VASORETIC
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VASORETIC

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene: enalapril maleato mg 20; idroclorotiazide mg 12,5.
Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento dell'ipertensione in pazienti per i quali � indicata l'associazione terapeutica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

VASORETIC 20/12,5 contiene enalapril maleato 20 mg, ed idroclorotiazide 12,5 mg. Ipertensione E� consigliabile iniziare la terapia con � compressa al giorno. Nell'ipertensione il dosaggio usuale � 1 compressa, somministrata una volta al giorno.
Se necessario, il dosaggio pu� essere aumentato a 2 compresse, somministrate 1 volta al giorno. Terapia diuretica precedente In pazienti gi� in trattamento con diuretici, l'impiego di enalapril pu� determinare spiccate risposte ipotensive.
In questi pazienti, se si rende necessaria l'associazione, � importante se possibile sospendere il diuretico qualche giorno prima di somministrare enalapril.
Se ci� non fosse possibile � indispensabile iniziare la terapia con enalapril a bassi dosaggi (in genere 2,5 mg).
In queste circostanze un'associazione a dosi fisse non risulta appropriata; essa pu� essere utilizzata in seguito quando la titolazione dei singoli componenti abbia dimostrato la necessit� di dosaggi presenti nella compressa di VASORETIC. Dosaggi nell'insufficienza renale I tiazidi possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cio� in presenza di insufficienza renale moderata o severa). In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min VASORETIC deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti.
Quando impiegato da solo, la dose iniziale di enalapril maleato raccomandata nell'insufficienza renale lieve � 5.10 mg.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

- Anuria; - VASORETIC � controindicato in pazienti con ipersensibilit� verso qualsiasi componente di questo prodotto o in quelli con storia di edema angioneurotico correlabile ad un precedente trattamento con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina; - Ipersensibilit� ad altri farmaci sulfamidico-derivati; - Gravidanza e allattamento; 0 - Vedere anche Compromissione della funzione renale nelle Speciali avvertenze e Precauzioni per l'uso.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipotensione e bilancio idroelettrolitico Come con tutte le terapie antipertensive, in alcuni pazienti pu� verificarsi ipotensione sintomatica.
I pazienti vanno osservati per quanto riguarda i segni clinici di squilibrio idrico o elettrolitico, ad es.
riduzione della volemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia o ipokaliemia, alterazioni che possono verificarsi durante episodi intercorrenti di diarrea o vomito.
In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti serici ad intervalli appropriati.
Particolare considerazione deve essere posta quando la terapia � somministrata a pazienti con cardiopatia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica.Una spiccata risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione assoluta ad ulteriori dosi di farmaco.
Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa, si pu� reinstituire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti � possibile usare l'uno o l'altro componente singolarmente. Compromissione della funzione renale I tiazidi possono non essere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cio�, in presenza di insufficienza renale moderata o grave).
In tali pazienti l'associazione � in linea di massima controindicata. VASORETIC non deve essere somministrato in pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finch� la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessit� dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione. In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando l'enalapril � stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e della creatininemia. Qualora si verificasse tale condizione in corso di terapia con VASORETIC, l'associazione deve essere sospesa.
La reinstituzione della terapia � possibile a dosaggio ridotto oppure entrambi i componenti possono essere usati appropriatamente da soli. In alcuni pazienti, con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e della creatininemia, di solito reversibili dopo la sospensione della terapia. Neutropenia/agranulocitosi Con l'uso di enapril sono stati segnalati casi di depressione midollare non sicuramente correlati con l'impiego di tale sostanza; debbono essere considerati periodici controlli della conta dei globuli bianchi in pazienti con collagenopatia vascolare e nefropatia.
Inoltre i pazienti debbono essere avvertiti di segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione (febbre, mal di gola, etc.), che pu� essere indicazione di neutropenia. Epatopatia I tiazidi devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico. Chirurgia/anestesia In pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o durante anestesia con agenti ipotensivi, l' enalaprilato blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina.
Qualora si verifichi ipotensione attribuibile a tale meccanismo, questa pu� essere corretta mediante espansione della volemia. Effetti metabolici ed endocrini 1 La terapia tiazidica pu� alterare la tolleranza al glucosio; pu�, quindi, rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio degli agenti antidiabetici, compresa l'insulina. I tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria di calcio e causare aumenti lievi e intermittenti della calcemia.
Un'ipercalcemia marcata pu� svelare un iperparatiroidismo asintomatico.
La terapia tiazidica deve essere sospesa prima che vengano effettuate le prove di funzionalit� paratiroidea. Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica con tiazidi; tuttavia, al dosaggio di 12,5 mg contenuto in VASORETIC gli effetti, quando osservati, sono stati minimi. In alcuni pazienti il trattamento con tiazidi pu� precipitare un'iperuricemia e/o gotta.
L'enalapril pu�, tuttavia, indurre un aumento dell'acido urico nelle urine e di conseguenza attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide. Altri segni di squilibrio idroelettrolitico, specie nelle terapie protratte con tiazidi, sono l'ipokaliemia, l'iponatriemia e l'ipocloremia. Ipersensibilit� / edema angioneurotico Edema angioneurotico del viso, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe � stato riscontrato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso l'enalapril maleato.
In tali casi, la somministrazione di enalapril maleato deve essere interrotta prontamente e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa regressione dei sintomi prima di dimettere il paziente.
I casi in cui il gonfiore � limitato al viso e alle labbra, si sono, in genere, risolti senza trattamento, sebbene gli antiistaminici si siano dimostrati utili nell'alleviare i sintomi.
L'edema angioneurotico associato ad edema della laringe e/o shock pu� essere fatale.
Nel caso siano interessati lingua, glottide o laringe � probabile che si verifichi ostruzione delle vie aeree; in tal caso deve essere somministrata prontamente una appropriata terapia, come adrenalina 1: 1000 sottocute (0,3.0,5 ml).
Pazienti con storia di edema angioneurotico non correlato a terapia con ACE-inibitori possono teoricamente essere a rischio aumentato di angioedema durante assunzione di un ACE-inibitore (vedere Controindicazioni).
In pazienti che assumono tiazidi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilit� con o in assenza nell'anamnesi di episodi allergici o asma bronchiale.
Con l'uso di tiazidi � stata riportata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico. Tosse In caso di terapia con ACE-inibitori � stata riportata tosse.
Questa � caratteristicamente non produttiva, persistente e si risolve con l' interruzione della terapia.
La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse. Pazienti in emodialisi L' uso di VASORETIC non � indicato in pazienti che necessitano della dialisi per l' insufficienza renale.
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (AN 69) e trattati allo stesso tempo con un ACE-inibitore.
Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l' uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antipertensivi. Uso pediatrico Sicurezza ed efficacia nei bambini non sono state stabilite. L'uso del prodotto, pertanto, non � raccomandato in et� pediatrica. Uso negli anziani In studi clinici l' efficacia e la tollerabilit� dell' enalapril maleato e dell' idroclorotiazide, somministrati in concomitanza, sono state simili nei pazienti anziani e in quelli pi� giovani.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Altra terapia antipertensiva Quando l'enalapril maleato viene usato insieme ad un'altra terapia antipertensiva possono verificarsi effetti additivi.
E' stato dimostrato che l'associazione di enalapril maleato con agenti di blocco beta- adrenergico, metildopa o calcio-antagonisti migliora l'efficacia nel ridurre la pressione arteriosa. 2 Agenti di blocco adrenergico o gangliare in associazione ad enalapril, devono essere somministrati sotto stretta sorveglianza del paziente. Potassio serico L'enalapril da solo pu� causare iperkaliemia (1%); tale fenomeno si � rivelato meno frequente con la terapia d'associazione con tiazidi per l'antagonismo delle due sostanze sui livelli ematici di potassio. Per tali motivi, spesso, il potassio serico rimane entro i limiti della norma. L'uso di supplementi di potassio, di agenti risparmiatori di potassio o di sostituti del sale contenenti potassio pu� condurre ad un significativo aumento del potassio serico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o con diabete mellito.
Con l'impiego dell'associazione pu� comunque verificarsi ipokaliemia nei soggetti con intensa risposta diuretica, con cirrosi epatica o dopo terapie prolungate. Litio Il litio generalmente non deve essere somministrato con diuretici od ACE-inibitori.
Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato di tossicit�.
Prima di usare prodotti contenenti litio, consultare i relativi foglietti illustrativi. Miorilassanti non depolarizzanti I tiazidi possono aumentare la sensibilit� alla tubocurarina. I seguenti farmaci possono interferire con i diuretici se somministrati concomitantemente. Alcool - Barbiturici - Narcotici Pu� verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo. Farmaci anti-diabetici (agenti orali o insulina) Pu� essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di farmaci anti-diabetici. Corticosteroidi, ACTH Intensificata deplezione elettrolitica, specialmente l' ipopotassiemia. Amine pressorie (ad es.
adrenalina) E' possibile una diminuita risposta alle amine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso. Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) In alcuni pazienti la somministrazione di FANS pu� diminuire l'effetto diuretico, natriuretico ed antipertensivo dei diuretici.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il prodotto � controindicato in caso di gravidanza e durante l'allattamento.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non interferisce sulla capacit� di guidare e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

VASORETIC � generalmente ben tollerato.
Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non � stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti collaterali di pi� frequente rilevanza clinica sono stati capogiro e faticabilit�, che in genere rispondevano alla riduzione del dosaggio e raramente hanno reso necessaria l'interruzione della terapia. Altri effetti collaterali (1.2%) sono stati: cefalea, crampi muscolari, astenia, tosse, nausea, impotenza, effetti ortostatici inclusa l'ipotensione. Effetti collaterali meno comuni che si sono verificati in studi clinici o durante la commercializzazione includono: Cardiovascolari: sincope, ipotensione non ortostatica, palpitazioni, tachicardia, dolore toracico.
Gastrointestinali: diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale, flatulenza, stipsi.
Neuropsichiatrici: insonnia, sonnolenza, parestesia, vertigini, nervosismo. Respiratori: dispnea. 3 Cutanei: sindrome di Stevens-Johnson, rash, prurito, diaforesi. Altri: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, diminuzione della libido, secchezza delle fauci, gotta, tinnito, artralgia. Ipersensibilit� / edema angioneurotico: raramente � stato riferito angioedema del volto, delle estremit�, delle labbra, della lingua, della glottide e/o laringe (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso). E' stato riportato un complesso sintomatologico che pu� includere febbre, sierosite, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positivit� per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi.
Possono verificarsi rash, fotosensibilit� o altre manifestazioni dermatologiche. Dati di Laboratorio Raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti associate alla somministrazione di VASORETIC.
Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia e ipokaliemia.
Sono stati osservati incrementi dell'azotemia e della creatininemia ed elevazione degli enzimi epatici e/o della bilirubina serica.
Questi sono di solito reversibili dopo la sospensione di VASORETIC.
Si � avuta iperpotassiemia.
Sono state riferite diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. Altri effetti collaterali riferiti con idroclorotiazide o enalapril maleato somministrati da soli e che possono essere potenziali effetti collaterali con VASORETIC sono i seguenti: Enalapril maleato Occlusione intestinale, pancreatite, epatite epatocellulare o colostatica, ittero, depressione, confusione mentale, broncospasmo/asma, mal di gola, raucedine, infarto miocardico o apoplessia, forse secondari ad una eccessiva ipotensione in pazienti ad alto rischio (vedere Speciali avvertenze e precauzioni per l' uso), disturbi del ritmo, angina pectoris, rinorrea, visione offuscata, fotosensibilit�, alopecia, orticaria, arrossamento, alterazione del gusto, anoressia, stomatite, glossite, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, oliguria, leucopenia e agranulocitosi. E' stata riportata iponatriemia. Idroclorotiazide Anoressia, irritazione gastrica, ittero (ittero colostatico intraepatico), pancreatite, scialoadenite, xantopsia, leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, porpora, fotosensibilit�, febbre, orticaria, angite necrotizzante (vasculite), difficolt� respiratoria (comprendendo polmonite ed edema polmonare), nefrite interstiziale, reazione anafilattica, glicosuria, squilibrio idroelettrolitico, inclusa l' iponatriemia, agitazione, spasmo muscolare, transitoria visione offuscata.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono disponibili informazioni specifiche riguardo il trattamento di un sovradosaggio di VASORETIC.
Il trattamento � sintomatico e di supporto.
La terapia con VASORETIC deve essere interrotta ed il paziente tenuto sotto stretta osservazione.
Le misure terapeutiche suggerite includono induzione del vomito se l' ingestione � recente, nonch� correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione secondo i metodi appropriati. Enalapril maleato Gli effetti pi� rilevanti di un sovradosaggio fino ad oggi riportati sono ipotensione marcata, che inizia circa 6 ore dopo l'ingestione delle compresse in concomitanza al blocco del sistema renina- angiotensina, e stato stuporoso. In seguito ad ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riscontrati livelli serici di enalaprilato rispettivamente 100 e 200 volte maggiori dei livelli in genere osservati in seguito a dosi terapeutiche. L'enalapril pu� essere rimosso dal circolo generale con emodialisi. Idroclorotiazide I segni e sintomi pi� comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione degli elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, come risultato di un'eccessiva diuresi. Se il paziente � anche in trattamento con digitale, l'ipokaliemia pu� accentuare un' aritmia cardiaca. 4

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Enalapril maleato La somministrazione di enalapril maleato a pazienti con ipertensione ha dato luogo ad una riduzione della pressione arteriosa sia in clino che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L' ipotensione posturale sintomatica � rara.
In alcuni pazienti raggiungere una riduzione pressoria ottimale pu� richiedere diverse settimane di terapia.
Una brusca sospensione dell'enalapril maleato non � associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa. L'inibizione efficace dell'attivit� dell'ACE in genere si verifica 2.4 ore dopo somministrazione orale di una singola dose di enalapril.
L'inizio dell'attivit� antipertensiva si osserva di solito dopo un'ora e l'attivit� massima viene raggiunta 4.6 ore dopo la somministrazione.
La durata dell'effetto � dose- relata.
E' stato dimostrato, tuttavia, che alle dosi raccomandate gli effetti antipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore. In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione pressoria � accompagnata da una riduzione delle resistenze arteriose periferiche con un lieve incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca.
In seguito alla somministrazione di enalapril maleato si � verificato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocit� di filtrazione 5 glomerulare � rimasta immodificata.
Nei pazienti che gi� prima del trattamento presentavano una velocit� di filtrazione glomerulare bassa, questa di solito aumentava. Il trattamento antipertensivo con enalapril porta ad una significativa riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro. Enalapril maleato - Idroclorotiazide Negli studi clinici l'entit� della riduzione pressoria osservata con l'associazione di enalapril maleato ed idroclorotiazide era superiore a quella osservata con ciascuno dei due componenti usati singolarmente.
Inoltre, l'effetto antipertensivo di VASORETIC si � mantenuto per almeno 24 ore.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Enalapril maleato L'enalapril maleato somministrato per via orale, viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni seriche di picco entro un'ora dalla somministrazione.
Sulla base del recupero urinario, la percentuale di enalapril assorbito dopo somministrazione orale � circa il 60%.
L'enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina.
Le concentrazioni seriche di picco dell'enalaprilato si osservano 3.4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato.
L'escrezione di enalapril � principalmente renale.
I principali composti presenti nelle urine sono l'enalaprilato, che rappresenta il 40% della dose, e l'enalapril immodificato.
A parte la conversione ad enalaprilato, non � stato evidenziato un significativo metabolismo dell'enalapril. Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l'ACE.
In soggetti con normale funzionalit� renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto in quarta giornata di terapia con enalapril maleato.
L'emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato per os � di 11 ore.
L'assorbimento di enalapril maleato per os non viene influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato. Idroclorotiazide L'idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma � rapidamente eliminato per via renale.
Con il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, si � osservato che l'emivita plasmatica variava in un range di 5,6.14,8 ore.
Almeno il 61% della dose orale � eliminata immodificata entro 24 ore.
L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica. Enalapril maleato - Idroclorotiazide Dosi multiple concomitanti di enalapril maleato e idroclorotiazide hanno un effetto scarso o nullo sulla biodisponibilit� di ciascuno di questi farmaci.
La compressa dell'associazione � bioequivalente alla somministrazione concomitante dei due componenti separati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Enalapril maleato La sicurezza dell'enalapril � stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilire la sua tossicit� generale. Tossicit� acuta DL50 orale circa 2.000 mg/kg in topi e ratti. Tossicit� subacuta e cronica Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10.30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell'accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello renale farmaco - dipendenti. Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti.
Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco- dipendenti. 6 Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell'enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti.
Enalapril � stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l'uomo) dal 6Errore.
Il segnalibro non � definito.
al 17Errore.
Il segnalibro non � definito.
giorno di gestazione e non � stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalit� o teratogenicit�. Non sono stati rilevati effetti avversi sull'attivit� riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril.
N� l'enalapril, n� l'enalaprilato, n� l'enalapril associato ad idroclorotiazide � stato mutagenico nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica.
L'associazione di enalapril e idroclorotiazide � stata negativa in un'analisi di eluizione alcalina in vitro in epatociti di ratto e in un'analisi di aberrazione cromosomica in vitro.
Nessun effetto cancerogeno � stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l'uomo). Enalapril � stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l'uomo) e non � stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicit�. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica � stato osservato che l'idroclorotiazide presenta una tossicit� relativamente bassa.
In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena.
Nei ratti la DL50 acuta � maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale.
Nei conigli la DL50 acuta endovena � 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg.
I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicit�.
Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell'effetto del farmaco, n� alterazioni farmaco-relate all'autopsia.
L'idroclorotiazide � stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo.
Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell'idroclorotiazide.
La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturit� non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento. Enalapril maleato - Idroclorotiazide La DL50 acuta dell'idroclorotiazide somministrata in topi per via intraperitoneale era pi� bassa quando l'enalapril veniva somministrato per os un'ora prima del trattamento.
Tale variazione, tuttavia, era lieve e a dosi che non sarebbero clinicamente significative.
Non � stato osservato nessun segno di tossicit� acuta orale dell'enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per os.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; ferro ossido giallo; amido di mais; amido pregelatinizzato; magnesio stearato.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non nota.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

Periodo di validit�: 3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione. 7

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Le compresse sono contenute in blister di alluminio. 14 compresse 20/12,5 mg

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

MERCK SHARP & DOHME (Italia) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 ROMA Consociata della Merck & Co.
Inc., Whitehouse Station, N.
J., U.S.A.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

14 compresse 20/12,5 mg 027056011

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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