutte le fasi dell'anestesia, comprese l'induzione, il mantenimento e l'analgesia post-operatoria immediata. A causa dell�aumentata sensibilit� ad Ultiva nei pazienti anziani, quando si somministra Ultiva per mezzodi TCI in questa popolazione, la concentrazione target iniziale deve essere compresa tra 1,5 - 4 ng/ml, con successiva titolazione in base alla risposta. Anestesia  in  cardiochirurgia:  non  �  richiesta  riduzione  della  dose  iniziale  (vedere  4-2-2-  Anestesia  in cardiochirurgia � Linee guida di dosaggio). Terapia  intensiva:  non  �  richiesta  alcuna  riduzione  della  dose  iniziale  (vedere  sezione  4-2-3-  Uso  in terapia intensiva). 4.2-4-2- Pazienti obesiPer l�infusione a controllo manuale si raccomanda che nei pazienti obesi il dosaggio di Ultiva venga ridottoe sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, poich� la clearance ed il volume di distribuzione di  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  8 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   remifentanil si correlano in modo migliore con il peso corporeo ideale piuttosto che con quello reale.Con il calcolo della massa corporea magra (lean body mass � LBM) usato nel modello di Minto, la LBM probabilmente  viene  sottostimata  in  pazienti  di  sesso  femminile  con  un  indice  di  massa  corporea  (BMI) superiore a 35 kg/m2  e in pazienti di sesso maschile con indice di massa corporea (BMI) superiore a 40 kg/m2- Remifentanil somministrato tramite TCI deve essere usato con cautela in questi pazienti per evitare sottodosaggio. 4.2-4-3- Pazienti con insufficienza renaleSulla  base  degli  studi  finora  condotti  non  �  necessaria  una  modifica  della  posologia  nei  pazienti  con insufficienza renale, compresi i pazienti in terapia intensiva. 4.2-4-4- Pazienti con insufficienza epaticaStudi condotti in un limitato numero di pazienti con insufficienza epatica non rendono necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.
Tuttavia, pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente pi� sensibili agli effetti di depressione respiratoria del remifentanil (vedere 4-4 " Avvertenzespeciali e opportune precauzioni d�impiego").Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata se- condo le necessit� individuali del paziente. 4.2-4-5- NeurochirurgiaLa  limitata  esperienza  clinica  in  pazienti  sottoposti  a  neurochirurgia  ha  mostrato  che  non  �  necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica. 4.2-4-6- Pazienti ASA III/IVAnestesia generale: la somministrazione di Ultiva deve effettuarsi con cautela nei pazienti ASA III/IV, in quanto in tali pazienti gli effetti emodinamici di oppioidi potenti possono essere pi� pronunciati.
Pertanto si raccomanda la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione fino al raggiungimento dell�effetto.
Non esistono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio nei pazienti pediatrici.Per  la  TCI,  un  target  iniziale  pi�  basso  pari  a  1,5  -  4  ng/ml  deve  essere  usato  in  pazienti  ASA  III/IV  e successivamente titolato in base alla risposta.Anestesia  in  cardiochirurgia:  non  �  richiesta  riduzione  della  dose  iniziale  (vedere  4-2-2-  Anestesia  incardiochirurgia � Linee guida di dosaggio). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ultiva � controindicato per l'impiego epidurale ed intratecale in quanto nella formulazione � presente glicina (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Ultiva � controindicato in pazienti con ipersensibilit� accertata verso qualsiasi componente della preparazione ed altri analoghi del fentanil. Ultiva � controindicato per l'impiego come unico agente per l�induzione dell�anestesia.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente attrezzata per l'assistenza e il monitoraggio della funzionalit� respiratoria e cardiovascolare con personale specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca.
Il personale qualificato deve anche essere in grado di ristabilire e mantenere la perviet� delle vie aeree e la ventilazione assistita.
L�uso di Ultiva in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica deve essere evitato per trattamenti di durata superiore ai tre giorni. Cessazione rapida dell'azione/Passaggio ad analgesia alternativa A causa della sua breve durata di azione, entro 5.10 minuti dall'interruzione della sua somministrazione, non � pi� presente alcuna attivit� oppioide residua.
Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, � necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di Ultiva.
Deve essere presa in considerazione in caso di impiego in terapia intensiva la possibilit� che si verifichino tolleranza, iperalgesia e modifiche emodinamiche associate.
Prima dell�interruzione della somministrazione di Ultiva, devono essere somministrati ai pazienti analgesici alternativi e farmaci sedativi.
Si deve tener presente il tempo necessario affinch� l�analgesico a pi� lunga durata d�azione possa dare il suo effetto terapeutico.
La scelta dell'analgesico/i, della dose e del momento della somministrazione deve essere programmata in anticipo ed essere adattata al tipo di intervento 9 - 18 chirurgico cui � stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista. Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte del regime adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato in rapporto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti. Rigidit� muscolare - prevenzione e trattamento Alle dosi raccomandate, si pu� verificare rigidit� muscolare.
Come con altri oppioidi, l'incidenza di rigidit� muscolare � correlata alla dose ed alla velocit� di somministrazione.
Pertanto l'iniezione del farmaco in bolo lento deve essere somministrata in un periodo di tempo non inferiore a 30 secondi. Il trattamento della rigidit� muscolare indotta da remifentanil deve avvenire tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente con appropriate misure di supporto.
L'eccessiva rigidit� muscolare che si verifica durante l'induzione dell'anestesia deve essere trattata mediante la somministrazione di un agente bloccante neuromuscolare e/o ulteriori farmaci ipnotici. La rigidit� muscolare osservata durante l'impiego di remifentanil come analgesico pu� essere trattata interrompendo la somministrazione di remifentanil o diminuendone la dose/minuto.
La risoluzione della rigidit� muscolare successiva all'interruzione dell'infusione di remifentanil si verifica entro qualche minuto. In alternativa pu� essere somministrato un oppioide antagonista, tuttavia questo pu� antagonizzare l'effetto analgesico del remifentanil od attenuarlo. Prevenzione e trattamento della depressione respiratoria Come per tutti i farmaci oppioidi ad elevata potenza, l'analgesia profonda � accompagnata da marcata depressione respiratoria.
Pertanto remifentanil deve essere impiegato in strutture in grado di monitorare e trattare la depressione respiratoria.
I pazienti con disfunzioni respiratorie devono essere seguiti con particolare cura. La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione della dose/minuto di infusione del 50% o l�interruzione temporanea dell'infusione stessa. A differenza degli altri fentanil analoghi, remifentanil non ha mostrato di causare depressione respiratoria ricorrente anche dopo somministrazione prolungata. Tuttavia, dato che numerosi fattori possono influenzare il recupero post-operatorio, � importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto una adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare l'area operatoria. Effetti cardiovascolari Il rischio di effetti cardiovascolari, quali ipotensione e bradicardia che possono raramente essere la causa di arresto asistolico/arresto cardiaco (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti Indesiderati) pu� essere limitato riducendo la somministrazione di Ultiva o la dose di anestetici concomitanti, o usando, come appropriato soluzioni per somministrazione endovenosa, agenti vasopressori, o anticolinergici. I pazienti debilitati, ipovolemici, ipotesi ed anziani, possono essere pi� sensibili agli effetti cardiovascolari del remifentanil. Somministrazione involontaria Ultiva pu� essere presente, nello spazio morto dei deflussori per la somministrazione endovenosa e/o dell'ago cannula, in una quantit� sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidit� muscolare se tali dispositivi vengono dilavati con soluzioni infusionali o altri farmaci.
Tale eventualit� pu� essere evitata somministrando Ultiva in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato che venga rimosso quando la somministrazione di Ultiva sia interrotta. Neonati/bambini Non sono disponibili dati relativi all�impiego in neonati/bambini al di sotto di 1 anno di et�. Abuso di farmaco Come per altri oppioidi remifentanil pu� produrre dipendenza.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Remifentanil non viene metabolizzato dalle plasmacolinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da detti enzimi. Come con altri oppioidi, remifentanil, sia somministrato per infusione a controllo manuale sia tramite TCI, diminuisce le dosi di anestetici somministrati per via endovenosa od inalatoria e di benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere capitolo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Se le dosi di farmaci ad attivit� deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, i pazienti possono andare incontro ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci. 10 - 18 Gli effetti cardiovascolari di Ultiva (ipotensione e bradicardia - vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego e 4.8 Effetti indesiderati), possono essere esacerbati in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci cardio-depressivi, quali beta-bloccanti e calcio antagonisti.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.
Ultiva deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto. Non � noto se remifentanil sia escreto nel latte umano.
Tuttavia, poich� gli analoghi del fentanil vengono escreti nel latte umano e composti correlati al remifentanil sono stati trovati nel latte di ratti trattati con remifentanil, le madri che allattano devono essere informate di interrompere l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di remifentanil. Travaglio e parto Non esistono dati sufficienti per raccomandare l�uso di remifentanil durante il travaglio ed il parto cesareo. � noto che il remifentanil attraversa la barriera placentare e che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Dopo l'anestesia con remifentanil il paziente non deve guidare veicoli od operare su macchinari. Il medico deve decidere quando queste attivit� possano essere riprese.
E' consigliabile che il paziente sia accompagnato al momento del ritorno a casa e che siano evitate bevande alcoliche.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi pi� comunemente associati con l�impiego di remifentanil sono una diretta conseguenza dell�azione farmacologica agonista -oppioide. Tali eventi avversi scompaiono entro alcuni minuti dall�interruzione o dalla riduzione della velocit� di somministrazione di remifentanil. Le frequenze sotto riportate sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), rara (>1/10000, <1/1000), molto rara (<1/10000). Dati ottenuti da studi clinici I pi� comuni eventi avversi associati all�impiego del remifentanil sono direttamente riconducibili alle caratteristiche farmacologiche degli agonisti -oppioidi. La frequenza globale delle segnalazioni ottenute, alle dosi raccomandate, nelle varie fasi degli studi controllati sull�anestesia, viene di seguito riportata. Questi eventi avversi si risolvono in genere entro alcuni minuti dall�interruzione o dalla riduzione della velocit� di somministrazione di remifentanil. Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: rigidit� muscolo-scheletrica Rara: sedazione (durante il recupero dall�anestesia generale) Alterazioni cardiache Comune bradicardia Alterazioni del sistema vascolare Molto comune: ipotensione Comune: ipertensione post-operatoria Alterazioni dell�apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune: depressione respiratoria acuta, apnea Non comune: ipossia Alterazioni dell�apparato gastrointestinale Molto comune: nausea, vomito Non comune: stipsi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito 11 - 18 Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: brividi post-operatori Non comune: dolore post-operatorio Dati ottenuti dopo la commercializzazione I seguenti eventi avversi e le relative frequenze di segnalazione sono stati determinati nel corso del monitoraggio effettuato dopo la messa in commercio: Alterazioni del sistema immunitario Rara: reazioni allergiche, inclusa anafilassi, sono state evidenziate in pazienti trattati con remifentanil somministrato con uno o pi� agenti anestetici Alterazioni cardiache Rara: asistolia/arresto cardiaco, generalmente preceduto da bradicardia, sono stati rilevati in pazienti trattati con remifentanil somministrato con altri agenti anestetici

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Come con tutti gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio tende a manifestarsi come un ampliamento dell'azione farmacologica prevedibile del remifentanil.
A causa della durata d'azione particolarmente breve di Ultiva, il potenziale di effetti deleteri conseguenti al sovradosaggio � limitato al periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco.
La risposta all'interruzione della somministrazione � rapida con il ritorno al valore di base entro 10 minuti. In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, adottare i seguenti provvedimenti: interrompere la somministrazione di Ultiva, mantenere la perviet� delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare.
Se alla rigidit� muscolare si associa la depressione respiratoria, pu� essere richiesta la somministrazione di un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione controllata o assistita.
Possono essere impiegate soluzioni per via endovenosa ed agenti vasopressori per il trattamento dell'ipotensione ed altre misure di supporto. La somministrazione per via endovenosa di un oppioide-antagonista come il naloxone pu� essere impiegata come antidoto specifico per trattare la depressione respiratoria grave e la rigidit� muscolare.
E' improbabile che la depressione respiratoria seguente il sovradosaggio di Ultiva superi la durata di azione dell'oppioide-antagonista.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: anestetici oppioidi Codice ATC: N01AH06 Remifentanil � un agonista selettivo -oppioide caratterizzato da una rapida insorgenza e da una durata d'azione molto breve.
L'attivit� -oppioide di remifentanil � antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come il naloxone. Determinazioni del livello di istamina in pazienti e volontari sani non hanno posto in evidenza elevazione dei livelli di istamina a seguito della somministrazione di remifentanil in dosi fino a 30 microgrammi/Kg somministrate in bolo.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

L'emivita efficace di remifentanil, a seguito della somministrazione di dosi raccomandate, varia da 3 a 10 minuti. In giovani adulti sani la clearance media di remifentanil � di 40 ml/min/Kg, il volume centrale di distribuzione � di 100 ml/Kg ed il volume di distribuzione allo stato stazionario � di 350 ml/Kg. Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata, nell'ambito dell'intervallo di dose raccomandata. Ogni aumento nel ritmo di infusione di 0,1 microgrammi/Kg/min, determina un innalzamento della concentrazione di remifentanil di 2,5 ng/ml. Remifentanil � legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche. Metabolismo Remifentanil � un oppioide soggetto a metabolizzazione esterasica che � suscettibile di metabolizzazione ad opera di esterasi ematiche non specifiche e tissutali. 12 - 18 Il metabolismo di remifentanil d� luogo alla formazione di un metabolita carbossilico acido che, nel cane, � in un rapporto di potenza rispetto a remifentanil di 1 : 4600.
Studi nell�uomo indicano che tutta l�attivit� farmacologica � connessa al composto di origine.
Pertanto l'attivit� di questo metabolita � priva di qualsiasi significato clinico.
L'emivita del metabolita in adulti sani � di 2 ore.
In pazienti con funzione renale normale il tempo di eliminazione del 95% del metabolita primario di remifentanil da parte dei reni varia approssimativamente da 7 a 10 ore. Remifentanil non � un substrato delle colinesterasi plasmatiche. Passaggio attraverso la placenta e nel latte Gli studi di trasferimento placentare in ratti e conigli hanno mostrato che i feti sono esposti al remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante l'accrescimento e lo sviluppo.
Materiale correlato al remifentanil viene trasferito al latte di ratti in allattamento.
In uno studio clinico condotto nell'uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale era circa il 50% di quella del sangue materno. Il rapporto artero/venoso fetale delle concentrazioni di remifentanil era circa del 30%, suggerendo la presenza di metabolismo di remifentanil nel neonato. Anestesia in cardiochirurgia La clearance di remifentanil viene ridotta di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (28�C).
La riduzione della temperatura corporea diminuisce la clearance di eliminazione del 3% per grado centigrado. Insufficienza renale Il grado di funzionalit� renale non influisce sulla ripresa rapida dalla sedazione e dalla analgesia dovute a remifentanil. La farmacocinetica di remifentanil non � significativamente modificata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale anche dopo somministrazione fino a 3 giorni in terapia intensiva.
La clearance del metabolita carbossilico acido � ridotta in pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti in terapia intensiva con insufficienza renale moderata/grave ci si pu� aspettare che la concentrazione del metabolita carbossilico acido raggiunga approssimativamente 100 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario (steady-state).
I dati clinici disponibili dimostrano che tale accumulo del metabolita non d� luogo a effetti -oppioidi clinicamente rilevanti anche dopo somministrazione a tali pazienti di remifentanil per infusione fino a 3 giorni.
Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza e profilo farmacocinetico del metabolita a seguito dell�infusione di Ultiva per una durata maggiore di tre giorni. Non vi � evidenza che remifentanil sia estratto durante la terapia di trapianto renale. Il metabolita carbossilico acido � estratto durante l�emodialisi per almeno il 30%. Insufficienza epatica La farmacocinetica di remifentanil non � modificata in pazienti con insufficienza epatica grave, in attesa di trapianto o durante la fase anepatica di un intervento di trapianto di fegato. I pazienti con insufficienza epatica grave possono essere leggermente pi� sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata alle necessit� individuali del paziente. Pazienti pediatrici La clearance media e lo stato stazionario del volume di distribuzione di remifentanil risultano aumentati nei bambini pi� piccoli e diminuiscono ai valori dei giovani adulti sani fino a 17 anni di et�.
L�emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non � significativamente diversa da quella riscontrata in giovani adulti sani.
Le variazioni dell�effetto analgesico a seguito di variazioni del tasso di infusione di remifentanil dovrebbero essere rapide e simili a quelle riscontrate in giovani adulti sani.
La farmacocinetica del metabolita carbossilico acido nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di et� � simile a quella osservata negli adulti tenendo conto della correzione per la differenza di peso corporeo. Anziani La clearance di remifentanil in pazienti anziani (>65 anni) � leggermente ridotta rispetto ai pazienti giovani.
L'attivit� farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'et�. I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace 50% di remifentanil (EC50) per la formazione di onde delta dell'elettroencefalogramma (EEG) che � 50% inferiore a quella dei giovani; pertanto la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% in pazienti anziani e quindi titolata accuratamente secondo le esigenze individuali del singolo paziente.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Remifentanil, come altri analoghi di fentanil, causa un aumento nella durata del potenziale di azione (ADP) nelle fibre di Purkinje isolate di cane.
Non ci sono stati effetti a concentrazioni pari a 0,1 micromolare (38 ng/ml).
Gli effetti si sono manifestati a concentrazioni pari a 1 micromolare (377 ng/ml) e sono stati statisticamente significativi a concentrazioni pari a 10 micromolare (3770 ng/ml).
Queste concentrazioni sono rispettivamente 12 volte e 119 volte le probabili concentrazioni libere pi� alte (o rispettivamente 3 13 - 18 volte e 36 volte le probabili concentrazioni nel sangue intero pi� alte) dopo somministrazione della massima dose terapeutica raccomandata.
Tossicit� acuta Sono stati osservati segni attesi di intossicazione da -oppioidi in topi, ratti e cani non ventilati in seguito alla somministrazione di dosi di remifentanil in singolo grosso bolo endovenoso.
In questi studi, la specie pi� sensibile, il ratto maschio, � sopravvissuta a dosi di 5 mg/Kg. Le microemorragie cerebrali indotte dall'ipossia, osservate nei cani, erano reversibili entro 14 giorni dal completamento del dosaggio. Tossicit� per dose ripetuta Dosi in bolo di remifentanil, somministrate a ratti e cani non ventilati, hanno dato luogo a depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio e, nel cane, a microemorragie cerebrali reversibili. Studi successivi hanno dimostrato che le microemorragie derivavano dall'ipossia e non erano specifiche di remifentanil. Negli studi con somministrazione per infusione non sono state osservate microemorragie cerebrali in ratti e cani non ventilati, in quanto tali studi sono stati condotti con dosi che non causano depressione respiratoria grave. La considerazione che emerge da studi preclinici � che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa pi� probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell'uomo. La somministrazione intratecale a cani della sola formulazione di glicina (cio� senza remifentanil) ha dato luogo ad agitazione, dolore, disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori.
Si ritiene che questi effetti siano conseguenti all'eccipiente glicina. Grazie alle migliori propriet� tamponanti del sangue, alla pi� rapida diluizione ed alla bassa concentrazione della glicina nella formulazione di Ultiva, queste osservazioni sperimentali sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di Ultiva. Studi sulla tossicit� riproduttiva Remifentanil riduce la fertilit� in ratti maschi in seguito ad iniezione giornaliera per almeno 70 giorni.
Non � stata dimostrata una dose priva di effetto.
La fertilit� nelle femmine di ratto non � stata compromessa.
Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli. La somministrazione di remifentanil a ratti durante la fase terminale della gestazione e l'allattamento non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, lo sviluppo o le capacit� riproduttive della generazione F1.
Tossicit� genetica Remifentanil non ha dato risultati positivi per la genotossicit� in una serie di test in vitro ed in vivo, eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro, che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica.
Poich� i risultati sul linfoma di topo potrebbero non essere confermati in ulteriori test in vitro ed in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil possa presentare un rischio genotossico per i pazienti. Cancerogenesi Non sono stati condotti studi a lungo termine di cancerogenesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Glicina Acido cloridrico Sodio idrossido (impiegato eventualmente per aggiustare il pH durante la preparazione)

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Ultiva deve essere somministrato esclusivamente con le soluzioni infusionali raccomandate (vedere "Istruzioni per l'impiego e la manipolazione"). Non deve essere somministrato con soluzione Ringer Lattato o Ringer Lattato e Destrosio al 5%.
Ultiva non deve essere mescolato con propofol nella medesima soluzione endovenosa. La somministrazione di Ultiva nel medesimo set infusionale con sangue/siero/plasma non � raccomandata.
Esterasi non specifiche presenti negli emoderivati possono dar luogo, per mezzo di idrolisi del remifentanil, al suo metabolita inattivo. Ultiva non deve essere mescolato ad altri agenti terapeutici prima della sua somministrazione.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

flaconi da 1 mg: 18 mesi flaconi da 2 mg: 2 anni flaconi da 5 mg: 3 anni La soluzione ricostituita di Ultiva � chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente. 14 - 18 Tuttavia Ultiva non contiene un conservante antimicrobico e pertanto deve essere prestata attenzione per assicurare la sterilit� delle soluzioni preparate, il prodotto ricostituito deve essere prontamente utilizzato, ed ogni materiale non utilizzato deve essere eliminato.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non conservare a temperatura superiore ai 25� C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Ultiva iniettabile per uso endovenoso � disponibile, in flacone di vetro con tappo di gomma e sigillo di alluminio, nelle seguenti confezioni: 1 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 3 ml in confezione da 5 flaconcini 2 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 5 ml in confezione da 5 flaconcini 5 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 10 ml in confezione da 5 flaconcini

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Ultiva  deve  essere  preparato  per  l�impiego  endovenoso  aggiungendo,  come  appropriato,  1,  2  o  5  ml  di liquido  diluente  per  ottenere  una  soluzione  ricostituita,  che  sia  chiara,  incolore,  e  praticamente  senzaparticelle, con una concentrazione di approssimativamente 1 mg/ml di remifentanil.
Dopo la ricostituzione,controllare  visivamente  il  prodotto  (dove  il  contenitore  lo  permetta)  per  assicurarsi  che  esso  sia  chiaro, incolore e praticamente senza particelle.
Il prodotto ricostituito � solo per uso singolo. Ultiva non deve essere somministrato tramite infusione a controllo manuale senza ulteriore diluizione fino a concentrazioni da 20 a 250 microgrammi/ml (la diluizione raccomandata � 50 microgrammi/ml per gli adultie 25-50 microgrammi/ml nei pazienti pediatrici  a partire da un anno di et�) Ultiva non deve essere somministrato tramite TCI senza ulteriore diluizione (la diluizione raccomandata perla somministrazione tramite TCI varia da 20 a 50 microgrammi/ml).La diluizione dipende dalla capacit� tecnica del set infusionale e dalle previste necessit� del paziente.
Uno dei liquidi infusionali di seguito elencati deve essere usato per la diluizione:Acqua per preparazioni iniettabiliDestrosio al 5% per preparazioni iniettabiliDestrosio al 5% e Cloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabiliCloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabiliCloruro di Sodio allo 0,45% per preparazioni iniettabiliUltiva � compatibile con le seguenti soluzioni infusionali quando somministrato in un catetere endovenosoin funzione:Ringer Lattato per preparazioni iniettabiliRinger Lattato e Destrosio al 5% per preparazioni iniettabili.Ultiva � compatibile con propofol quando somministrato in un catetere endovenoso in funzione. Le tabelle che seguono forniscono linee guida per i ritmi di infusione di Ultiva somministrato con infusionea controllo manuale.  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  15 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   TABELLA 1 - Dosi infusionali di Ultiva (ml/kg/ora)  

 Dosi infusionali(microgrammi/Kg/min) Velocit� di infusione   (ml/kg/ora)per soluzioni con concentrazione di
20microgrammi/ml1 mg/50 ml 25microgrammi/ml1 mg/40 ml 50microgrammi/ml1 mg/20 ml 250microgrammi/ml10 mg/40 ml
0,01250,0250,050,0750,10,150,20,250,50,751,01,251,51,752,0 0,0380,0750,150,230,30,450,60,751,52,253,03,754,55,256,0 0,030,060,120,180,240,360,480,61,21,82,43,03,64,24,8 0,0150,030,060,090,120,180,240,30,60,91,21,51,82,12,4 non raccomandata non raccomandata0,0120,0180,0240,0360,0480,060,120,180,240,30,360,420,48

  TABELLA   2   -   Dosi   infusionali   (ml/ora)   di   Ultiva   in   soluzione   alla   concentrazione   di   20microgrammi/ml  Dosi infusionali(microgrammi/Kg/
 Peso Corporeo (kg) 5       10      20     30     40     50     60
 

min)                
  0,0125 0,188 0,375 0,75 1,125 1,5 1,875 2,25
  0,025 0,375 0,75 1,5 2,25 3,0 3,75 4,5
  0,05 0,75 1,5 3,0 4,5 6,0 7,5 9,0
  0,075 1,125 2,25 4,5 6,75 9,0 11,25 13,5
  0,1 1,5 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 18,0
  0,15 2,25 4,5 9,0 13,5 18,0 22,5 27,0
  0,2 3,0 6,0 12,0 18,0 24,0 30,0 36,0
  0,25 3,75 7,5 15,0 22,5 30,0 37,5 45,0
  0,3 4,5 9,0 18,0 27,0 36,0 45,0 54,0
  0,35 5,25 10,5 21,0 31,5 42,0 52,5 63,0
  0,4 6,0 12,0 24,0 36,0 48,0 60,0 72,0

  TABELLA   3   -   Dosi   infusionali   (ml/ora)   di   Ultiva   in   soluzione   alla   concentrazione   di   25microgrammi/ml Dosi infusionali      Peso corporeo (kg)  (microgrammi/         Kg/min)       10      20     30     40     50     60     70     80     90     100

0,0125 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,025 0,6 1,2 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,05 1,2 2,4 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,075 1,8 3,6 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,1 2,4 4,8 7,2 9,6 12,0 14-4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,15 3,6 7,2 10,8 14,4 18,0 21,6 25,2 28,8 32,4 36,0
0,2 4,8 9,6 14,4 19,2 24,0 28,8 33,6 38,4 43,2 48,0

  www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  16 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved  TABELLA   4   -   Dosi   infusionali   (ml/ora)   di   Ultiva   in   soluzione   alla   concentrazione   di   50microgrammi/ml Dosi infusionali      Peso corporeo (kg)(microgrammi/Kg/min)       30     40     50     60     70     80     90     100 

0,025 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0
0,05 1,8 2,4 3,0 3,6 4,2 4,8 5,4 6,0
0,075 2,7 3,6 4,5 5,4 6,3 7,2 8,1 9,0
0,1 3,6 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 10,8 12,0
0,15 5,4 7,2 9,0 10,8 12,6 14,4 16,2 18,0
0,2 7,2 9,6 12,0 14,4 16,8 19,2 21,6 24,0
0,25 9,0 12,0 15,0 18,0 21,0 24,0 27,0 30,0
0,5 18,0 24,0 30,0 36,0 42,0 48,0 54,0 60,0
0,75 27,0 36,0 45,0 54,0 63,0 72,0 81,0 90,0
1,0 36,0 48,0 60,0 72,0 84,0 96,0 108,0 120,0
1,25 45,0 60,0 75,0 90,0 105,0 120,0 135,0 150,0
1,5 54,0 72,0 90,0 108,0 126,0 144,0 162,0 180,0
1,75 63,0 84,0 105,0 126,0 147,0 168,0 189,0 210,0
2,0 72,0 96,0 120,0 144,0 168,0 192,0 216,0 240,0

 TABELLA   5   -   Dosi   infusionali   (ml/ora)   di   Ultiva   in   soluzione   alla   concentrazione   di   250microgrammi/ml Dosi infusionali      Peso corporeo (kg)    (microgrammi/         Kg/min)       30     40     50     60     70     80     90     100     

0,1 0,72 0,96 1,20 1,44 1,68 1,92 2,16 2,40
0,15 1,08 1,44 1,80 2,16 2,52 2,88 3,24 3,60
0,2 1,44 1,92 2,40 2,88 3,36 3,84 4,32 4,80
0,25 1,80 2,40 3,00 3,60 4,20 4,80 5,40 6,00
0,5 3,60 4,80 6,00 7,20 8,40 9,60 10,80 12,00
0,75 5,40 7,20 9,00 10,80 12,60 14,40 16,20 18,00
1,0 7,20 9,60 12,00 14,40 16,80 19,20 21,60 24,00
1,25 9,00 12,00 15,00 18,00 21,00 24,00 27,00 30,00
1,5 10,80 14,40 18,00 21,60 25,20 28,80 32,40 36,00
1,75 12,60 16,80 21,00 25,20 29,40 33,60 37,80 42,00
2,0 14,40 19,20 24,00 28,80 33,60 38,40 43,20 48,00

 La  seguente  tabella  fornisce  l�equivalente  concentrazione  ematica  di  remifentanil  ottenuta  impiegando  unapproccio TCI per diversi tassi infusionali a controllo manuale allo stato stazionario: www.gsk.it � Area Medico Scientifica
  17 - 18 � Copyright, 2005 - GlaxoSmithKline Group of Companies - All Rights Reserved   TABELLA  6   -   Concentrazioni  ematiche  di  remifentanil  (ng/ml)  valutate  usando  in  un  paziente  di  sessomaschile,  di  40  anni,  peso  70  kg,  alto  170  cm,  il  modello  farmacocinetico  di  Minto  (1997)  per  vari  tassiinfusionali a controllo manuale (microgrammi/kg/min) allo stato stazionario.  

Dosi infusionali di Ultiva(microgrammi/kg/min) Concentrazione ematica di remifentanil(ng/ml)
0,05 0,10 0,25 0,40 0,50 1,0 2,0 1,3 2,6 6,3 10,4 12,6 25,2 50,5

   

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

GlaxoSmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming, 2 - Verona

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

ULTIVA 1 mg - 5 flaconi da 1 mg A.I.C.: 033003017/M ULTIVA 2 mg - 5 flaconi da 2 mg A.I.C.: 033003029/M ULTIVA 5 mg - 5 flaconi da 5 mg A.I.C.: 033003031/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

6 dicembre 1996/Maggio 2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Settembre 2006 w

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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