Unipril
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

UNIPRIL

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Unipril 2,5 mg compresse Una compressa divisibile contiene: principio attivo: ramipril 2,5 mg.
Unipril 5 mg compresse Una compressa divisibile contiene: principio attivo: ramipril 5 mg.
Unipril 10 mg compresse Una compressa divisibile contiene: principio attivo: ramipril 10 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Unipril 2,5 mg compresse Compresse divisibili, oblunghe, gialle.
Unipril 5 mg compresse Compresse divisibili, oblunghe, rosse.
Unipril 10 mg compresse Compresse divisibili, oblunghe, bianche.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Ipertensione arteriosa: per ridurre la pressione arteriosa come terapia singola o in combinazione con altri antipertensivi come ad esempio diuretici e calcio-antagonisti.
Insufficienza cardiaca congestizia: per la terapia in aggiunta a diuretici con o senza glicosidi cardiaci.
Postumi dell�infarto miocardico ac uto in pazienti con segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia.
Nefropatia conclamata in soggetti non diabetici: ramipril rallenta la velocit� di progressione dell�insufficienza renale e dello sviluppo di insuffici enza renale terminale che necessita di dialisi e trapianto renale.
Complicazioni renali da diabete mellito: in pazienti affetti da diabete mellito con microalbuminuria ramipril riduce il tasso di escrezione urinaria di albumina.
Riduzione di mortalit� e morbilit� cardiovascolare in pazienti con documentato alto rischio cardiovascolare.
Unipril non � adatto per il trattamento dell'ipertensione dovuta ad iperaldosteronismo primario.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La posologia � basata sull'effetto desiderato e sulla tollerabilit� del farmaco da parte del paziente.
Trattamento dell'ipertensione Si raccomanda di assumere Unipril una volta al giorno iniziando con una dose di 2,5 mg.
Se necessario, ed in base alla risposta del paziente, la dose pu� essere raddoppiata ad intervalli di 2.3 settimane.
La dose usuale di mantenimento � compresa fra 2,5 e 5 mg al giorno; la dose massima � di 10 mg al giorno.
Piuttosto di aumentare la dose al di sopra di 5 mg di Unipril al giorno, � opportuno pensare ad associare un secondo trattamento ad esempio con diuretici o con calcio antagonisti.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg.
In questi pazienti la dose giornaliera massima � di 5 mg.
Nei pazienti con alterazione del bilancio idro-elettrolitico o con ipertensione grave e concomitante insufficienza cardiaca, come pure nei pazienti nei quali una reazione ipotensiva possa costituire un rischio particolare (ad esempio in quelli con stenosi coronarica o carotidea) � consigliata la dose iniziale di 1,25 mg di Unipril.
Nei pazienti gi� in terapia diuretica, occasionalmente dopo la dose iniziale di Unipril si pu� avere ipotensione sintomatica.
Per ridurre tale eventualit� bisogna, se possibile, sospendere il diuretico 2.
3 giorni o pi�, a seconda della sua durata d'azione, prima di iniziarela terapia con Unipril, o quanto meno diminuirne la posologia.
Il medico decider� caso per caso se e quando ridurre la dose o sospendere il trattamento.
In questi pazienti la dose iniziale giornaliera di Unipril � generalmente di 1,25 mg.
Nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica, la risposta al trattamento con Unipril pu� essere sia ridotta che aumentata.
Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico.
In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril � di 2,5 mg.
Trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia La dose iniziale raccomandata di Unipril � di 1,25 mg una volta al giorno.
In relazione alla risposta del paziente la dose pu� essere aumentata.
In questo caso si raccomanda di raddoppiare la dose in 1 o 2 settimane.
Dosi di 2,5 mg o superiori possono essere assunte in una volta sola o suddivise in due volte al giorno.
La dose massima permessa � di 10 mg al giorno.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg.
In questi pazienti la dose giornaliera massima � di 5 mg.
Nei pazienti gi� in terapia diuretica, occasionalmente dopo la dose iniziale di Unipril si pu� avere ipotensione sintomatica.
Per ridurre tale eventualit� bisogna, se possibile, sospendere il diuretico 2.3 giorni o pi�, a seconda della sua durata d'azione, prima di iniziare la terapia con Unipril, o quanto meno diminuirne la posologia.
Nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica, la risposta al trattamento con Unipril pu� essere sia ridotta che aumentata.
Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico.
In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril � di 2,5 mg.
Trattamento dopo infarto del miocardio acuto La dose iniziale raccomandata � di 5 mg di Unipril al giorno da suddividere in due somministrazioni di 2,5 mg ciascuna, una al mattino ed una alla sera.
Se questa dose iniziale non � tollerata si consiglia la somministrazione di 1,25 mg due volte al giorno per due giorni.
In entrambe le precedenti circostanze, in base alla risposta del paziente, la dose iniziale pu� essere successivamente aumentata.
In tal caso si raccomanda che la dose venga raddoppiata ad intervalli di 1.3 giorni.
Successivamente la dose giornaliera, inizialmente suddivisa in due somministrazioni, pu� essere assunta in una sola volta.
La dose massima giornaliera di Unipril permessa � di 10 mg.
Non vi � ancora sufficiente esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado IV NYHA) subito dopo infarto del miocardio.
Nel caso tuttavia che si debba prendere la decisione di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con la dose pi� bassa possibile (1,25 mg di Unipril una volta al giorno) e che l�aumento del dosaggio venga fatto solo con particolare prudenza.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina compresa tra 50 e 20 ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) la dose iniziale di Unipril va ridotta a 1,25 mg.
In questi pazienti la dose giornaliera massima di Unipril � di 5 mg.
Nei pazienti con alterazione del bilancio idro-elettrolitico o con ipertensione grave e concomitante insufficienza cardiaca, nei pazienti nei quali una reazione ipotensiva possa costituire un rischio particolare (ad esempio in quelli con rilevante stenosi coronarica o carotidea) come pure nei pazienti pretrattati con diuretici, � consigliata la dose iniziale di 1,25 mg di Unipril.
Nei pazienti con ridotta funzionalit� epatica, la risposta al trattamento con Unipril pu� essere sia ridotta che aumentata.
Il trattamento con ramipril in questi pazienti deve quindi essere iniziato solo sotto stretto controllo medico.
In questi pazienti la dose massima giornaliera di Unipril � di 2,5 mg.
Nefropatia conclamata di origine non diabetica e diabetica La dose iniziale raccomandata � di 1,25 mg di ramipril 1 volta al giorno.
In relazione alla tollerabilit� dei pazienti la dose pu� essere incrementata.
Nel caso fosse necessario si raccomanda di raddoppiarla ad intervalli di 2.3 settimane.
La massima dose giornaliera consigliata � di 5 mg.
Pazienti pre-trattati con diuretici: deve essere presa in considerazione la possibilit� di interrompere il trattamento con diuretici almeno 2.3 giorni prima dell�inizio del trattamento con ramipril o almeno di ridurne la dose in relazione alla durata dell�attivit� del diuretico.
Pazienti con funzionalit� epatica ridotta: la risposta al trattamento con ramipril potrebbe essere aumentata o ridotta.
Il trattamento di questi pazienti deve pertanto essere iniziato solo sotto stretta sorveglianza medica.
La massima dose giornaliera in questi casi � di 2,5 mg di ramipril.
Riduzione di mortalit� e morbilit� cardiovascolare in pazienti con documentato alto rischio cardiovascolare La dose consigliata � di 10 mg al giorno da assumersi in un�unica somministrazione; dose da raggiungere dopo un periodo iniziale di trattamento di 2,5 mg per una settimana e 5 mg per tre settimane.
Somministrazione Le compresse di Unipril vanno deglutite con adeguata quantit� di liquido, indifferentemente prima, durante o dopo il pasto.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Unipril non deve essere usato: nei pazienti con ipersensibilit� al principio attivo, ad altri ACE-inibitori o ad uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con precedenti di edema angioneurotico; nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico, emodinamicamente rilevanti; nei pazienti con impedimenti circolatori a carico del ventricolo sinistro (stenosi valvolare aortica o mitralica) emodinamicamente rilevanti; nei pazienti ipotesi o emodinamicamente instabili; in gravidanza e allattamento (vedere 4.6).
Nei pazienti trattati con ACE-inibitori e contemporaneamente sottoposti a dialisi con alcune membrane a flusso elevato (ad esempio: membrane poliacrilonitriliche) sono state riportate reazioni di ipersensibilit� e di tipo allergico (anafilattoide) e che talvolta possono progredire sino allo shock circolatorio (si vedano anche le istruzioni del costruttore delle membrane).
L'impiego concomitante di queste membrane e di Unipril, per esempio in caso di dialisi d'emergenza o di emofiltrazione, deve essere evitato o utilizzando altre membrane o passando ad una terapia senza ACE-inibitori.
Reazioni simili sono state osservate nell'aferesi delle lipoproteine a bassa densit� con destrano solfato; questo metodo non deve, perci�, essere impiegato nei pazienti in terapia con ACE-inibitori.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L�angioedema che si verifica durante l'impiego di ACE-inibitori richiede immediata sospensione della terapia.
L�angioedema pu� interessarelingua, glottide o laringe.
Il trattamento d�emergenza per l�angioedema che me tte il paziente in pericolo di vita prevede la pronta somministrazione di adrenalina (per via sottocutanea o per iniezione endovenosa lenta) e monitoraggio elettrocardiografico e della pressione arteriosa.
Si consiglia l�ospedalizzazione del paziente con un periodo di osservazione di almeno 12.24 ore e la dimissione solamente alla completa risoluzione della sintomatologia.
Non ci sono ancora sufficienti esperienze circa l'uso di Unipril nei pazienti in et� pediatrica, nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 20/ml/min/1,73 m2 di superficie corporea) e nei pazienti dializzati.
Il trattamento con Unipril richiede regolare controllo medico.
Pazienti con sistema renina-angiotensina iperstimolato Si deve usare particolare cautela nella terapia dei pazienti con iperstimolazione del sistema renina- angiotensina.
Tali pazienti sono a rischio di un rilevante calo acuto della pressione arteriosa e di un deterioramento della funzionalit� renale dovuti ad ACE inibizione, particolarmente se l�ACE- inibitore o una terapia diuretica concomitante vengono somministrati per la prima volta o ad un dosaggio aumentato per la prima volta.
La dose inziale, o l�iniziale aumento del dosaggio, devono essere accompagnati da un attento monitoraggio della pressione arteriosa fino al momento in cui non si prevedano ulteriori riduzioni acute della pressione.
Si pu� prevedere una significativa attivazione del sistema renina angiotensina ad esempio in: pazienti con grave ipertensione ed in modo particolare con ipertensione maligna.
Le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico.
pazienti con insufficienza cardiaca ed in modo particolare se grave o se in terapia con altri farmaci con potenziale ipotensivo.
Se l�insufficienza � grave le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico.
pazienti con stenosi dell'arteria renale emodinamicamente rilevante.
Le fasi iniziali del trattamento richiedono attento controllo medico.
Pu� rendersi necessaria la sospensione della terapia diuretica (vedere anche �Monitoraggio della funzionalit� renale�).
pazienti gi� in trattamento con diuretici.
Nei casi in cui non sia possibile la sospensione del trattamento o la riduzione del dosaggio del diuretico, le fasi iniziali della terapia richiedono stretto controllo medico.
pazienti in cui vi � o si pu� sviluppare riduzione di flui di o di sali (come conseguenza di inadeguato apporto dietetico di fluidi o di sali, oppure come conseguenza di diarrea, vomito od eccessiva sudorazione nei casi in cui l�apporto di fluidi e di sali sia inadeguato) In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l�ipovolemia o la carenza di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico).
Quando tali condizioni sono clinicamente rilevanti, la terapia con Unipril deve essere iniziata o continuata solo se vengono presi adeguati provvedimenti per evitare un�eccessiva riduzione della pressione e compromissione della funzionalit� renale.
Pazienti con patologie epatiche Nei pazienti con insufficienza epatica la risposta alla terapia con Unipril pu� risultare aumentata o ridotta.
Inoltre, nei pazienti in cui siano presenti grave cirrosi epatica e/o ascite, il sistema renina- angiotensina pu� essere attivato in modo significativo; pertanto � necessaria particolare cautela nel trattamento di tali pazienti.
Pazienti ad elevato rischio di pronunciato calo della pressione arteriosa Nei pazienti che potrebbero essere ad elevato rischio di un eccessivo calo della pressione arteriosa (ad esempio pazienti con stenosi, emodinamicamente rilevante, delle arterie coronariche o dei vasi che irrorano il cervello) le fasi iniziali della terapia richiedono stretto controllo medico.
Anziani Alcuni pazienti anziani potrebbero rispondere in modo particolarmente accentuato agli ACE- inibitori.
Si raccomanda la valutazione della funzionalit� renale all�inizio del trattamento.
Monitoraggio della funzionalit� renale Si raccomanda il monitoraggio della funzionalit� renale particolarmente nelle prime settimane della terapia con un ACE-inibitore.
Un attento monitoraggio � necessario nei pazienti: con insufficienza cardiaca con disturbi renovascolari, inclusi i pazienti con stenosi dell�arteria renale unilaterale emodinamicamente rilevante.
In quest�ultimo gr uppo di pazienti anche un modesto aumento dei livelli sierici di creatinina potrebbe indicare una compromissione unilaterale della funzionalit� renale.
con insufficienza renale sottoposti a trapianto renale.
Monitoraggio degli elettroliti Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio.
Nei pazienti con funzionalit� renale compromessa � necessario un monitoraggio pi� frequente dei livelli sierici di potassio.
Monitoraggio del quadro ematico La conta leucocitaria deve essere tenuta sotto controllo cos� da poterindividuare una possibile leucopenia.
Si raccomanda un controllo pi� frequente nella fase iniziale del trattamento e nei pazienti con compromessa funzionalit� renale, con patologie concomitanti del collagene (ad es.
lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) o in quelli in terapia con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere 4.8).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Cibo L�assorbimento di ramipril non � significativamente influenzato dal cibo.
Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portano al contatto tra sangue e superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densit� per mezzo di destrano solfato, per il rischio di gravi reazioni anafilattoidi.
Associazioni sconsigliate Sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, per il possibile aumento della kaliemia.
Il trattamento con diuretici risparmiatori di potassio (ad es.
spironolattone) o con sali di potassio richiede un attento monitoraggio della kaliemia.
Associazioni che richiedono precauzione Farmaci antipertensivi (ad es.
diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es.
nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici), per un possibile potenziamento dell�effetto antipertensivo (vedere anche 4.4, 4.8 e 4.2).
Si raccomanda il monitoraggio regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti in terapia diuretica concomitante.
Vasopressori simpaticomimetici: questi farmaci potrebbero ridurre l�effetto antipertensivo di Unipril.
Si raccomanda dunque un attento controllo della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico, per un aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere 4.4).
Sali di litio: l�escrezione di litio pu� e ssere ridotta dagli ACE-inibitori.
Tale riduzione pu� portare ad un aumento della concentrazione sierica di litio ed aumentarne la tossicit�.
I livelli sierici di litio perci� devono essere controllati.
Antidiabetici (per es.
insuline e sulfoniluree): gli ACE-inibitori possono ridurre la resistenza all�insulina.
In casi isolati tale riduzione pu� portare a reazioni ipoglicemiche nei pazienti in trattamento concomitante con antidiabetici.
Pertanto si raccomanda uno stretto controllo della glicemia nelle fasi iniziali della somministrazione concomitante di tali farmaci.
Associazioni da considerare con attenzione Farmaci antinfiammatori non steroidei (per es.
indometacina) ed acido acetilsalicilico, per una possibile riduzione dell�effetto antipertensivo di Unipril.
Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e FANS pu� portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalit� renale e ad un aumento della kaliemia.
Eparina, per un possibile aumento della kaliemia.
Alcool, per un aumento della vasodilatazione.
Unipril pu� potenziare l�effetto dell�alcool.
Sale, per una possibile riduzione dell�effetto antipertensivo dovuto ad aumentato apporto dietetico di sale Terapie desensibilizzanti: la probabilit� e la gravit� di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in seguito a contatto con venoma di insetti sono aumentate durante terapia con ACE-inibitori.
Si presuppone che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Unipril non deve essere somministrato in gravidanza che, pertanto, deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento.
Nel caso che non sia possibile passare ad un trattamento senza ACE-inibitori, la gravidanza deve essere evitata.
Se la paziente desidera iniziare una gravidanza, la terapia con ACE-inibitori deve essere sospesa, ovvero sostituita con altri trattamenti.
In caso di concepimento durante il trattamento con Unipril, questo deve essere sostituito il pi� presto possibile con un'altra terapia senza ACE-inibitori.
In caso contrario vi � pericolo di danni al feto.
Se durante l�allattamento il trattamento con Unip ril � ritenuto necessario, la paziente deve interrompere l'allattamento al seno per evitare che le piccole quantit� di ramipril che passano nel latte materno vengano assunte dal lattante.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Alcuni effetti indesiderati (per es.
alcuni sintomi del calo pressorio quali capogiri e stordimento) possono interferire con la capacit� di concentrazione e di reazione del paziente e perci� rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacit� siano particolarmente importanti (per es.
manovra di macchinari o guida di veicoli).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Poich� Unipril � un antipertensivo, molti degli effetti indesiderati sono secondari alla sua azione di riduzione della pressione che risulta in controregolazione adrenergica o ipoperfusione degli organi.
Molti altri effetti (per es.
effetto sul bilancio elettrolitico, alcune reazioni anafilattoidi o reazioni infiammatorie delle mucose) sono dovuti all�ACE-in ibizione o ad altri effetti farmacologici di questa classe di farmaci.
Sistema cardiovascolare e nervoso Si possono verificare raramente lievi sintomi e reazioni quali cefalea, senso di instabilit�, tachicardia, debolezza, sonnolenza, stordimento o obnubilamento delle reazioni.
I sintomi e reazioni lievi quali edema periferico, flushing, capogiri, tinnito, affaticamento, nervosismo, umore depresso, tremori, agitazione, disturbi visivi e del sonno, confusione, sensazione d�ansia, impotenza erettile transitoria, palpitazion i, sudorazione, disturbi uditivi, alterazioni della regolazione ortostatica, cos� come reazioni graviquali angina pectoris, aritmie cardiache e sincope sono rari.
Raramente si pu� verificare ipotensione grave, cos� come in casi isolati ischemia miocardica o cerebrale, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, stroke ischemico, esacerbazione dei disturbi perfusionali dovuti a stenosi vascolare, scatenamento o potenziamento del fenomeno di Raynaud o parestesie.
Rene e bilancio elettrolitico Raramente si possono verificare aumenti dei livelli sierici di urea e creatinina (pi� probabili con l�aggiunta di un diuretico) e compro missione della funzionalit� renale ed in casi isolati progressione ad insufficienza renale acuta.
Raramente si pu� sviluppare un aumento dei livelli sierici di potassio.
In casi isolati si pu� sviluppare una riduzione della natriemia, nonch� un peggioramento di una proteinuria pre-esistente (anche se gli ACE-inibitori solitamente riducono la proteinuria) o un aumento della produzione di urine (associato ad un miglioramento della funzionalit� cardiaca).
La riduzione della formazione di angiotensina II e di secrezione di aldosterone pu� provocare diminuzione della sodiemia ed incremento della potassiemia.
Quest�ultima pu� verificarsi soprattutto in pazienti con insufficienza renale (ad esempio nefropatia diabetica) o quando siano somministrati contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio.
Apparato respiratorio, reazioni cutanee e anafilattiche/anafilattoidi E� stata osservata comunemente tosse secca.
La tosse di solito peggiora di notte e durante i periodi di reclino (per es.
mentre sdraiati) e si verifica pi� frequentemente nelle donne e nei non fumatori.
Raramente si pu� sviluppare congestione nasale, sinusite, bronchite, broncospasmo e dispnea.
Raramente si pu� verificare unlieve angioedema farmacologicamente-mediato (l�incidenza di angioedema in seguito ad ACE-inibitori pare essere pi� elevato nelle persone di colore).
L�edema angioneurotico, ad esempio, della lingua, faringe o laringe pu� mettere in pericolo la vita del paziente e necessita di immediate misure d�emergenza.
E� anche possibile lieve edema � non angi oneurotico � ad esempio delle caviglie.
Reazioni gravi di questo e di altri tipi e reazioni anafilattiche e anafilattoidi a ramipril o qualsiasi altro componente sono rare.
Reazioni cutanee o delle mucose quali rash, prurito o orticaria potrebbero verificarsi, ma non sono comuni.
In casi isolati sono stati osservati rash maculopapulare, pemfigo, esacerbazione della psoriasi, esantema ed enantema psoriasiforme, pemfigoide o lichenoide, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, alopecia, onicolisi o fotosensibilizzazione.
La probabilit� e la gravit� di reazioni anafilattiche ed anafilattoidi al venoma di insetti � aumentata durante la terapia con ACE-inibitori.
Si presuppone che questo effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.
Apparato gastrointestinale e fegato Si possono verificare nausea, aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici e/o della bilirubina cos� come ittero colestatico.
Raramente secchezza delle fauci, glossiti, reazioni infiammatorie del cavo orale e del tratto gastrointestinale, disturbi addominali, dolore gastrico (incluso dolore simile alla gastrite), disturbi digestivi, stipsi, diarrea, vomito e aumento dei livelli degli enzimi pancreatici.
In casi isolati pancreatite o danno epatico (inclusa l�insufficienza epatica acuta).
Reazioni ematologiche Raramente una lieve, in casi isolati anche grave, riduzione degli eritrociti e dell�emoglobina, dei leucociti o delle piastrine.
Si possono verificare, in casi isolati, agranulocitosi, pancitopenia e depressione del midollo osseo.
Le reazioni ematologiche agli ACE-inibitori sono pi� probabili nei pazienti con compromissione della funzionalit� renale o con concomitanti disturbi del collagene (per es.
lupus eritematoso o sclerodermia) o nei pazienti in terapia con altri farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematologico (vedere 4.5 e 4.4).
In casi isolati si potrebbe verificare anemia emolitica.
Altri effetti indesiderati Si pu� sviluppare congiuntivite, raramente crampi muscolari, riduzione della libido, inappetenza e disturbi olfattivi e del gusto (per es.
sapore metallico) oppure parziale, e a volte completa, perdita del gusto.
In casi isolati vasculite, mialgia, artralgia, febbre ed eosinofilia, nonch� aumento del titolo degli anticorpi antinucleo.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

In caso di sovradosaggio o di dosaggio improprio si possono verificare vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti ed insufficienza renale.
Il trattamento raccomandato dipende da come e quando il farmaco � stato assunto e dal tipo dei sintomi e dalla loro severit�.
Ci si deve adoperare perch� sia eliminato il ramipril non ancora assorbito (eseguire una lavanda gastrica e somministrare sodio solfato come adsorbente, possibilmente nei primi 30 minuti).
Va eseguito con la massima cura il monitoraggio delle funzioni vitali e degli organi periferici che, se necessario, devono essere protetti.
In caso di ipotensione si devono somministrare catecolamine e angiotensina II in aggiunta a infusione di sali e liquidi.
Non c'� adeguata esperienza su pratiche di diuresi forzata, modificazione del pH urinario, emofiltrazione o dialisi per accelerare l'eliminazione di ramipril o ramiprilato.
Se tuttavia si volessero eseguire dialisi o emofiltrazione, leggere anche la sezione 4.3 "Controindicazioni".

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori; codice A.T.C.: C09AA05 Meccanismo d'azione.
Ramiprilato, metabolita attivo di ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidase I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chininasi II).
Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale, determina la conversione della angiotensina I in angiotensina II - sostanza ad attivit� vasocostrittrice - e nello stesso tempo riduce la liberazione di bradichinina, dotata di attivit� vasodilatatrice.
La riduzione della concentrazione plasmatica e tissutale di angiotensina II e l'aumento di bradichinina provocano vasodilatazione.
Attraverso il meccanismo che porta ad una riduzione dell'angiotensina II, il ramiprilato determina anche diminuzione di aldosterone.
Il ramipril � attivo anche sul sistema callicreina-chinine-prostaglandine; tale azione contribuirebbe agli effetti emodinamici.
L'aumento di attivit� bradichininica contribuisceprobabilmente agli effetti cardioprotettivi ed endotelio-protettivi osservati nell'animale.
Non� stato ancora stabilito quanto questo meccanismo sia anche responsabile di certi effetti collaterali (quale ad esempio la tosse secca).
In pazienti non diabetici con nefropatia conclamata, il trattamento con ramipril rallenta la velocit� di progressione dell�insufficien za renale e lo sviluppo di insufficienza renale terminale con conseguente diminuzione della necessit� di dialisi e trapianto renale.
In pazienti diabetici con micro-albuminuria il ramipril ha dimostrato di ridurre il tasso di escrezione urinaria di albumina nell�arco di 24 mesi, in misura maggiore rispetto al placebo e all�atenololo Effetti farmacodinamici.
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche.
Generalmente non subiscono notevoli modifiche n� il flusso plasmatico renale, n� la filtrazione glomerulare.
La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta che in posizione supina, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimoeffetto dopo 3.6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L'effetto antipertensivo massimo si ottiene generalmente dopo 3.4 settimane di trattamento.
E' stato dimostrato che l'effetto antipertensivo simantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni.
L'interruzione brusca della terapia non provoca unaumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Il ramipril viene metabolizzato principalmente nel fegato: esso viene idrolizzato dalle esterasi epatiche nel metabolita attivo ramiprilato.
Inoltre parte del ramipril non metabolizzato e il ramiprilato vengono trasformati, per glucuronizzazione, in ramipril dichetopiperazina (estere) e ramiprilato dichetopiperazina (acido).
La quota di ramipril resa biodisponibile dalle sopracitate metabolizzazioni � pari a circa il 20% della dose assunta per os.
La biodisponibilit� di dosi di 2,5 mg e 5 mg di ramipril assunti per os � approssimativamente del 45% rispetto alla disponibilit� per via venosa di dosi uguali.
Dopo somministrazione orale di 10 mg di ramipril radioattivo, la radioattivit� viene eliminata per il 60% circa con le urine e per il 40% circa con le feci.
Dopo somministrazioni di ramipril per via venosa nelle urine si ritrova circa il 50%-60% della dose (sottoforma di ramipril e suoi metaboliti): l'altro 50% circa della dose viene eliminato non per via renale.
Dopo somministrazioni di ramiprilato per via venosa nelle urine se ne ritrova circa il 70% (tal quale o come metaboliti): l'altro 30% viene eliminato non per via renale.
In pazienti con drenaggio biliare, nelle 24 ore successive all'assunzione orale di 5 mg di ramipril tanto nella bile che nelle urine � stato ritrovato lo stesso quantitativo di prodotto (tal quale o metabolizzato).
La quota metabolizzata era dell'80-90% (identificata come ramiprilato o suoi metabiliti); la quota di ramipril esterificato era di circa il 10.20% e la quota di ramipril non metabolizzato era di circa il 2%.
Studi su animali in allattamento hanno dimostrato che ramipril passa nel latte materno.
L'assorbimento del ramipril, dopo somministrazione orale, ha luogo rapidamente e non viene in pratica influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo.
Basandosi sulla quantit� di ramipril e dei suoi metaboliti escreta con le urine, la quota di assorbimento � di almeno il 56%.
La concentrazione plasmatica massima di ramipril si raggiunge dopo 1 ora dall'assunzione orale del farmaco: la sua emivita di eliminazione � di circa 1 ora.
La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato si raggiunge dopo 2.4 ore dall'assunzione orale di ramipril.
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica; ad una prima fase con tempo di dimezzamento di 3 ore, segue una fase intermedia con tempo di dimezzamento di circa 15 ore ed una fase terminale con concentrazioni plasmatiche molto basse e tempo di dimezzamento di 4.5 giorni.
Questa prolungata fase terminale � apparentemente associata al legame con l'ACE.
Dopo somministrazione unica giornaliera di una dose di 2,5 mg di ramipril lo stadio stazionario della concentrazione plasmatica di ramiprilato viene raggiunto in quarta giornata.
L'emivita effettiva del ramiprilato, importante ai fini del trattamento, dopo trattamenti ripetuti di dosi uniche giornaliere � di 13.17 ore.
Dopo somministrazione per via venosa il volume di distribuzione di ramipril � di circa 90 litri; quello del ramiprilato � di circa 500 litri.
Il legame proteico del ramipril � di circa il 73% e quello del ramiprilato di circa il 56%.
I dati di cinetica di ramipril e ramiprilato nel soggetto anziano con et� dai 65 ai 75 anni sono simili a quelli osservati nel soggetto giovane.
Nei pazienti con funzionalit� renale ridotta l'escrezione renale� diminuita e la clearance del ramiprilato � proporzionalmente collegata alla clearance della creatinina.
Ci� determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato che si riduce nel tempo molto pi� lentamente che non nei soggetti con funzionalit� renale normale.
A seguito di somministrazioni di alte dosi (10 mg) di ramipril in pazienti con funzionalit� epatica ridotta, la metabolizzazione di ramipril in ramiprilato � rallentata e ne deriva un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramipril e una ritardata eliminazione sottoforma di ramiprilato.
Cos� come avviene nel soggetto sano e nel paziente iperteso, anche nel paziente con insufficienza cardiaca congestizia, non si verifica un rilevante accumulo di ramipril e ramiprilato dopo l'assunzione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La DL50 (mg/kg) del ramipril per os � superiore a 10.000 nel ratto e nel topo ed a 1.000 nel cane.
I risultati di prove specifiche di tollerabilit� alla somministrazione prolungata (18 mesi nel ratto; 12 mesi nel cane; 6 mesi nella scimmia) dimostrano che la somministrazione giornaliera di ramipril alla dose di 2 mg/kg nel ratto, 2,5 mg/kg nel cane e di 8 mg/kg nella scimmia sono state ben tollerate.
Gli stessi studi condotti con dosi giornaliere pi� elevate (3,2; 40; 500 mg/kg nel ratto; 25 e 250 mg/kg nel cane; 16 e 500 mg/kg nella scimmia), evidenziano alcune modificazioni di parametri chimico-clinici ed ematologici, nonch� alterazioni morfologiche di organi, correlabili con la specifica azione farmacodinamica propria degli ACE-inibitori.
Da studi sulla riproduzione condotti nel ratto, nel coniglio e nella scimmia, ramipril risulta privo di effetti teratogeni.
La fertilit� dei maschi e delle femmine di ratto non ha subito modificazioni.
Ramipril, dato a femmine di ratto durante la gravidanza e l'allattamento a dosi orali singole giornaliere di 50 mg/kg e superiori, provoca nei nati una dilatazione irreversibile della pelvi renale.
Durante trattamenti con ACE-inibitori, assunti da donne durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, sono stati riferiti effetti tossici sul feto e sui neonati - talvolta in concomitanza di oligoidroamnios (probabile espressione di una funzionalit� renale ridotta) - che comprendono deformit� cranio-facciali, ipoplasia polmonare, alterato sviluppo fetale degli arti, ipotensione, anuria, insufficienza renale reversibile e irreversibile, morte.
Sono inoltre stati riferiti i seguenti fenomeni anche se non � certo che debbano essere correlati all'esposizione agli ACE-inibitori quali: parto prematuro, ritardo di sviluppo intrauterino e persistenza del dotto di Botallo.
Studi specifici non hanno rivelato alcun effetto immunotossico del ramipril.
Ricerche di mutagenesi condotte con i test specifici tradizionali hanno dimostrato che ramipril non � n� mutageno n� genotossico.
Ricerche di cancerogenesi condotte nel topo e nel ratto dimostrano che ramipril � privo di attivit� tumorigena.
La presenza nel ratto di tubuli renali con cellule ossifiliche e con formazioni iperplasiche delle stesse, � stata correlata ad alterazioni di tipo funzionale e a modificazioni morfologiche e non ad alterazioni di tipo neoplastico o pre-neoplastico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Unipril 2,5 mg compresse ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato, ossido di ferro giallo E 172.
Unipril 5 mg compresse ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato, ossido di ferro rosso E 172.
Unipril 10 mg compresse ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearilfumarato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non sono note incompatibilit� chimico-fisiche.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

5 anni a confezionamento integro.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non sono previste

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati.
Unipril 2,5 mg compresse, 28 compresse divisibili Unipril 5 mg compresse, 14 compresse divisibili Unipril 10 mg compresse, 28 compresse divisibili

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il tipo di confezionamento primario e/o secondario non prevede istruzioni particolari per l'uso e per l'impiego.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AstraZeneca S.p.A.
Palazzo Volta, Via F.
Sforza 2

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Basiglio � Milano Concessionario per la vendita: Simesa S.p.A.
� Basiglio (MI) 080 Unipril 2,5 mg compresse � 28 compresse A.I.C.
n.: 027166053 Unipril 5 mg compresse � 14 compresse A.I.C.
n.: 027166065 Unipril 10 mg compresse � 28 compresse A.I.C.
N.: 027166077

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Prima Autorizzazione: Marzo 1990 Unipril 2,5 � 5 mg Maggio 2004 Unipril 10 mg Rinnovo dell� Autorizzazione: Maggio 2000 Unipril 2,5 � 5 mg

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

01/03/2005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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