VIRAMUNE compresse
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VIRAMUNE 200 mg compresse �

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Una compressa contiene: nevirapina anidra (principio attivo) 200 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compresse VIRAMUNE 200 mg compresse sono bianche, ovali, biconvesse.
Una faccia riporta in rilievo il codice "54 193", con una linea di rottura singola che separa il "54" ed il "193".
Sulla faccia opposta � impresso il logo dell'azienda.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VIRAMUNE � indicato come parte della terapia di associazione nel trattamento antivirale di pazienti infetti da virus HIV-1 con immunodeficienza avanzata o progressiva (vedere paragrafo 4.1).
La maggiore parte dell'esperienza con VIRAMUNE � in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa.
Al momento non ci sono dati sufficienti sull'efficacia del successivo impiego della tripla associazione, comprensiva degli inibitori della proteasi dopo la terapia con VIRAMUNE (vedere paragrafo 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Pazienti di et� non inferiore a 16 anni La dose raccomandata di VIRAMUNE � di una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione � necessaria in quanto � stato dimostrato che cos� si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente.
Quando VIRAMUNE � somministrato in monoterapia emergono rapidamente e costantemente virus resistenti; pertanto VIRAMUNE deve essere sempre somministrato in terapia di combinazione.
Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed al monitoraggio raccomandati.
Pazienti in et� pediatrica (adolescenti) Seguendo lo schema posologico sopra descritto VIRAMUNE 200 mg compresse sono consigliabili a pazienti pi� grandi, in particolar modo adolescenti, di et� inferiore a 16 anni il cui peso corporeo � maggiore di 50 kg o la cui superficie corporea sia superiore a 1,25 m2�in accordo alla formula di Mosteller.
Per i ragazzi in questo gruppo di et� il cui peso � minore a 50 kg o la cui superficie corporea sia inferiore a 1,25 m2�� disponibile la forma farmaceutica sospensione orale, che pu� essere dosata secondo il peso corporeo o la superficie corporea (fare riferimento al torna all'INDICE farmaci di VIRAMUNE sospensione orale).
Considerazioni per la gestione del dosaggio Prima dell'inizio della terapia con VIRAMUNE e ad opportuni intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli chimico-clinici, compresi i test di funzionalit� epatica.
Per le espressioni di tossicit� che richiedono l�interruzione della terapia con VIRAMUNE, vedere il paragrafo 4.4. �I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di VIRAMUNE fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta.
L�eruzione cutanea isolata dovrebbe essere attentamente controllata (per cortesia fare riferimento al paragrafo 4.4).
�I pazienti che interrompono la terapia con VIRAMUNE per pi� di 7 giorni devono ricominciare l�assunzione, in accordo allo schema posologico consigliato, seguendo la fase di induzione per due settimane.
�VIRAMUNE deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento di infezione da virus HIV.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilit� al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
VIRAMUNE non deve essere risomministrato ai pazienti che abbiano dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilit�, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.
VIRAMUNE non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.
VIRAMUNE non deve essere risomministrato nei pazienti che hanno precedentemente avuto AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con VIRAMUNE e che hanno avuto una ripetizione di anomalie dei test di funzionalit� epatica quando VIRAMUNE � stato risomministrato, (vedere paragrafo 4.4.).
Prodotti a base di erbe contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di VIRAMUNE per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5).
I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che non � raccomandato l�uso concomitante di rifampicina e VIRAMUNE (vedere anche paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In base ai dati di farmacodinamica VIRAMUNE deve essere utilizzato solamente con almeno altri due farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Le prime 18 settimane di terapia con VIRAMUNE sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) o grave epatite/insufficienza epatica.
Il massimo rischio di eventi epatici e reazioni cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia.
Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli frequenti.
L�appartenenza al sesso femminile e conta di CD4 pi� elevata all�inizio della terapia, espongono i pazienti a un maggior rischio di eventi avversi a livello epatico.
A meno che il beneficio non superi il rischio, la terapia con VIRAMUNE non deve essere iniziata in pazienti adulte con conta di CD4 maggiore di 250 cellule/mm3�o in pazienti adulti con conta di CD4 maggiore di 400 cellule/mm3.
Questa precauzione si basa sul riscontro, in studi controllati e non, di epatotossicit� grave e pericolosa per la vita.
In alcuni casi la compromissione epatica � progredita nonostante la sospensione del trattamento.
I pazienti che sviluppino segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilit� devono sospendere il trattamento con VIRAMUNE e sottoporsi immediatamente ad una visita medica.
L�assunzione di Viramune non deve essere ripresa successivamente a gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilit�.
Lo schema posologico deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee In pazienti trattati con VIRAMUNE, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia.
Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilit� caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali.
I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18 settimane di trattamento.
Se si manifesta un�eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati.
VIRAMUNE deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestino un�eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica.
VIRAMUNE deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che manifestino reazioni di ipersensibilit� (caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4.
La somministrazione di VIRAMUNE a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravit� di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
� stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all'uso di Viramune.
L�uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di VIRAMUNE) ha dimostrato di non ridurre l�incidenza dell�eruzione cutanea associata a VIRAMUNE, e pu� essere associato ad un aumento nell�incidenza e gravit� dell�eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.
Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al giorno durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il ricorso al medico.
Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, sia che ricevano VIRAMUNE o una terapia che non contenga VIRAMUNE.
I pazienti devono essere informati che un maggior effetto tossico di VIRAMUNE � l�eruzione cutanea.
Essi devono essere avvisati di informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea ed evitare di ritardare il ricorso al medico dall�insorgenza dei sintomi iniziali.
La maggior parte dei casi di eruzioni cutanea associati a VIRAMUNE si verificano entro le prime 6 settimane dall�inizio della terapia.
Quindi, durante questo periodo, l�insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti.
I pazienti devono essere informati che, se si verifica eruzione cutanea durante le 2 settimane di periodo di induzione, l'aumento della dose non deve essere effettuato fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta.
Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il trattamento e sottoporsi immediatamente ad una visita medica.
In questi pazienti VIRAMUNE non deve essere risomministrato.
Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a VIRAMUNE, devono essere effettuati i test di funzionalit� epatica.
Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT> 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con VIRAMUNE.
Nel caso si verifichi ipersensibilit� caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, VIRAMUNE deve essere sospeso in modo permanente e non pi� somministrata.
Reazioni epatiche Nei pazienti trattati con VIRAMUNE, si � verificata epatotossicit� grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio.
Il rischio di eventi epatici � massimo nelle prime 6 settimane di terapia.
Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento.
� stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all'uso di Viramune.
L�aumento dei livelli di AST o ALT > 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all�inizio della terapia antiretrovirale � in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono VIRAMUNE.
Il genere femminile e pazienti con conta di CD4 pi� elevata sono a maggior rischio di eventi avversi a livello epatico.
Le donne corrono un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2 %) e i pazienti con conta di CD4 pi� elevata all�inizio della terapia con VIRAMUNE sono esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con VIRAMUNE.
In un�analisi retrospettiva le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm3 presentavano un rischio di eventi avversi sintomatici a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm3 (11,0 % verso 0,9 %).
� stato osservato un incremento di rischio in uomini con conta di CD4 >400 cellule/mm3�(6,3 % verso 1,2 % degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm3).
I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicit� di VIRAMUNE e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane.
Devono essere istruiti a sospendere la terapia con VIRAMUNE e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalti� epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.
Monitoraggio epatico Anomalie dei test di funzionalit� epatica sono state riportate con VIRAMUNE, alcune nelle prime settimane di terapia.
Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non costituiscono una controindicazione all�uso di VIRAMUNE.
Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia.
Il monitoraggio della funzionalit� epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3� mese e poi regolarmente.
Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilit�.
Nel caso AST o ALT ≥ 2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite cliniche.
VIRAMUNE non deve essere somministrato a pazienti con AST o ALT >5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN.
I medici ed i pazienti dovrebbero prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica.
I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi.
Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la somministrazione di VIRAMUNE deve essere immediatamente sospesa.
Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri dati indicativi di disfunzione dell�organo, � possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con VIRAMUNE, alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die.
In questi casi, � richiesto un pi� frequente monitoraggio epatico.
La somministrazione di VIRAMUNE deve essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della funzionalit� epatica.
Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero CONFERMATA DA dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalit� epatica moderate o gravi (escluso GGT), VIRAMUNE deve essere sospeso in modo permanente.
VIRAMUNE non deve essere risomministrato ai pazienti che abbiano sospeso in modo permanente la somministrazione di nevirapina a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina.
Epatopatie La sicurezza e l�efficacia di VIRAMUNE non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti.
VIRAMUNE � controindicato nei pazienti con gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C, vedere il paragrafo 4.3).
Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato � aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale.
In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.
Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalit� epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l�epatite cronica attiva, � aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard.
In presenza di segni di deterioramento dell�epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l�interruzione del trattamento.
Profilassi post-esposizione Epatotossicit� grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, � stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di VIRAMUNE in profilassi post�esposizione (PEP), un�indicazione non autorizzata.
Non � stato valutato l'uso di VIRAMUNE in nessuno studio specifico sulla PEP, soprattutto in termini di durata del trattamento e pertanto � decisamente sconsigliato.
Altre avvertenze La terapia di associazione con VIRAMUNE non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infettati da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all'infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche.
Al momento, non sono noti gli effetti a lungo termine di nevirapina.
La terapia di associazione con VIRAMUNE non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o di sangue infetto.
La terapia antiretrovirale combinata � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo � incompleta.
� stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia � stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l�et� avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L�esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
La nevirapina pu� interagire con alcuni farmaci; quindi, si deve raccomandare ai pazienti di informare il proprio medico sull'uso concomitante di altri farmaci.
Nelle donne che assumono VIRAMUNE non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, contraccettivi orali e altri metodi ormonali per il controllo delle nascite, dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci.
Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio preservativi).
Inoltre, quando i contraccettivi orali vengono utilizzati per la regolazione ormonale durante la somministrazione di VIRAMUNE, si deve controllare l'effetto terapeutico.
I risultati farmacocinetici suggeriscono di somministrare con cautela VIRAMUNE a pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B) e di non somministrarlo a pazienti con disfunzione epatica grave (Child-Pugh C).
Nei pazienti con disfunzione renale, sottoposti a dialisi, i risultati farmacocinetici suggeriscono che l'integrazione della terapia di VIRAMUNE con un�ulteriore dose da 200 mg di VIRAMUNE, in seguito ad ogni trattamento di dialisi, compenserebbe l�insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance della nevirapina.
Diversamente pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non richiedono un aggiustamento posologico di VIRAMUNE (vedere il paragrafo 5.2).
Osteonecrosi: sebbene l�eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l�impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l�immunosoppressione grave, un pi� elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidit� alle articolazioni, o difficolt� nel movimento.�� Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Esempi rilevanti di ci� sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

I dati di interazione sono presentati come variazioni della percentuale (media geometrica) con un intervallo di predizione del 95% (95% IP).
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa: Quando VIRAMUNE � somministrato in combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono richieste modifiche del dosaggio.
Quando sono stati analizzati i dati su zidovudina derivati da uno studio (n = 11) in cui pazienti infettati dal virus HIV-1 hanno ricevuto VIRAMUNE 400 mg/die in combinazione con 100-200 mg t.i.d.
di zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione media del 24% dell�AUC della zidovudina (95% IP: -69%, +83%) e una diminuzione media pari al 26% della Cmax della zidovudina (95% IP: �84%, +254%).
Al momento non � nota la rilevanza clinica delle riduzioni dei livelli plasmatici della zidovudina.
L'analisi per dati appaiati indica che la zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della nevirapina.
In uno studio clinico cross-over, la nevirapina non ha esercitato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica allo steady-state sia della didanosina (n = 18) che della zalcitabina (n = 6).
I risultati di uno studio a 28 giorni (n = 22) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni clinicamente rilevanti nell�AUC o nel Cmax della stavudina.
Inoltre, uno studio di farmacocinetica di popolazione su 90 pazienti destinati a ricevere lamivudina con VIRAMUNE o placebo non ha rivelato cambiamenti nella clearance apparente o nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d�induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina.
Inibitori non-nuceosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs): Nevirapina in associazione con efavirenz esplica in vitro una forte attivit� antagonistica anti HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).
Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica (n=17) sulla co-somministrazione di nevirapina e efavirenz.
Non � stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica maggiore, � stato solo osservato un calo limitato dell�esposizione ad efavirenz.
Tuttavia questa co-somministrazione non � raccomandata poich� la co�somministrazione di efavirenz e nevirapina potrebbe condurre ad un maggior rischio di effetti indesiderati.
Inoltre questa co-somministrazione non migliora l�efficacia rispetto alla somministrazione di ciascun singolo NNRTI.
Inibitori della proteasi: La nevirapina � un induttore lieve-moderato dell'enzima epatico CYP3A; pertanto, � possibile che la contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi.
Saquinavir: i limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina.
I risultati di uno studio clinico (n = 19) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE e indinavir (800 mg ogni 8 ore) hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una diminuzione media del 31% nell'AUC dell'indinavir (95% IP: -64%, +30%), a una diminuzione media del 15% nella Cmax (95% IP: -53%, +55%) e a una diminuzione media del 44% nella Cmin (95% IP: -77%, +39%).
Non sono state rilevate variazioni clinicamente rilevanti nei livelli plasmatici della nevirapina.
Non sono state raggiunte conclusioni cliniche definitive riguardo l'impatto potenziale della co-somministrazione di nevirapina e indinavir.
Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di indinavir a 1000 mg ogni 8 ore quando indinavir � somministrato in combinazione con 200 mg di nevirapina b.i.d.; comunque, al momento non sono disponibili dati per stabilire se l'attivit� antivirale a breve termine o a lungo termine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d.
sar� diversa da quella di indinavir 800 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d..
I risultati di uno studio clinico (n = 18) su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE e ritonavir (600 mg b.i.d.) indicano che la loro co-somministrazione porta ad una variazione non clinicamente rilevante nei livelli plasmatici di ritonavir o di nevirapina.
I risultati di uno studio a 28 giorni (n = 23) effettuato su pazienti infettati da virus HIV trattati con VIRAMUNE, stavudina (30-40 mg b.i.d.) e nelfinavir (750 mg t.i.d.) non hanno mostrato variazioni clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici di nelfinavir dopo l�aggiunta di nevirapina.
I livelli di nevirapina risultavano immodificati rispetto ai controlli storici.
Il maggior metabolita del nelfinavir (AG1402) diminuiva quando somministrato con nevirapina.
L�effetto complessivo della nevirapina sull�esposizione totale di nelfinavir pi� il metabolita AG1402 era una riduzione media del 20% dell�AUC (95% IP: -72%, +128%), una riduzione media del 12% della Cmax (95% IP: -61%, +100%) e una riduzione media del 35% della Cmin (95% IP: -90%, +316%).
Tipranavir: I dati attualmente disponibili non sembrano suggerire un�interazione significativa fra nevirapina e tipranavir somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio.
Tuttavia questi dati sono ad oggi limitati e non consentono di trarre conclusioni definitive sull�interazione tra nevirapina e tipranavir (somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio).
L�utilizzo in associazione di nevirapina e tipranavir (somministrato in associazione a ritonavir a basso dosaggio) deve essere effettuato con cautela.
Non sono stati segnalati aumentati rischi per la sicurezza del paziente con la co-somministrazione di VIRAMUNE con ciascuno di questi inibitori della proteasi, quando sono stati utilizzati in associazione.
� stato rilevato che in pazienti adulti positivi all�HIV, la nevirapina utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno ha determinato un calo dell�AUC di lopinavir del 27 % rispetto ai controlli storici.
Sebbene non sia stata completamente stabilita la rilevanza clinica di questa osservazione, si raccomanda un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) due volte al giorno con il cibo in combinazione con nevirapina.
I risultati di uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti pediatrici erano in linea con i risultati ottenuti nei pazienti adulti.
Durante la co-somministrazione con nevirapina, l�AUC di lopinavir � diminuita del 22 % (rapporto dell�AUC 0,78; 0,56-1,09) e la Cmin del 55 % (rapporto della Cmin 0,45; 0,25-0,82).
Nei bambini deve essere preso in considerazione un incremento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m2, quando utilizzati in associazione con nevirapina, soprattutto in quei pazienti nei quali si sospetti una ridotta sensibilit� a lopinavir/ritonavir.
Ketoconazolo: La co-somministrazione con ketoconazolo (400 mg q.d.) seguita da una fase di induzione completa con nevirapina, ha comportato una riduzione significativa dell�esposizione a ketoconazolo allo steady state.
Il valore dell�AUC di ketoconazolo diminuiva mediamente del 72% (95% IP: -95%, +101%) e il valore della Cmax diminuiva mediamente del 44% (95% IP: -86%, +158%).
Nel medesimo studio (n = 21), la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un aumento del 15-28 % nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a controlli storici.
Ketoconazolo e VIRAMUNE non devono essere somministrati contemporaneamente.
Non pu� essere escluso un calo simile nelle concentrazioni dell�itraconazolo.
Fluconazolo: la co-somministrazione di fluconazolo e VIRAMUNE determina un aumento dell�esposizione alla nevirapina approssimativamente del 100% rispetto ai dati storici, dove VIRAMUNE era somministrato da solo.
A causa del rischio di un�aumentata esposizione alla nevirapina, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci e i pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente.
Non sono stati osservati effetti clinici di rilievo da parte della nevirapina sul fluconazolo.
Contraccettivi: La nevirapina al dosaggio di 200 mg b.i.d.
� stata somministrata in concomitanza ad una dose singola di contraccettivo orale contenente 0,035 mg di etinil estradiolo (EE) e 1,0 mg di noretindrone (NET).
La nevirapina dopo un periodo di esposizione di 28 giorni (induzione completa) diminuiva l�AUC media dell�EE del 20% (95% IP: -57%, +52%).
La nevirapina diminuiva anche l�AUC media del NET del 19% (95% IP: -50%, +30%) e la Cmax del 16% (95% IP: -49%, +37%).
Non sono state valutate dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione a nevirapina (vedere paragrafo 4.4).
DMPA: in uno studio a 12 settimane, a gruppi paralleli allo steady state, effettuato su donne infette da HIV che confrontava gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici del medrossiprogesterone acetato depot (DMPA) da solo (n = 16) e associato ad un regime stabile a base di nevirapina (n = 16), AUC, Cmax, Cmin ed emi-vita di DMPA non cambiavano in presenza di nevirapina.
La co-somministrazione di nevirapina non alterava la soppressione dell�ovulazione da parte di DMPA.
I parametri farmacocinetici di nevirapina AUC and Cmax aumentavano del 20% in presenza di DMPA; queste variazioni, pur statisticamente significative, non sono considerate clinicamente rilevanti.
Altri farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A: La nevirapina � un induttore dei citocromi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con massima induzione che si verifica entro le 2-4 settimane dall'inizio della terapia a dosi multiple.
In presenza di nevirapina, la clearance di metadone orale � risultata aumentata di tre volte.
L�AUC media e la Cmax media di metadone, corrette per la modifica del dosaggio, sono risultate ridotte rispettivamente del 65% (95% IP: -82%, -32%) e del 50% (95% IP: �67%, -25%).
La sindrome di astinenza da narcotico � stata riportata in pazienti trattati con VIRAMUNE insieme a metadone.
I pazienti sottoposti alla terapia con metadone, che iniziano il trattamento con VIRAMUNE, devono essere controllati per eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
La contemporanea somministrazione di VIRAMUNE pu� diminuire le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati dei citocromi CYP3A e CYP2B6.
Quindi, si raccomanda un attento controllo dell'effetto terapeutico dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450, quando vengono assunti in associazione a VIRAMUNE.
Inibitori dell�isoenzima del citocromo CYP: I risultati di uno studio (n = 15) sull�interazione di nevirapina e claritromicina hanno mostrato una riduzione pari al 31% del valore medio dell�AUC della claritromicina (95% IP: -57%, +9%) e pari al 56% del valore medio della Cmin (95% IP: -92%, +126%); per il metabolita attivo della claritromicina, 14-OH claritromicina, si � osservato un aumento dell�AUC media pari al 42% (95% IP: -41%, +242%) e della Cmax media pari al 47% (95% IP: -39%, +255%).
Si � verificato un aumento della Cmin del 28%, dell�AUC del 26% e della Cmax del 24% della nevirapina, paragonando il dato a controlli storici.
Questi risultati suggerirebbero che non � necessario alcun aggiustamento posologico n� per la claritromicina n� per VIRAMUNE, quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente.
Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio delle alterazioni epatiche.
Comunque, deve essere presa in considerazione una terapia alternativa alla claritromicina quando si tratta un paziente per il complesso intracellulare del mycobacterium avium poich� il metabolita attivo non � efficace in questo caso.
Il controllo delle concentrazioni plasmatiche della nevirapina allo steady-state in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo-termine con VIRAMUNE ha rivelato che le concentrazioni della nevirapina risultano aumentate nei pazienti che hanno ricevuto cimetidina (+ 7 %, n = 13).
Induttori dell�isoenzima del citocromo CYP: Uno studio in aperto (n = 14) per determinare gli effetti della nevirapina sulla farmacocinetica allo steady-state della rifampicina non ha mostrato variazioni significative nel Cmax e nell�AUC della rifampicina.
Al contrario, la rifampicina ha prodotto una significativa riduzione nell�AUC (- 58 %), nel Cmax (- 50 %) e nel Cmin (- 68 %) della nevirapina rispetto ai dati storici.
I dati di farmacocinetica disponibili sconsigliano l�uso contemporaneo di rifampicina e VIRAMUNE.
Quindi questi farmaci non devono essere utilizzati in associazione.
I medici che utilizzano un regime con VIRAMUNE e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, potrebbero invece considerare di utilizzare rifabutina.
Rifabutina e VIRAMUNE possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamenti del dosaggio (vedere sotto).
In alternativa il medico pu� considerare il passaggio ad una combinazione tripla di analoghi nucleosidici per un periodo di tempo variabile, secondo il regime di trattamento della tubercolosi (vedere il paragrafo 4.3).
In uno studio di farmacocinetica (n = 19) la somministrazione concomitante di rifabutina seguita da una fase di piena induzione con VIRAMUNE ha determinato un aumento medio del 17% dell�AUC allo steady-state (95% IP: -53%, +191%) ed un aumento del 28% del valore medio della Cmax (95% IP:-44%, +195%) della rifabutina.
� stato osservato anche un aumento del valore medio dell�AUC del metabolita 25-O-desacetil-rifabutina pari al 24% (95% IP: -83%, +787%) e un aumento del valore medio della Cmax pari al 29% (95% IP: -67%, +400%).
A causa dell�elevata variabilit� interpersonale in alcuni pazienti pu� verificarsi un elevato aumento dell�esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicit� della rifabutina.
Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
� stato riportato un aumento della clearance apparente della nevirapina (9%) clinicamente non rilevante, rispetto ai dati storici di farmacocinetica.
Warfarina: l�interazione tra nevirapina e l�agente antitrombotico warfarina � complessa, con la possibilit� sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza.
L�effetto netto dell�interazione pu� cambiare durante le prime settimane di co-somministrazione o in seguito a sospensione di VIRAMUNE; � perci� giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
Hypericum perforatum: I livelli sierici della nevirapina possono essere ridotti dall�uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).Ci� � dovuto all�induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del farmaco, causata dall�erba di S.
Giovanni.
Quindi prodotti a base di erbe che contengono l�erba di S.
Giovanni non devono essere associati a VIRAMUNE.
Se il paziente sta gi� prendendo l�erba di S.
Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l�assunzione dell�erba di S.
Giovanni.
I livelli di nevirapina potrebbero aumentare interrompendo l�assunzione dell�erba di S.
Giovanni.
Il dosaggio di VIRAMUNE potrebbe necessitare di aggiustamenti.
L�effetto induttivo pu� persistere per almeno 2 settimane dopo l�interruzione del trattamento con l�erba di S.
Giovanni.
Altre informazioni: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo.
Il ketoconazolo e l'eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Studi sulla tossicit� riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici.
Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza.
Pertanto VIRAMUNE dovrebbe essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici attesi giustificano i possibili rischi per il bambino e si dovrebbe prescrivere con cautela VIRAMUNE a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4).
I risultati di uno studio di farmacocinetica (ACTG 250) su 10 donne in gravidanza infettate dal virus HIV-1, alle quali � stata somministrata una singola dose di 100 mg o 200 mg di VIRAMUNE circa 5,8 ore prima del parto, hanno mostrato che la nevirapina passa rapidamente la placenta e viene ritrovata nel latte materno.
L'allattamento al seno � sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con VIRAMUNE.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati svolti degli studi specifici sull'abilit� di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Gli eventi avversi correlati alla terapia con VIRAMUNE pi� frequentemente riportati, in tutti gli studi clinici, sono stati eruzione cutanea, nausea, debolezza, febbre, cefalea, vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia.� L�esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di VIRAMUNE ha mostrato che le reazioni avverse pi� gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e grave epatite/insufficienza epatica e reazioni di ipersensibilit�, caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente.
(vedere paragrafo 4.4.).
Sono stati riportati i seguenti eventi avversi la cui causa pu� essere correlata alla somministrazione di VIRAMUNE.
La stima della frequenza si basa su dati raccolti da vari studi clinici per eventi considerati correlati al trattamento con Viramune.
Categoria di frequenza: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1.000, <1/100); raro (>1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
Sangue e sistema linfatico raro granulocitopenia, anemia Sistema immunitario comune� reazioni allergiche raro ipersensibilit� (sindrome), anafilassi Disturbi del sistema nervoso comune� cefalea Apparato gastrointestinale comune� nausea non comune vomito, dolore addominale raro diarrea Sistema epatobiliare comune epatite (1,2%), test di funzionalit� epatica anomali non comune ittero raro insufficienza epatica/epatite fulminante Cute e annessi comune eruzioni cutanee (9%) non comune sindrome di Stevens Johnson (0,3%), orticaria raro necrolisi epidermica tossica, angioedema Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo non comune mialgia raro artralgia Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione non comune debolezza, febbre La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l�aumento del grasso addominale e viscerale, l�ipertrofia mammaria e l�accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).
La terapia antiretrovirale di combinazione � stata associata ad anormalit� metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Quando VIRAMUNE � stato utilizzato in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti effetti: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia.
Questi effetti sono comunemente associati con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando VIRAMUNE � utilizzato in associazione ad altri agenti; ad ogni modo � improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con VIRAMUNE.
Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell�inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), pu� insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
La frequenza di tali casi � sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Cute e tessuti sottocutanei La pi� comune tossicit� clinica di VIRAMUNE si manifesta come rash cutaneo, infatti negli studi controllati il 9% dei pazienti sottoposti a trattamento di associazione hanno manifestato rash cutaneo attribuibile a VIRAMUNE.
In questi studi clinici il 24% dei pazienti trattati con regimi di trattamento che comprendono VIRAMUNE ha manifestato rash cutaneo contro il 15 % dei pazienti nei gruppi di controllo.
Nell�1,7% dei pazienti trattati con VIRAMUNE si sono manifestate reazioni cutanee gravi contro lo 0,2% dei pazienti nei gruppi di controllo.� Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremit�.
Sono state riportate reazioni allergiche (anafilassi, angioedema e orticaria).
Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell�ambito di reazioni di ipersensibilit�, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.
Nei pazienti trattati con VIRAMUNE, si sono manifestate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN).
Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazioni di ipersensibilit�.
La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi � stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si � dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico.
Apparato epato-biliare Aumenti nei valori dei parametri di funzionalit� epatica (LFTs), compresi ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni pi� frequenti dei parametri di laboratorio.
I pi� frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT.
Sono stati riportati casi di ittero.
Casi di epatite (epatotossicit� grave e pericolosa per la vita, compresa l�epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con VIRAMUNE.
In uno studio clinico allargato, il rischio di un grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con VIRAMUNE per una durata mediana superiore ad un anno � stato del 1,2 % (rispetto allo 0,6 % del gruppo di pazienti trattati con placebo).
Il segnale pi� predittivo di un grave evento epatico � stato l�elevato valore basale dei test di funzionalit� epatica.
Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4.).
Pazienti in et� pediatrica Studi clinici condotti su 361 pazienti in et� pediatrica hanno dimostrato che gli eventi avversi pi� frequenti correlati a VIRAMUNE sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione della granulocitopenia che � stata osservata pi� frequentemente nei bambini.
L�anemia � stata osservata pi� comunemente nei bambini durante la sorveglianza post-marketing.
In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non vi sono antidoti al sovradosaggio di VIRAMUNE.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di VIRAMUNE a dosaggi compresi tra 800 e 6000 mg al giorno fino a 15 giorni.
I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito, aumento delle transaminasi e diminuzione di peso.
Tutti questi effetti cessano in seguito all'interruzione di VIRAMUNE.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: agente antivirale, codice ATC J05A G01.
Meccanismo di azione La nevirapina � un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1.
La nevirapina si lega direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l'attivit� della DNA-polimerasi RNA�dipendente e DNA-dipendente distruggendo il sito catalitico dell'enzima.
L'attivit� della nevirapina non compete con quella del filamento di acido nucleico (template) su cui agisce la transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati.
La transcriptasi inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche (quali le DNA polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non vengono inibite dalla nevirapina.
Suscettibilit� in vitro di HIV: L�attivit� antivirale di nevirapina in vitro � stata misurata in una variet� di linee cellulari incluse cellule mononucleari di sangue periferico, monociti derivati da macrofagi e linee di cellule linfoblastoidi.
In studi recenti che hanno utilizzato linfociti di sangue di cordone umano e cellule embrionali renali umane 293, i valori di EC50 (concentrazione che inibisce il 50%) erano compresi tra 14-302 nM rispetto a isolati di laboratorio e clinici di HIV-1.
Nevirapina mostra attivit� antivirale in vitro contro gruppi di isolati M HIV-1 da clade A, B, C, D, F, G, e H e forme circolanti ricombinanti (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF (valore mediano di EC50 pari a 63 nM).
Nevirapina non esercita attivit� antivirale in vitro contro isolati da gruppi O HIV-1 e HIV-2.
Nevirapina in associazione con efavirenz ha evidenziato una forte attivit� antagonista anti-HIV-1 in vitro (vedere paragrafo 4.5) additiva all�attivit� antagonista dell�inibitore della proteasi ritonavir o dell�inibitore di fusione enfuvirtide.
Nevirapina ha mostrto un�azione additiva all�attivit� sinergica anti-HIV-1 in associazione con gli inibitori della proteasi amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir and tipranavir, e gli NRTI abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir and zidovudina.
L�attivit� anti-HIV-1 di nevirapina � antagonizzata dal farmaco anti-HBV adefovir e dal farmaco anti-HCV ribavirina in vitro.
Resistenza Osservazioni in vitro hanno evidenziato l�emergere di ceppi virali HIV con ridotta sensibilit� alla nevirapina (da 100 a 250 volte).
In particelle HIV isolate da pazienti trattati con VIRAMUNE o VIRAMUNE + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12 settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo.
Dopo 8 settimane di monoterapia con VIRAMUNE, il 100 % dei pazienti esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilit� alla nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, ci� indipendentemente dalla dose di nevirapina utilizzata.
La terapia con VIRAMUNE e zidovudina in associazione non comporta una variazione nella frequenza di insorgenza di virus resistenti alla nevirapina.
Nello studio INCAS � stata esaminata la resistenza del genotipo e del fenotipo in pazienti trattati con VIRAMUNE in terapia di assocazione tripla e doppia e nei pazienti del gruppo di controllo non trattati con VIRAMUNE.
I pazienti mai trattati con farmaci antiretrovirali con conta delle cellule CD4 pari a 200-600/m3�sono stati trattati sia con VIRAMUNE + zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o con VIRAMUNE + zidovudina + didanosina (n = 51) e seguiti per almeno 52 settimane durante la terapia.
Esami virologici sono stati condotti all�inizio, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi.
Il test di resistenza fenotipica condotto ha richiesto un minimo di 1000 copie/ml di HIV RNA per essere in grado di amplificare il virus.
Dei tre gruppi dello studio, rispettivamente 16, 19 e 28 pazienti avevano isolati valutabili all�inizio dello studio e successivamente sono rimasti nello studio per almeno 24 settimane.
Al basale, sono stati riscontrati 5 casi di resistenza fenotipica alla nevirapina; con valori di IC50 aumentati da 5 a 6,5 volte in tre casi e > a 100 volte in due.
Dopo 24 settimane, tutti gli isolati disponibili dai pazienti trattati con nevirapina erano resistenti a questo agente, mentre 18/21 pazienti (86 %) erano portatori di tali isolati a 30 - 60 settimane.
In 16 pazienti la soppressione virale � stata al di sotto dei limiti di rilevabilit� (< 20 copie/ml = 14, < 400 copie/ml = 2).
Posto che la soppressione al di sotto di 20 copie/ml implichi la suscettibilit� del virus a nevirapina, il 45% dei pazienti (17/38) aveva il virus misurato o presunto sensibile a nevirapina.
Tutti e 11 i pazienti trattati con VIRAMUNE + zidovudina valutati per la resistenza fenotipica sono risultati resistenti a nevirapina entro sei mesi.
Durante l�intero periodo di osservazione � stato osservato un caso di resistenza a didanosina.
La resistenza alla zidovudina � emersa pi� frequentemente dopo 30 - 60 settimane soprattutto nei pazienti in trattamento con l�associazione di due farmaci.
Sulla base dell�incremento dell�IC50 la resistenza alla zidovudina � apparsa minore nel gruppo trattato con VIRAMUNE + zidovudina + didanosina che negli altri gruppi di trattamento.
Riguardo alla resistenza alla NVP, in tutti gli isolati di cui � stata analizzata la sequenza � stata riscontrata almeno una mutazione associata alla resistenza, le alterazioni singole pi� comuni sono state la K103N e la Y181C.
Si sono riscontrate combinazioni delle mutazioni in nove dei 12 pazienti osservati.
Questi dati emersi dallo studio INCAS mostrano che l�utilizzo di trattamenti antivirali altamente attivi � associato ad un ritardo nello sviluppo della resistenza al farmaco antiretrovirale.
La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e genotipiche associate alla terapia con VIRAMUNE non � stata stabilita.
Oltre ai dati sopra esposti, esiste il rischio di una rapida insorgenza di resistenza agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) in caso di insufficienza virologica.
Resistenza crociata In vitro � stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI).
Per quanto riguarda la comparsa di resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti, ceppi virali resistenti alla zidovudina nei tests in vitro hanno mantenuto la sensibilit� alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi virali resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a zidovudina e didanosina.
La resistenza crociata tra nevirapina e inibitori delle proteasi del virus HIV � improbabile poich� gli enzimi bersaglio coinvolti sono differenti.
La resistenza crociata tra gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) attualmente autorizzati � ampiamente diffusa.
Alcuni dati di resistenza genotipica indicano che nella maggior parte dei pazienti che giungono a fallimento terapeutico con un NNRTI, i ceppi virali mostrano resistenza crociata agli altri NNRTI.
I dati attualmente disponibili non supportano un utilizzo sequenziale degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI).
Effetti farmacodinamici VIRAMUNE � stato studiato sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti gi� sottoposti a trattamento anti-HIV.
I risultati di uno studio clinico (ACTG 241) hanno consentito la valutazione della terapia con tripla combinazione: VIRAMUNE, zidovudina e didanosina verso zidovudina e didanosina in 398 pazienti infettati da HIV-1 (valori medi basali: 153 cellule CD4+/mm3, RNA virale plasmatico:� 4,59 log10 copie/ml) che avevano ricevuto per almeno 6 mesi un analogo nucleosidico prima dell'ammissione allo studio (mediana 115 settimane).
Questo studio, condotto su pazienti precedentemente soggetti a intenso trattamento, ha mostrato un significativo miglioramento, sia nella conta dell�RNA virale che in quella delle cellule CD4+, del gruppo trattato con la tripla combinazione rispetto al gruppo trattato con la doppia combinazione per un anno.
Lo studio INCAS, condotto in 151 pazienti non sottoposti a precedenti terapie infettati da HIV-1, con conta delle cellule CD4+ pari a 200-600 cellule/mm3 (media 376 cellule/mm3) e concentrazione plasmatica media al basale di 4,41 log10 copie/ml (25.704 copie/ml), ha confrontato una triplice terapia con VIRAMUNE, zidovudina e didanosina con una duplice combinazione con zidovudina + didanosina o VIRAMUNE + zidovudina, documentando una risposta duratura, per almeno un anno, nel gruppo sottoposto a triplice terapia.
Lo schema di trattamento prevedeva VIRAMUNE 200 mg/giorno per due settimane, seguita da 200 mg due volte al giorno o placebo; zidovudina 200 mg tre volte al giorno; didanosina 125 mg o 200 mg due volte al giorno (a seconda del peso).
VIRAMUNE � stato anche studiato in associazione con altri farmaci antiretrovirali, es.
zalcitabina, stavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir e lopinavir.
Non sono stati segnalati problemi di tollerabilit� e sicurezza nuovi o manifesti per queste associazioni.� In pazienti in cui � risultata inefficace una terapia con inibitori delle proteasi, sono in corso studi per la valutazione dell�efficacia e della sicurezza di terapie in cui venga associato� VIRAMUNE.� Trasmissione perinatale In due studi � stata valutata l'efficacia diVIRAMUNE nel prevenire la trasmissione materno-fetale.
In questi trial le madri avevano ricevuto solo la terapia antivirale in studio.
Nello studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) sono state randomizzate coppie madre�bambino a ricevere VIRAMUNE orale (madre: 200 mg all�inizio del travaglio; neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita), o un trattamento molto breve di zidovudina (madre: 600 mg all�inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore fino al parto; neonato: 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni).
L�incidenza cumulativa dell�infezione HIV-1 nel bambino dopo 14-16 settimane � stata del 13,1 % (n = 310) nel gruppo trattato con VIRAMUNE, rispetto al 25,1 % (n = 308) nel gruppo sottoposto ad un trattamento molto breve con zidovudina (p = 0,00063).
Nello studio SAINT condotto in Sud Africa, sono state randomizzate coppie madre-bambino a ricevere VIRAMUNE orale (madre:200 mg durante il travaglio e 200 mg da 24 a 48 ore dopo il parto; neonato: 6 mg da 24 a 48 ore dalla nascita); o un trattamento orale di breve durata con zidovudina e lamivudina (madre: zidovudina 600 mg, quindi 300 mg ogni 3 ore durante il travaglio, seguiti da 300 mg b.i.d.
per i 7 giorni successivi al parto e lamivudina 150 mg b.i.d.
durante il travaglio e per i 7 giorni successivi al parto; neonato: zidovudina 12 mg b.i.d.
e lamivudina 6 mg b.i.d.
per 7 giorni [se il peso del neonato <2 kg, zidovudina 4 mg/kg b.i.d.
e lamivudina 2 mg/kg b.i.d.
per 7 giorni]).
Non � stata riscontrata una differenza significativa nella trasmissione di HIV-1 nelle settimane dalla 6 alla 8 tra il gruppo trattato con VIRAMUNE (5,7%, n = 652) ed il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina (3,6%, n = 649).
� stato riscontrato un maggior rischio di trasmissione di HIV-1 a quei neonati le cui madri sono state trattate con VIRAMUNE o zidovudina e lamivudina meno di 2 ore prima del parto.
Nello studio SAINT il 68% delle madri sottoposte a trattamento con nevirapina avevano evidenziato la presenza di ceppi resistenti approssimativamente 4 settimane dopo il parto.
La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non � stata stabilita.
Inoltre, nel caso VIRAMUNE venga utilizzato in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell�infezione HIV-1, il rischio di epatotossicit� nella madre e nel bambino non pu� essere esclusa.
Uno studio randomizzato in cieco su donne gi� in terapia antiretrovirale in corso di gravidanza (PACTG 316) non ha indicato alcuna ulteriore riduzione della trasmissione verticale dell�HIV-1 quando la madre e il bambino ricevevano una singola dose di VIRAMUNE, rispettivamente durante il travaglio e dopo la nascita.
I tassi di trasmissione dell�HIV-1 erano similmente bassi in entrambi i gruppi di trattamento (1,3% nel gruppo VIRAMUNE, 1,4% nel gruppo placebo).
La trasmissione verticale non si riduceva n� nelle donne con HIV-1 RNA al di sotto dei limiti di quantificazione n� nelle donne con HIV-1 RNA al di sopra del limite di quantificazione prima del parto.
Delle 95 donne che avevano ricevuto VIRAMUNE nel corso del parto, il 15% ha sviluppato mutazioni di resistenza alla nevirapina sei settimane dopo il parto.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Adulti In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV�1, la nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90 %).
La biodisponibilit� assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, � risultata del 93 � 9 % (media +/�DS) per le compresse da 50 mg e del 91 � 8% per la soluzione orale.
Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg � stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 � 0,4 �g/ml (7,5 �M).
In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg die.
Dati riportati in letteratura relativi a 20 pazienti affetti da infezione da HIV, trattati con 200 mg di nevirapina bid, suggeriscono allo steady state una Cmax di 5,74 �g/ml (5,00 - 7,44) e una Cmin di 3,73 �g/ml (3,20 - 5,08) con un AUC di 109,0 h*�g/ml (96,0-143,5).
Altri dati pubblicati sostengono queste conclusioni.
L�efficacia a lungo termine sembra essere pi� probabile in quei pazienti in cui i livelli minimi di nevirapina sono superiori a 3,5 �g/ml.
� stato dimostrato che VIRAMUNE compresse e sospensione orale hanno una biodisponibilit� simile e sono quindi intercambiabili fino a dosi di 200 mg.
L'assorbimento della nevirapina non � influenzato dal cibo, da antiacidi o da medicinali formulati con un agente tampone che ne determina un pH alcalino (es.
didanosina).
La nevirapina � lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico.
In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina � risultato di 1,21 � 0,09 l/kg, indice dell'ampia distribuzione della nevirapina nell'uomo.
La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno.
A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 �g/ml, la nevirapina si lega per il 60 % circa alle proteine plasmatiche.
Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n = 6) sono risultate pari al 45 % (� 5 %) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.
Studi in vivo nell'uomo e studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con formazione di diversi metaboliti idrossilati.
Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina � mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, bench� altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario.
In uno studio sull'escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui � stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-C14, � stato individuato circa il 91,4 � 10,5 % della dose radiomarcata, di cui l'81,3 � 11,1 % nelle urine, che rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1 � 1,5% nelle feci.
Una percentuale di radioattivit� nelle urine superiore all'80 % � rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti idrossilati.
Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l'escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione nell'uomo.
Solo una piccola frazione (< 5 %) della radioattivit� nelle urine (corrispondente a meno del 3 % della dose totale) � rappresentata dal farmaco tal quale, quindi l'escrezione renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione del principio attivo.
� dimostrato che la nevirapina � un induttore degli enzimi metabolici epatici citocromo P450 dipendenti.
La farmacocinetica dell'autoinduzione � caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno.
L'autoinduzione causa anche una riduzione dell'emivita nell'ultima fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25 - 30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200 - 400 mg al giorno.
Disfunzione renale: la farmacocinetica di una dose singola di nevirapina � stata paragonata in 23 soggetti con disfunzione renale sia lieve (50 ≤ CLcr < 80 ml/min), sia moderata (30 ≤ CLcr < 50 ml/min), che grave (CLcr < 30 ml/min), insufficienza renale o malattia renale all�ultimo stadio (ESRD) che necessita dialisi, e 8 soggetti con una funzione renale normale (CLcr > 80 ml/min).L�insufficienza renale (lieve, moderata, grave) non ha modificato in maniera significativa la farmacocinetica di nevirapina.
Tuttavia, i soggetti con malattia renale all�ultimo stadio (ESRD) che necessitano dialisi hanno mostrato una riduzione del 43,5% nell�AUC di nevirapina durante una settimana di trattamento.
C�� stato anche un accumulo nel plasma di idrossi-metaboliti di nevirapina.
I risultati suggeriscono che integrare la terapia di VIRAMUNE con una dose addizionale di 200 mg di VIRAMUNE in seguito ad ogni trattamento di dialisi aiuterebbe a compensare l�insorgenza degli effetti della dialisi sulla clearance di nevirapina.
Diversamente pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non richiedono un aggiustamento del dosaggio di VIRAMUNE.
Disfunzioni epatiche: � stato condotto uno studio allo steady state che confrontava 46 pazienti affetti da differenti gradi di fibrosi cistica utilizzata come indicatore di compromissione epatica, cos� suddivisi compromissione lieve (n=17; punteggio 1-2 della scala di Ishak), compromissione moderata (n="2"0; punteggio 3-4 della scala di Ishak), o compromissione grave (n=9; punteggio 5-6 della scala di Ishak, Child-Pugh A in 8 pazienti, per 1 paziente la scala di Child-Pugh non era applicabile), I pazienti arruolati nello studio assumevano Viramune 200 mg due volte al giorno per almeno 6 settimane, prima del campionamento farmacocinetico, con una durata mediana della terapia di 3,4 anni.
In questo studio l�andamento farmacocinetico della dose multipla di nevirapina e dei cinque metaboliti ossidativi non � risultato alterato.
Tuttavia, circa il 15% di questi pazienti con fibrosi epatica presentava concentrazioni di nevirapina a valle superiori a 9.000 ng/ml (2 volte superiori il valore medio usuale).
I pazienti con compromissione epatica devono essere controllati con attenzione per riscontrare la tossicit� indotta del farmaco.
Uno studio di farmacocinetica effettuato in pazienti negativi all�HIV, con compromissione epatica lieve e moderata (Child-Pugh A, n="6"; Child-Pugh B, n="4"), trattati con dose singola di 200 mg di nevirapina, ha evidenziato un significativo aumento dell�AUC della nevirapina in un paziente Child-Pugh B con ascite, suggerendo che i pazienti con funzionalit� epatica in peggioramento e ascite possono essere a rischio di accumulo di nevirapina nel circolo sistemico.
Poich� nevirapina a dosi multiple induce il proprio metabolismo, questo studio a dose singola pu� non riflettere l�impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica a dose multipla (vedere paragrafo 4.4).
Nello studio internazionale 2NN, � stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su una popolazione di 1077 pazienti che includevano 391 femmine.
Le pazienti mostravano una clearance della nevirapina pi� bassa del 13,8% rispetto ai pazienti di sesso maschile.
Questa differenza non � considerata clinicamente significativa.
Poich� n� il peso corporeo, n� l�indice di massa corporea (BMI) influenzavano la clearance della nevirapina, l�effetto legato al genere non pu� essere spiegato con la dimensione corporea.
La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l'et� (intervallo: 19-68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici).
VIRAMUNE non � stato specificamente studiato in pazienti di et� superiore ai 65 anni.
Pazienti in et� pediatrica I dati riguardanti la farmacocinetica di nevirapina in pazienti di et� pediatrica derivano da due principali studi: uno studio della durata di 48 settimane condotto in Sud Africa (BI 1100.1368) su 123 pazienti positivi all�HIV-1 di et� compresa tra 3 mesi e 16 anni mai sottoposti a terapia antiretrovirale e da un�analisi consolidata di cinque protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) che comprendevano 495 pazienti di et� compresa tra 14 giorni e 19 anni.
I risultati dell�analisi alla settimana 48 dello studio condotto in Sud Africa BI 1100.1368 hanno confermato che nevirapina era ben tollerata ed efficace nel trattamento dei pazienti pediatrici che assumevano il farmaco secondo due diverse posologie: un gruppo assumeva la dose di 4/7 mg/kg, e un gruppo la dose di 150 mg/m2.
In entrambi i gruppi � stato osservato un marcato incremento della percentuale di cellule CD4+ alla settimana 48.
Inoltre entrambi gli schemi posologici si sono dimostrati efficaci nel ridurre la carica virale.
In questo studio a 48 settimane in entrambi i gruppi non sono stati osservati risultati inattesi relativi alla sicurezza del prodotto.
I dati di farmacocinetica su 33 pazienti (intervallo di et� 0,77 � 13,7 anni), appartenenti al gruppo di campionatura intensiva, hanno dimostrato che la clearance di nevirapina aumenta con l�aumentare dell�et� proporzionalmente all�incremento della superficie corporea.
Dosaggi di nevirapina pari a 150 mg/m2�BID (dopo un periodo di induzione a 150 mg/m2�QD) hanno prodotto una media geometrica o un valore medio a valle delle concentrazioni di nevirapina compresi tra 4 e 6 �g/ml (obiettivo derivato dai dati nell�adulto).
Inoltre le concentrazioni di nevirapina a valle osservate erano confrontabili tra i due metodi.
L�analisi consolidata dei protocolli di Gruppi di Studi Clinici in Pazienti Pediatrici con AIDS (PACTG) 245, 356, 366, 377 e 403 ha consentito la valutazione di pazienti pediatrici con meno di 3 mesi di et� (n=17) arruolati in questi studi PACTG.
Le concentrazioni plasmatiche di nevirapina osservate erano comprese nell�intervallo osservato negli adulti e nella restante popolazione pediatrica, ma con maggior variabilit� tra i pazienti, in particolare nel secondo mese di et�.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicit� a dosi ripetute e genotossicit�, non hanno evidenziato alcun particolare rischio per l'uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici.
Negli studi di tossicit� riproduttiva, si � avuta l'evidenza di alterazioni della fertilit� nel ratto.
Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto.
Queste evidenze sono pi� probabilmente dovute al fatto che la nevirapina � un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, povidone K26/28 o K/25, sodio amidoglicolato, biossido di silicio colloidale, magnesio stearato �

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente �

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni �

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione �

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in polivinilcloruro (PVC)/ foglio di alluminio (blister da 10 compresse).
Astucci contenenti 6 o 12 blister (60 o 120 compresse).
� possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Stra�e 173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania �

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/97/055/001 (60 compresse) EU/1/97/055/003 (120 compresse) �

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data di prima autorizzazione: 5 febbraio 1998 Data dell�ultimo rinnovo: 17 febbraio 2003 �

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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