VELCADE
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).
Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di bortezomib. Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile. Polvere (anche compattata) di colore da bianco a bianco-crema.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VELCADE è indicato per il trattamento in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di midollo osseo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Dosaggio raccomandatoLa dose iniziale raccomandata di bortezomib è pari a 1,3 mg/m2  dell’area di superficie corporea da somministrare due volte la settimana per due settimane (nei giorni 1, 4, 8, e 11), seguita da un periodo disospensione del trattamento di 10 giorni (giorni 12-21).
Questo periodo di 3 settimane viene consideratoun ciclo di trattamento.
Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore. Ai pazienti con risposta completa confermata, si raccomanda la somministrazione di altri 2 cicli diVELCADE.Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda di somministrare un totale di 8 cicli di VELCADE.Al momento, i dati relativi al ritrattamento con VELCADE sono limitati.
Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e la sua ripetizioneLa terapia con VELCADE deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologicodi Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4-4).
Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento conVELCADE può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2  ridotti a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2  2ridotti a 0,7 mg/m2).
Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi. I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione diVELCADE, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1-I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con VELCADE solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Tabella 1: Modifiche delle dosi raccomandate* in caso di dolore neuropatico e/o di neuropatia sensoriale periferica correlato alla somministrazione di VELCADE 

Gravità della neuropatia periferica Aggiustamento delle  dosi e dello schema posologico
Grado 1 (parestesia e/o perdita di riflessi)senza dolore o perdita di funzionalità Nessun intervento
Grado 1 con dolore o Grado 2 (interferenza con la funzionalità, ma non con lo svolgimento delle attività quotidiane) Riduzione a 1,0 mg/m2
Grado 2 con dolore o Grado 3 (interferenza con lo svolgimento delle attività quotidiane) Sospensione del trattamento con VELCADE fino alla risoluzione della sintomatologia.
Una volta eliminata la tossicità, riprendere la somministrazione di VELCADE riducendo ladose a 0,7 mg/m2 e modificando lo schema terapeutico ad una somministrazione settimanale.
Grado 4 (perdita sensoriale permanente con interferenza sulla funzionalità) Interruzione del trattamento con VELCADE

 *Basato sulle modifiche delle dosi negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo. SomministrazioneLa soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi, medianteun catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9% ). Pazienti pediatriciVELCADE non è stato sperimentato in bambini e adolescenti.
Conseguentemente, non deve essere utilizzato in pazienti pediatrici fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Pazienti anzianiNon esistono evidenze cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4-8). Uso nei pazienti con funzionalità renale compromessaVELCADE non è stato sperimentato in pazienti con funzionalità renale compromessa.
I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio soprattutto se la clearance della creatinina risulta 30 ml/min, e deve essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafo 4-4 e 4-8). Uso nei pazienti con funzionalità epatica compromessaVELCADE non è stato sperimentato in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
La compromissione significativa della funzionalità epatica può avere un impatto sull’eliminazione di bortezomib e aumentare la probabilità di interazioni tra farmaci.  3I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con estrema cautela e deve essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafi 4-3 e 4-4). 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità verso bortezomib, boro o uno qualsiasi degli eccipienti.
Funzionalità epatica gravemente compromessa.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Effetti gastrointestinali Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con VELCADE.
Sono stati segnalati casi di ileo, pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente. Effetti ematologici Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia neutropenia e anemia).
La trombocitopenia transitoria, rappresenta l’effetto tossico ematologico più comune.
La conta piastrinica ha raggiunto i livelli più bassi al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con VELCADE.
Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nella fase di prolungamento dello studio di Fase II.
Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale. In pazienti con mieloma avanzato la severità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici antecedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75.000/l, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica  25.000/l durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/l; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/l, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica  25x109/l durante lo studio.
I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di VELCADE .
La terapia deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 l e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell’evento (vedere paragrafo 4.2).
Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a severa e in presenza di fattori di rischio emorragico. Quindi l’emocromo completo, compresa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE. Neuropatia periferica Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale, benché siano stati riportati casi di neuropatia motoria. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.
Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere e dolore neuropatico.
Nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia può essere necessario un aggiustamento della dose e dello schema terapeutico di VELCADE (vedere paragrafo 4.2).
La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.
Il miglioramento o la risoluzione della neuropatia periferica è stato riportato nel 51% nei pazienti con neuropatia periferica di Grado  2 nello studio di Fase III e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di Grado 3 e 4 o con neuropatia periferica che ha portato alla sospensione del trattamento negli studi di Fase II. Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo.
Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo agli effetti indesiderati. 4 Convulsioni In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni.
E’ richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni. Ipotensione Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale.
La maggior parte degli eventi indesiderati sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante il trattamento.
I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE, non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento.
Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica.
Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope.
L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE. Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo.
La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica.
Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti.
L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici.
Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino vertigini, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento. Insufficienza cardiaca L’ insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra è stata osservata durante il trattamento con bortezomib. Nello studio controllato e randomizzato di Fase III, l’incidenza di insufficienza cardiaca nel gruppo trattato con VELCADE è risultata simile a quella del gruppo trattato con desametasone.
La ritenzione di fluidi potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati. Indagini elettrocardiografiche Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.
Alterazioni polmonari Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8).
Alcuni di questi episodi sono stati fatali.
Una maggiore proporzione di questi eventi si è verificata in Giappone.
In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Compromissione della funzionalità renale È stato dimostrato che l’incidenza di effetti indesiderati gravi aumenta nei pazienti affetti da ridotta funzionalità renale di grado da lieve a moderato, rispetto a quelli con una normale funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo.
Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e deve essere valutata la riduzione del dosaggio. 5 Compromissione della funzionalità epatica I pazienti con compromissione della funzionalità epatica devono essere trattati con estrema cautela e dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità di una riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Reazioni epatiche Rari casi di insufficienza epatica acuta sono stati riportati in pazienti in trattamento con concomitanti terapie farmacologiche plurime e con gravi malattie pre-esistenti.
Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia e epatite.
Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale.
I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata carica tumorale prima dell’inizio del trattamento.
È necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni. Amiloidosi Non essendo noto l’impatto dell’inibizione del proteosoma da parte di bortezomib sulle malattie da accumulo di proteine quali l’amiloidosi, si raccomanda cautela in tali pazienti. Precauzioni in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati.
Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19.
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5). Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente.
È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi clinici di interazione con bortezomib ed altri medicinali.
Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450.
Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib. I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (quali ketoconazolo e ritonavir), inibitori del CYP2C19 (fluoxetina) o induttori del CYP3A4 (quali la rifampicina), devono essere attentamente monitorati.
Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.4). Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata ipo e iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali.
I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici. 6

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non sono disponibili dati clinici sull’impiego di VELCADE durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato. Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib ai massimi dosaggi tollerati dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli.
Non sono stati condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione di VELCADE e nei 3 mesi successivi al trattamento. Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento. Non è noto se VELCADE venga escreto nel latte materno.
A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati allattati al seno, si suggerisce alle pazienti di non allattare al seno durante la terapia con VELCADE.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

VELCADE potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
VELCADE può essere associato ad affaticamento, vertigini, sincope, ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata.
I pazienti devono prestare la massima attenzione durante l’uso di macchinari o la guida di veicoli (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli effetti indesiderati riportati sono quelli considerati con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE nel corso di 5 studi clinici di Fase II non controllati e uno studio controllato di Fase III, in cui VELCADE è stato confrontato con desametasone in 663 pazienti affetti da mieloma multiplo refrattario e recidivante, di cui 331 trattati con VELCADE in monoterapia. I dati cumulativi di sicurezza derivano da pazienti affetti da mieloma multiplo o Leucemia Linfatica Cronica a cellule B (LLC).
I pazienti hanno ricevuto come trattamento VELCADE in monosomministrazione o in associazione con desametasone. Le reazioni avverse da farmaco sono elencate qui di seguito per classe sistemica organica e per frequenza. La frequenza è classificata come: Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non Comune (>1/1.000, <1/100); Raro (>1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. Infezioni e infestazioni Comuni: herpes zoster, polmonite, bronchite, sinusite, rinofaringite, herpes simplex. Non Comuni: infezione da candida, gastroenterite, infezione del tratto respiratorio superiore ed inferiore, infezione, influenza, infezione fungina, sepsi, infezione urinaria, infezione associata al catetere, infezione da haemophilus, polmonite pneumococcica, nevralgia post erpetica, batteremia, blefarite, broncopolmonite, infezione da citomegalovirus, infezione da mononucleosi, varicella, candidosi orale, infezione pleurica. Neoplasie benigne, maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Non Comuni: sindrome da lisi tumorale (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni del sangue e sistema linfatico (vedere paragrafo 4.4). Molto comuni: trombocitopenia, anemia, neutropenia. 7 Comuni: leucopenia, linfopenia. Non Comuni: linfadenopatia, neutropenia febbrile, pancitopenia, anemia emolitica, porpora trombocitopenica. Alterazioni del sistema immunitario Non Comuni: ipersensibilità, ipersensibilità immuno-complesso mediata. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Molto comuni: inappetenza. Comuni: disidratazione, iperglicemia, ipokaliemia. Non Comuni: ipercalcemia, iperkaliemia, iperuricemia, iponatriemia, ipernatriemia, ipocalcemia, ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipoglicemia, aumento dell’appetito, cachessia, carenza di vitamina B12.
Alterazioni del sistema endocrino Non comuni: secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (ADH). Disturbi psichiatrici Comuni: insonnia, ansia, confusione, depressione. Non Comuni: agitazione, delirio, irrequietezza, oscillazioni dell’umore, variazioni dello stato mentale, disturbi del sonno, irritabilità, allucinazioni, sogni anomali. Alterazioni del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.4 e 4.7) Molto comuni: neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (vedere paragrafo 4.4), cefalea, parestesia. Comuni: disturbi dell’equilibrio (escluse vertigini), disgeusia, aggravamento della neuropatia periferica, polineuropatia, disestesia, ipoestesia, tremore. Non Comuni: convulsioni (vedere paragrafo 4.4), sincope, disturbo dell’attenzione, iperattività, ageusia, sonnolenza, mal di testa, neuropatia motoria sensoriale, crampi muscolari, disturbi dell’equilibrio ortostatico, sciatalgia, disturbi cognitivi, mononeuropatia, paresi, irrequietezza delle gambe, disturbi della parola, emorragia intracranica, paraplegia, emorragia subaracnoidea. Disturbi oculari Comuni: visione offuscata (vedere paragrafo 4.7), dolore oculare. Non Comuni secchezza oculare, congiuntivite, secrezioni oculari, disturbi della visione, emorragia oculare, fotofobia, irritazione oculare, aumento della lacrimazione, iperemia congiuntivale, gonfiore oculare. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Comuni: vertigini. Non Comuni: tinnito, sordità, ipoacusia, alterazione dell’udito. Alterazioni cardiache Non Comuni: sviluppo o aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4), insufficienza cardiaca, ipocinesia ventricolare, edema polmonare ed edema polmonare acuto, arresto cardiaco, shock cardiogeno, tachicardia, tachicardia sinusale, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, palpitazioni, arresto sinusale, blocco atrioventricolare completo, angina pectoris, angina instabile, infarto miocardico. Rare: riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra. 8 Alterazioni del sistema vascolare Comuni: ipotensione, ipotensione ortostatica e posturale (vedere paragrafo 4.4 e 4.7), flebite, ematoma, ipertensione. Non Comuni: vampate, petecchie, vampate di calore, ecchimosi, porpora, emorragia cerebrale, vasculite, discolorazione della vena, distensione della vena, ferite emorragiche, ipertensione polmonare, accidente cerebrovascolare. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Molto comuni: dispnea Comuni: epistassi, dispnea da sforzo, tosse, rinorrea. Non Comuni: congestione nasale , dispnea sibilante, versamento pleurico, disfonia, dolore alla parete toracica, ipossia, congestione polmonare, rinite, asma, iperventilazione, ortopnea, sinusite, sensazione di soffocamento, tosse grassa, alcalosi respiratoria, arresto respiratorio, tachipnea. Alterazioni dell’apparato gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Molto comuni: nausea, diarrea, vomito, stitichezza. Comuni: dolore addominale, dispepsia, feci non formate, dolore al quadrante addominale superiore, flatulenza, distensione addominale, singhiozzo, ulcerazione del cavo orale, dolore faringo-laringeo, stomatite, secchezza delle fauci. Non Comuni: ileo paralitico, disturbi addominali, , eruttazione, disturbo della motilità gastrointestinale, dolore nella cavità orale, conati di vomito, disturbi gastrici, colite associata ad antibiotici, alterazioni dell’alvo, diarrea emorragica, emorragia gastrointestinale, dolore alla milza, colite, disfagia, esofagite, gastrite, reflusso gastroesofageo, dolore gastrointestinale, sanguinamento gengivale, dolore gengivale, ematemesi, ernia iatale, sindrome del colon irritabile, petecchie della mucosa orale, emorragia rettale, ipersecrezione salivare, lingua impaniata, discolorazione della lingua, enterite, fecaloma, pancreatite acuta. Alterazioni del sistema epatobiliare (vedere paragrafo 4.4) Non Comuni: iperbilirubinemia, epatite, emorragia epatica, ipoproteinemia. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comuni: rash. Comuni: prurito, eritema, edema periorbitale, orticaria, rash pruriginoso, aumento della sudorazione, cute secca, eczema. Non Comuni: sudorazione notturna, rash eritematoso,alopecia, contusioni, prurito generalizzato, rash maculare, rash papulare, nodulo cutaneo, rash generalizzato, dermatite, edema delle palpebre, alterazioni delle unghie, reazioni di fotosensibilità, discolorazione cutanea, dermatite atopica, alterazioni della struttura pilifera, dermatosi da sudore, psoriasi, rash vascolare, edema facciale, piaga da pressione, ittiosi. Alterazioni dell’apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo Molto comuni: mialgia. Comuni: dolore degli arti, crampi muscolari, artralgia, dolore osseo, gonfiore periferico debolezza muscolare, lombalgia, dolore muscoloscheletrico. Non Comuni: rigidità articolare, dolore alle natiche, gonfiore articolare, spasmi muscolari, mioclonia muscolare o sensazione di pesantezza, rigidità muscolare, gonfiore, dolore mandibolare. Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: compromissione della funzionalità renale, disuria. 9 Non Comuni: insufficienza renale acuta, colica renale, ematuria, proteinuria , minzione frequente, esitazione urinaria, difficoltà nella minzione, insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, dolore lombare, incontinenza urinaria, senso di urgenza. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comuni: affaticamento (vedere paragrafo 4.7), piressia. Comuni: debolezza, rigidità, malessere , sindrome simil-influenzale, edema periferico, dolore, letargia, edema, dolore toracico, astenia. Non Comuni: mancamento, infiammazione della mucosa, sensazione di freddo, sensazione di oppressione toracica, flebiti al sito di iniezione, emorragia della mucosa, sensibilizzazione, eritema al sito di iniezione, nevralgia, sensazione di fastidio toracico, dolore inguinale, oppressione toracica, infiammazione da stravaso. Indagini diagnostiche Comuni: calo ponderale, incremento della concentrazione ematica di lattato deidrogenasi. Non Comuni: incremento di alanina aminotransferasi , incremento di aspartato aminotransferasi, aumento della concentrazione ematica di fosfatasi alcalina, incremento della concentrazione ematica di creatinina, incremento della concentrazione ematica di urea, incremento del gamma GT, incremento della concentrazione ematica di amilasi, incremento della concentrazione ematica di bilirubina, decremento della concentrazione ematica di fosfati, anomalie dei parametri di funzionalità epatica, diminuzione della conta eritrocitaria, aumento ponderale, diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione della concentrazione ematica di bicarbonato, frequenza cardiaca irregolare, incremento della proteina C-reattiva. Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche Non Comuni: complicanze correlate al catetere, dolore post infusione, emorragia post infusione, bruciore. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non comuni: dolore ai testicoli, disfunzione erettile. Reazioni potenzialmente immunocomplesso-mediate (vedere paragrafo 4.4) Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. Esperienza Post-marketing Le reazioni avverse clinicamente significative sono riportate se osservate durante l’uso post autorizzativo di VELCADE e non già segnalate durante gli studi clinici.
La loro frequenza non è nota. Alterazioni del sistema nervoso Encefalopatia Alterazioni cardiache Tamponamento cardiaco Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino (vedere paragrafo 4.4) Polmoniti, polmonite interstiziale, sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS) Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Colite ischemica 10 Alterazioni del sistema epatobiliare Insufficienza epatica

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nei pazienti trattati con una dose doppia a quella raccomandata, il sovradosaggio ha determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale (vedere paragrafo 5.3 per gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare). Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di VELCADE.
In caso di sovradosaggio, le funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita una adeguata terapia di supporto (fluidi, vasopressori e agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna e della temperatura corporea (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici codice ATC: L01XX32 Bortezomib è un inibitore del proteosoma.
È specificatamente indicato per inibire l’attività chimotripsino- simile del proteosoma 26S nelle cellule dei mammiferi.
Il proteosoma 26S è un grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate.
La via metabolica ubiquitina- proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di specifiche proteine, mantenendoquindi l’omeostasi nelle cellule.
L’inibizione del proteosoma 26S impedisce questa proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula, che si traduce nella morte della cellula cancerosa. Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma.
A concentrazioni di 10 M, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutate ed è oltre 1-500 volte più selettivo per ilproteosoma rispetto al secondo enzima target.
La cinetica di inibizione del proteosoma è stata valutata in vitro e bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½  di 20 minuti, dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile. L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene, tra cui, ma non solo, l’alterazione delle proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo cellulare e l’attivazione del Fattore Nucleare kB (NF-kB).
L’inibizione del proteosoma comporta l’arresto del ciclo cellulare e apoptosi.NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare, l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi.
Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il microambientedel midollo osseo. Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione delproteosoma rispetto a quelle normali.
Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo. Studi cliniciI profili di sicurezza e di efficacia di VELCADE sono stati valutati in due studi alla dose raccomandata di1,3 mg/m2: Uno studio di Fase III randomizzato e controllato verso Desametasone (Dex) condotto in 669pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di  11trattamento e uno studio di Fase II a singolo braccio , condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressionedella malattia dopo l’ultima terapia.
(vedere tabelle 2, 3 e 4).  Tabella 2: Piano di trattamento negli studi di Fase II e III 

Fase/Braccio Schedula di trattamento Dosaggio Regime
II VELCADE: giorno 1, 4, 8, 11,(riposo giorni 12-21) 1,3 mg/m2  (bolo EV) Ogni 3 settimane x 8 cicli(estensione**)
III VELCADE*a) giorni 1, 4, 8, 11, (Riposo giorni 12-21)b) giorno 1, 8, 15, 22 1,3 mg/m2  (bolo EV)  a) Ogni 3 settimane x 8cicli, seguito dab) Ogni 5 settimane x 3cicli
III DESAMETASONEa)   giorni 1–4, 9–12, 17–20 b)   giorni 1–4  40 mg (PO)  a) Ogni 5 settimane x 4 b) Ogni 4settimane x 5
II Aggiunta DESAMETASONE*** 20 mg (PO)(Giorni 1, 2, 4, 5, 8,9, 11, 12) Ogni 3 settimane

* a) trattamento iniziale.
 a) e b) rappresentano tutta la durata del trattamento**Uno studio di estensione ha permesso ai pazienti che avevano ottenuto un beneficio dal trattamento di continuare la terapia con VELCADE*** I pazienti che mostravano progressione di malattia o malattia stabile, potevano ricevere desametasone dopo 2 o 4 cicli di VELCADE  rispettivamente Tabella 3: Caratteristiche dei pazienti negli studi di Fase II e III 

  Fase II VELCADE Fase III VELCADE Fase III Dex
NumeroPazienti, analisi ITT 202 333 336
Maschi % 60 56 60
Età mediana, anni (range) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86)
Caucasici 81 90 % 88 %
Karnofsky PS >80% 80 87% 84 %
Piastrine < 75-000/l 21 % 6 % 4 %
Emoglobina < 100g/l 44 % 32 % 28 %
Clearance creatinina ml/min (valore mediano - range) 74(14-221) 73,3(15,6-170,7) 73,3(15,3-261,1)
Mieloma IgG 60 % 60 % 59%
Mieloma IgA 24 % 23 % 24%
Mieloma catena leggera 14 % 12 % 13 %
Durata mediana dalla diagnosi (anni) 4,0 3,5 3,1
Anomalie cromosoma 13 15% 25,7% 25,0%
2 globulina mg/l (valore mediano) 3,5 3,7 3,6
Numero mediano delle precedenti linee di trattamento* (range) 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8)
1 precedente linea> 1 precedente linea 0 N=132(40%) N= 186 (60%) N= 119 (35%) N= 194 (65%)

*Inclusi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianto di cellule staminali.  12Tabella 4: Esposizione al trattamento con VELCADE durante gli studi di fase 2 e 3 

  Fase II VELCADE Fase III VELCADE Fase III Dex
Almeno 1 dose ricevuta N= 202 N="3"31 N= 332
4 cicli completatia) tutti i cicli iniziali (numero)b) terapia completa (numero)c) estensione * 62%27% (8 cicli) NAN= 63 pts(mediana 7 cicli) o mediana totale14 cicli(range 7-32) 69%29 % (8 cicli)9% (11 cicli) NA  36 % (4 cicli)5 % (9 cicli) NA

*I pazienti potevano continuare il trattamento dopo aver completato gli 8 cicli se avevano ottenuto un beneficio.NA = non applicabile Nello studio di fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea precedentedi terapia, il trattamento con VELCADE ha determinato un significativo allungamento del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 5).In base ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio ha  raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con VELCADE per tutti ipazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente dallo stato della malattia.
A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei pazienti vivi è di 8,3 mesi.
Nel braccio di trattamento con VELCADE, la sopravvivenza globale è stata più lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima terapia che in quelli non lo erano.Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un età uguale o superiore ai 65 anni.
I parametri di risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per VELCADE indipendentemente dall’età.
Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con VELCADE,indipendentemente dai livelli di2- microglobulina al basale. Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow Transplant Group.
La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di 17 mesi (range<1 a +36 mesi).
Questa sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza mediana pari a 6-9 mesi per una popolazione sovrapponibile, come indicato da ricercatori esperti nel settore.
All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo delle terapie precedenti.
La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7 linee di trattamento  è stato rispettivamente del 32% (10/32)e del 31% (21/67). 13Tabella 5: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III e IIa Popolazione valutabile per l’analisi “ Intent to Treat (ITT)”b  p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica;  p<0,0001c Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almento una dose del farmaco in studio.d p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test”aggiustato per i fattori di stratificazione;l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica*CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA = non applicabile, NE = non valutato Nello studio di fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia conVELCADE in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e VELCADE (vedi Tabella 2).Il protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a VELCADEin monoterapia, di ricevere desametasone.Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e VELCADE.  Il trattamento combinato ha permesso di ottenere una risposta od un miglioramento della risposta (MR 11% o PR 7%) nel 18% dei pazienti.  14  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Dopo dose singola per via endovenosa, le concentrazioni plasmatiche di bortezomib si riducono in modo bifasico caratterizzato da una rapida fase di distribuzione, seguita da una fase di eliminazione più lunga.
Il periodo di distribuzione rapido ha una emivita inferiore ai 10 minuti.
Nell’uomo, l’eliminazione terminale di bortezomib ha una emivita stimata che oscilla fra 5 e 15 ore.
La concentrazione di bortezomib sembra essere dose-dipendente nel range di 1,45 – 2,0 mg/m2, con incrementi proporzionali alla dose tra 1,0 – 1,3 mg/m2.
In un gruppo di pazienti affetti da tumori solidi (n=17) trattati con bortezomib e gemcitabina, l’eliminazione terminale di bortezomib dopo la prima dose (1,0 mg/m2) era di 5,45 ore e l’AUC0-24 media era 30,1 hr x ng/ml. Dopo la somministrazione di dosi ripetute di bortezomib, è stata osservata una riduzione della clearance che ha comportato un corrispondente aumento dell’emivita di eliminazione terminale e dell’AUC.
Somministrazioni ripetute non hanno avuto effetto sulla iniziale cinetica di distribuzione di bortezomib, tanto che non sono state osservate variazioni della Cmax stimata o dell’emivita di distribuzione.
In pazienti con tumori solidi, l’emivita media di eliminazione terminale è incrementata da 5,45 a 19,7 ore, mentre l’AUC0-24 è aumentata da 30,1 hr *ng/ml a 54,0 hr* ng/ml, rispettivamente dopo la prima e la terza dose del primo ciclo di terapia.
Risultati analoghi sono stati osservati negli studi pre-clinici condotti nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%.
La percentuale di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione. Le vie di eliminazione di bortezomib non sono state valutate in vivo.
In vitro, gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C19 risultano essere, quantitativamente, i principali enzimi responsabili del metabolismo di bortezomib.
Solo un’esigua quantità di composto immodificato è stata individuata nelle urine, mentre non è stato riscontrato né nelle feci, né nella bile. Ad oggi non sono stati condotti studi specifici in pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità renale ed epatica.
Si consiglia, quindi, di prestare particolare attenzione durante la somministrazione di bortezomib a queste tipologie di pazienti (vedere paragrafo 4.4). In assenza di dati, VELCADE è controindicato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa (vedere paragrafo 4.3)

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

A concentrazioni < 3,125 µg/ml (concentrazione più bassa valutata), Bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese.
Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi. In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosaggi tossici per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose tossica per la madre.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale.
Nello studio condotto per sei mesi sui ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie.
È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile.
Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale. Gli studi sulla tossicità con dosi multiple condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato che i principali organi bersaglio erano il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea; i tessuti 15 ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico e atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo, neuropatia periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali, e lievi modificazioni a livello renale.
Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo. Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo. Studi preclinici di tossicità cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi in mg/mq da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione erano controllati dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Mannitolo (E 421) Azoto

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Questo farmaco non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni Soluzione ricostituita: 8 ore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore a 30C.
Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione ricostituita non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del prodotto prima del suo impiego. Tuttavia, la stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 8 ore a 25°C, quando conservata prima della somministrazione nel flaconcino originale e/o in una siringa, con un massimo di 8 ore nella siringa.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino da 10 ml di vetro di Tipo I, con tappo in bromobutile grigio e sigillo in alluminio. Il flaconcino è contenuto in un blister trasparente formato da una vaschetta con coperchio. 16 1 flaconcino contiene 38,5 mg di polvere per soluzione iniettabile.
VELCADE è disponibile in confezioni da 1 flaconcino monouso.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Prodotto monouso. VELCADE è un agente citotossico.
Conseguentemente, come per altri composti potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione durante la manipolazione e la preparazione.
Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute. DATA L’ASSENZA DI CONSERVANTI, DURANTE LA MANIPOLAZIONE DI VELCADE È NECESSARIO RISPETTARE LE NORME DI TECNICA ASETTICA. VELCADE si presenta come una polvere liofilizzata sotto forma di estere boronico del mannitolo.
Una volta ricostituito, l’estere del mannitolo è in equilibrio con la sua forma idrolizzata, l’acido boronico monomerico. Dopo la ricostituzione, da ciascun flaconcino di VELCADE contenente 3,5 mg di polvere per soluzione iniettabile, si ottiene una soluzione di concentrazione pari a 1 mg/ml.
Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio da 9 mg/ml (0,9%).
La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti.
La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7.
La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o decolorazione.
In presenza di particolato o decolorazione il prodotto ricostituito non deve essere utilizzato e deve essere eliminato. Procedura per uno smaltimento corretto Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V.
Turnhoutseweg, 30 B – 2340 Beerse Belgio

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/274/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

26 Aprile 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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