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02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
Interazioni
04.6 Gravidanza ed allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
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08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90




     

 

- [Vedi Indice]

VIRAMUNE sospensione orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice]

Sospensione orale contenente 10 mg/ml di nevirapina (principio attivo) come nevirapina emiidrata 10,35 mg/ml.

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03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice]

Sospensione orale.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

- [Vedi Indice]

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice]

Nevirapina è indicata come parte della terapia di associazione nel trattamento antivirale di pazienti infetti da virus HIV-1 con immunodeficienza avanzata o progressiva.

La maggiore parte dell'esperienza con nevirapina è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa. Al momento non ci sono dati sufficienti sull'efficacia del successivo impiego della tripla associazione, comprensiva degli inibitori della proteasi dopo la terapia con nevirapina.

Fare riferimento al paragrafo `Proprietà Farmacodinamiche'.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice]

Pazienti di età compresa tra 2 mesi e 8 anni

Il dosaggio raccomandato per i pazienti di età compresa tra 2 mesi e 8 anni è di 4 mg/kg una volta al giorno per le prime due settimane, e, in seguito, di 7 mg/kg due volte al giorno. Per tutti i pazienti la dose totale giornaliera non deve superare i 400 mg.

Pazienti di età compresa tra 8 anni e 16 anni

Il dosaggio raccomandato per i pazienti di età compresa tra 8 anni e 16 anni è di 4 mg/kg una volta al giorno per le prime due settimane, e, in seguito, di 4 mg/kg due volte al giorno. Per tutti i pazienti la dose totale giornaliera non deve superare i 400 mg.

Pazienti di età non inferiore a 16 anni

Il dosaggio di nevirapina raccomandato è di 20 ml (200 mg) di sospensione orale una volta al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di 20 ml (200 mg) di sospensione orale due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente. Quando nevirapina è somministrata in monoterapia emergono rapidamente e costantemente virus resistenti; pertanto nevirapina deve essere sempre somministrata in terapia di combinazione. Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed al monitoraggio raccomandati.

È importante che venga somministrata tutta la dose misurata di nevirapina sospensione orale. Ciò è facilitato dall'uso della siringa che viene fornita come dosatore. Se viene utilizzato un diverso sistema dosatore (per esempio un bicchierino dispensatore o un cucchiaino per dosi maggiori) è importante che il dosatore sia risciacquato per assicurare la completa rimozione dei residui di sospensione orale.

Nevirapina è disponibile anche in compresse da 200 mg per i pazienti di età di 16 anni o maggiore o per bambini più grandi, particolarmente adolescenti, che pesano 50 kg o di più.

Tutti i pazienti di età inferiore a 16 anni che assumono Viramune sospensione orale devono far controllare il loro peso corporeo frequentemente per verificare se è necessario un aggiustamento della dose. Il dosaggio massimo giornaliero per tutti i pazienti non deve superare i 400 mg.

Considerazioni per la gestione del dosaggio

Prima dell'inizio della terapia con nevirapina e ad opportuni intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli chimico-clinici, compresi i test di funzionalità epatica.

Per le espressioni di tossicità che richiedono l'interruzione di nevirapina, vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego.

Le prime 8 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti al fine di evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica) o grave epatite/insufficienza epatica. In aggiunta lo schema posologia deve essere rigorosamente rispettato, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo `04.2 Posologia e modo di somministrazione').

Reazioni cutanee

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice]

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Nevirapina non deve essere risomministrata ai pazienti che abbiano dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina.

I pazienti che manifestino eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg die (4mg/kg/die per pazienti in età pediatrica) non devono aumentare la dose di nevirapina fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta. L'eruzione cutanea isolata dovrebbe essere attentamente controllata (per cortesia fare riferimento al paragrafo `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare la terapia con la dose consigliata per la fase di induzione, cioè assumendo 200 mg al giorno (4 mg/kg/die per i pazienti in età pediatrica) per i primi 14 giorni e, in seguito, 200 mg due volte al giorno (4 o 7 mg/kg due volte al giorno per pazienti in età pediatrica secondo l'età; vedere sopra).

Non vi sono dati disponibili per indicare il dosaggio della nevirapina in pazienti con disfunzioni epatiche, insufficienza renale, o sottoposti a dialisi.

La nevirapina deve essere somministrata da medici esperti nel trattamento di infezione da virus HIV.

Nevirapina non deve essere risomministrata nei pazienti che hanno precedentemente avuto AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno avuto una ripetizione rapida di anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata. (vedere paragrafo `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso').

La nevirapina non dovrebbe essere utilizzata in pazienti con insufficienza epatica o renale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice]

In base ai dati di farmacodinamica la nevirapina deve essere utilizzata solamente con almeno altri due farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo `Proprietà farmacodinamiche').

In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 8 settimane di trattamento. Se si manifesta un'eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestino un'eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestino reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo `04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso'.

La somministrazione di nevirapina a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

L'uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di nevirapina) ha dimostrato di non ridurre l'incidenza dell'eruzione cutanea associata alla nevirapina, e può essere associato ad un aumento nell'incidenza e gravità dell'eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.

Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee: essi includono la non osservanza della dose iniziale di 200 mg al giorno (4 mg/kg/die per i pazienti in età pediatrica) durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il ricorso al medico.

I pazienti devono essere informati che l'eruzione cutanea rappresenta il maggior effetto tossico della nevirapina. Essi devono essere avvisati di informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea ed evitare di ritardare il ricorso al medico dall'insorgenza dei sintomi iniziali. La maggior parte dei casi di eruzioni cutanea associati a nevirapina si verificano entro le prime 6 settimane dall'inizio della terapia. Quindi, durante questo periodo, l'insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti. I pazienti devono essere informati che, se si verifica eruzione cutanea durante le 2 settimane di periodo di induzione, l'aumento della dose non deve essere effettuato fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta. I pazienti in età pediatrica richiedono un controllo attento, particolarmente nelle prime 8 settimane di trattamento, poiché tali pazienti non hanno la stessa capacità degli adulti di notare o riportare reazioni cutanee.

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, gonfiore, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il trattamento e consultare un medico. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata.

Nel caso si verifichi ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, la nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non più somministrata.

Reazioni epatiche

Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Nei pazienti trattati con nevirapina sono state riportate epatite grave e insufficienza epatica più frequentemente nelle prime 8 settimane di terapia. Un terzo dei casi sono stati riportati dopo questo periodo critico.

L'aumento dei livelli di AST o ALT prima dell'inizio della terapia con trattamenti a base di nevirapina è in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici.

I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante i primi 2 mesi. Devono essere istruiti a contattare immediatamente il proprio medico in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.

Monitoraggio epatico

Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia.

Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non costituiscono una contraindicazione all'uso di nevirapina. Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi una volta ogni 3-6 mesi. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità.

Nel caso AST o ALT > 2 ULN, i test epatici devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite cliniche.

I medici ed i pazienti dovrebbero prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi.

Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali, è possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con nevirapina, alla dose iniziale di 200 mg/die per 14 giorni seguita dalla dose di 400 mg/die. In questi casi, è richiesto un più frequente monitoraggio epatico. La somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente qualora entro breve tempo ricompaiano alterazioni della funzionalità epatica.

Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, itteroconfermata da dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalità epatica moderate o gravi (escluso GGT), la nevirapina deve essere sospesa in modo permanente. Nevirapina non deve essere risomministrata ai pazienti che abbiano sospeso in modo permanente la somministrazione di nevirapina a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina.

Altre avvertenze

La nevirapina non è un trattamento risolutivo per l'infezione da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all'infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche.

Al momento, non sono noti gli effetti a lungo-termine di nevirapina. La terapia con nevirapina non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione dell'HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o contaminazione con il sangue.

La nevirapina viene metabolizzata specialmente dal fegato e i suoi metaboliti sono eliminati in gran parte per via renale, tuttavia la farmacocinetica della nevirapina non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica o renale. Pertanto la nevirapina non dovrebbe essere utilizzata in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati anche riportati i seguenti effetti: anemia, lipodistrofia, pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia.

Questi effetti sono comunemente associati con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina è utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è improbabile che questi eventi siano dovuti al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.

La nevirapina può interagire con alcuni farmaci; quindi, si deve raccomandare ai pazienti di informare il proprio medico sull'uso concomitante di altri farmaci.

Nelle donne che assumono nevirapina non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, contraccettivi orali e altri metodi ormonali per il controllo delle nascite, dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio preservativi). Inoltre, quando i contraccettivi orali vengono utilizzati per la regolazione ormonale durante la somministrazione di nevirapina, si deve controllare l'effetto terapeutico.

I pazienti trattati con nevirapina non devono usare prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che la somministrazione concomitante possa ridurre le concentrazioni plasmatiche di nevirapina. Ciò può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo `

Interazioni').

Interazioni - [Vedi Indice]Analoghi nucleosidici: Quando la nevirapina è somministrata in combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono richieste modifiche del dosaggio. Se si fa riferimento ai dati su zidovudina derivati da due studi (n = 33) in cui pazienti infettati dal virus HIV-1 hanno ricevuto nevirapina 400 mg/die sia da sola che in combinazione con 200-300 mg/die di didanosina o con 0,375 - 0,75 mg/die di zalcitabina in aggiunta alla terapia di base con zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione non significativa pari al 13 % nell'AUC della zidovudina e un aumento non significativo pari al 5,8 % nel Cmax della zidovudina. In un sottogruppo di pazienti (n = 6) ai quali sono state somministrate nevirapina 400 mg/die e didanosina in aggiunta alla terapia base con zidovudina, la nevirapina ha causato una riduzione significativa pari al 32 % nell'AUC della zidovudina e una diminuzione non significativa pari al 27 % nel Cmax della zidovudina. L'insieme dei dati indica che la zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della nevirapina. In uno studio clinico cross-over, la nevirapina non ha influito sulla farmacocinetica allo steady-state sia della didanosina (n = 18) che della zalcitabina (n = 6).

I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con nevirapina, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni statisticamente significative nell'AUC o nel Cmax della stavudina. Inoltre, uno studio di farmacocinetica di popolazione su 90 pazienti destinati a ricevere lamivudina con nevirapina o placebo non ha rivelato cambiamenti nella clearance apparente o nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d'induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina.

Inibitori della proteasi: La nevirapina è un induttore lieve-moderato dell'enzima epatico CYP3A; pertanto, è possibile che la contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi.

Uno studio clinico (n = 31) su pazienti infettati da virus HIV trattati con nevirapina e saquinavir (capsule di gelatina dura; 600 mg t.i.d.) ha dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una riduzione media del 24 % (p = 0,041) nell'AUC di saquinavir e ad una variazione non significativa dei livelli plasmatici della nevirapina. La diminuzione dei livelli di saquinavir, dovuta a questa interazione, può ridurre ulteriormente i marginali livelli plasmatici di saquinavir ottenibili con la forma farmaceutica capsule di gelatina dura.

I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con nevirapina e indinavir (800 mg ogni 8 ore) hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una diminuzione media del 28 % (p < 0,01) nell'AUC dell'indinavir e ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici della nevirapina. Non sono state raggiunte conclusioni cliniche definitive riguardo l'impatto potenziale della co-somministrazione di nevirapina e indinavir. Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di indinavir a 1000 mg ogni 8 ore quando indinavir è somministrato in combinazione con 200 mg di nevirapina b.i.d.; comunque, al momento non sono disponibili dati per stabilire se l'attività antivirale a breve termine o a lungo termine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d. sarà diversa da quella di indinavir 800 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d.

I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con nevirapina e ritonavir (600 mg b.i.d. - somministrati con un regime di dosaggio ad aumento graduale -) indicano che la loro co-somministrazione porta ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici di ritonavir o di nevirapina. Non sono stati segnalati aumentati rischi per la sicurezza del paziente con la co-somministrazione di nevirapina con ciascuno dei tre inibitori della proteasi, quando sono stati utilizzati in associazione.

I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con nevirapina, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni statisticamente significative nei parametri farmacocinetici del nelfinavir dopo l'aggiunta di nevirapina (AUC + 4 %, Cmax + 14% e Cmin + 2 %). I livelli di nevirapina risultano immodificati rispetto ai controlli storici.

Ketoconazolo: In uno studio clinico, la somministrazione di 200 mg b.i.d. di nevirapina con ketoconazolo 400 mg q.d. ha comportato una significativa riduzione (riduzione media del 63 % nell'AUC del ketoconazolo e del 40 % nel Cmax del ketoconazolo). Nel medesimo studio, la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un aumento del 15-28 % nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a controlli storici. Ketoconazolo e nevirapina non devono essere somministrati contemporaneamente. Non sono noti gli effetti della nevirapina sull'itraconazolo. Sebbene non siano stati effettuati studi sull'interazione, possono essere sostituiti al ketoconazolo farmaci antimicotici che vengono eliminati per via renale (fluconazolo).

Contraccettivi orali: Poiché i contraccettivi orali non dovrebbero essere utilizzati come unico metodo di contraccezione nei pazienti infetti da virus HIV, nei pazienti trattati con nevirapina sono raccomandati altri metodi contraccettivi (quali metodi a barriera). Inoltre è stata identificata un'interazione farmacocinetica. La nevirapina al dosaggio di 200 mg b.i.d. è stata somministrata in concomitanza ad una dose singola di contraccettivo orale contenente 0,035 mg di etinil estradiolo (EE) e 1,0 mg di noretindrone (NET). Rispetto alle concentrazioni plasmatiche osservate prima della somministrazione di nevirapina, l'AUC mediana del 17a-EE era significativamente diminuita del 29 % dopo 28 giorni di trattamento con nevirapina. È stata riportata una significativa riduzione nel tempo medio di residenza e dell'emivita dell'EE. È stata riportata una significativa riduzione (18 %) dell'AUC mediana del NET, senza variazioni del tempo medio di residenza e dell'emivita. L'entità dell'effetto suggerisce che, se utilizzato con nevirapina, la dose del contraccettivo orale dovrebbe essere regolata per permettere un trattamento adeguato per indicazioni diverse dalla contraccezione (per esempio endometriosi).

Altri farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A: La nevirapina è un induttore dei citocromi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con massima induzione che si verifica entro le 2-4 settimane dall'inizio della terapia a dosi multiple. Basato sul noto metabolismo del metadone, nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche del metadone aumentandone il suo metabolismo epatico. La sindrome di astinenza da narcotico è stata riportata in pazienti trattati con nevirapina insieme a metadone. I pazienti sottoposti alla terapia con metadone, che iniziano il trattamento con nevirapina, devono essere controllati per eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.

La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati di CYP3A e CYP2B6. Quindi, si raccomanda un attento controllo dell'effetto terapeutico dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450, quando vengono assunti in associazione a nevirapina.

Inibitori dell'isoenzima del citocromo CYP: I risultati di uno studio (n = 18) sull'interazione di nevirapina e claritromicina hanno mostrato una significativa riduzione nell'AUC (30 %) e nel Cmax (- 21 %) della claritromicina ma un aumento significativo nell'AUC (58%) e nel Cmax (62 %) del metabolita attivo 14-OH claritromicina. Si è verificato un aumento significativo nella Cmin (28 %) della nevirapina e un aumento non significativo nell'AUC (26 %) e nella Cmax (24%) della nevirapina. Questi risultati suggerirebbero che non è necessario alcun aggiustamento di dosaggio né per la claritromicina né per la nevirapina, quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente. Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio delle alterazioni epatiche e dell'attività contro il Mycobacterium avium (MAC).

Il controllo delle concentrazioni plasmatiche della nevirapina allo steady-state in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo-termine con nevirapina ha rivelato che le concentrazioni della nevirapina risultano aumentate nei pazienti che hanno ricevuto cimetidina (+ 7 %, n = 13).

Induttori dell'isoenzima del citocromo CYP: Uno studio in aperto (n = 14) per determinare gli effetti della nevirapina sulla farmacocinetica allo steady-state della rifampicina non ha mostrato variazioni significative nel Cmax e nell'AUC della rifampicina. Al contrario, la rifampicina ha prodotto una significativa riduzione nell'AUC (- 58 %), nel Cmax (- 50 %) e nel Cmin (- 68 %) della nevirapina rispetto ai dati storici.

Al momento non vi sono dati sufficienti per accertare se siano necessarie modifiche di dosaggio quando nevirapina e rifampicina sono somministrate contemporaneamente. Quindi questi farmaci devono essere utilizzati in associazione solo se chiaramente indicato e sotto stretto controllo.

In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di nevirapina con rifabutina ha portato un aumento non significativo del 12 % (mediano) dell'AUC allo steady-state, una riduzione non significativa del 3 % della Cminss e un aumento significativo del 20 % della Cmaxss . Non sono state osservate variazioni significative nell'AUC, Cminss o Cmaxss del 25-O-desacetil-rifabutina (metabolita attivo della rifabutina). È stato riportato un aumento significativo della clearance apparente della nevirapina (9 %) rispetto ai dati storici di farmacocinetica. Questo studio suggerisce che non c'è interazione clinicamente rilevante tra nevirapina e rifabutina. Pertanto, i due farmaci possono essere somministrati in concomitanza senza aggiustamento della dose purché si effettui un attento controllo delle reazioni avverse.

Hypericum perforatum: I pazienti trattati con nevirapina non devono usare contemporaneamente prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) poiché si ritiene che ciò porti ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di nevirapina. Questo effetto è dovuto ad una induzione di CYP3A4 e può portare alla perdita dell'efficacia terapeutica e allo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo "Controindicazioni").

Altre informazioni: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l'eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.



04.6 Gravidanza ed allattamento - [Vedi Indice]

Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici. Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza.

I risultati preliminari di uno studio di farmacocinetica attualmente in corso (ACTG 250) su 10 donne in gravidanza infettate dal virus HIV-1, alle quali è stata somministrata una singola dose di 100 mg o 200 mg di nevirapina circa 5,8 ore prima del parto, indicano che la nevirapina passa rapidamente la placenta e viene ritrovata nel latte materno. L'allattamento al seno è sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con nevirapina.

La nevirapina non può essere per ora consigliata a donne in gravidanza o che allattino.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice]

Non sono stati svolti degli studi specifici sull'abilità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Comunque, è stata riportata sonnolenza in concomitanza all'assunzione di nevirapina: se ciò si verifica durante la somministrazione di nevirapina, si consiglia di astenersi da tali attività.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice]

Adulti

Gli eventi collaterali correlati alla terapia con nevirapina più frequentemente riportati, in tutti gli studi clinici, sono stati eruzione cutanea, nausea, debolezza, febbre, cefalea, sonnolenza, vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia.

L'esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di Viramune ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e grave epatite/insufficienza epatica e reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente. (vedere paragrafo "Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso")

Cute e tessuti sottocutanei

La più comune tossicità clinica di nevirapina si manifesta come eruzione cutanea, infatti negli studi di fase II/III il 16 % dei pazienti in trattamento con nevirapina in associazione manifestano eruzioni cutanee attribuite alla somministrazione di nevirapina. In questi studi clinici il 35 % dei pazienti trattati con nevirapina hanno manifestato eruzione cutanea contro 19 % dei pazienti nei gruppi di controllo trattati con zidovudina + didanosina o sola zidovudina. Nel 6,6 % dei pazienti trattati con nevirapina si sono manifestate reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita, contro l'1,3 % dei pazienti nei gruppi di controllo. Complessivamente, il 7 % dei pazienti hanno interrotto la terapia con nevirapina a causa delle eruzioni cutanee.

Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Sono state riportate reazioni allergiche (anafilassi, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell'ambito di reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina, si sono manifestate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazioni di ipersensibilità. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l'ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico.

Apparato Epato-biliare

Aumenti nei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFTs), compresi ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni più frequenti dei parametri di laboratorio. I più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero.

Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa l'epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con nevirapina. In uno studio clinico allargato, il rischio di un grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con nevirapina per una durata mediana superiore ad un anno è stato del 1,2 % (rispetto allo 0,6 % del gruppo di pazienti trattati con placebo). Il segnale più predittivo di un grave evento epatico è stato l'elevato valore basale dei test di funzionalità epatica. Le prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

Pazienti in età pediatrica

Studi clinici condotti su 361 pazienti in età pediatrica hanno dimostrato che gli effetti collaterali più frequenti correlati a nevirapina sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione della granulocitopenia che è stata osservata più frequentemente nei bambini. Due pazienti trattati con nevirapina hanno manifestato la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di transizione da Stevens-Johnson a necrolisi epidermica tossica. Entrambi i pazienti si sono ristabiliti dopo l'interruzione della terapia con nevirapina.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice]

Non vi sono antidoti al sovradosaggio di nevirapina. Sono stati riportati casi di sovradosaggio di nevirapina a dosaggi compresi tra 800 e 1800 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito e diminuzione di peso. Tutti questi effetti cessano in seguito all'interruzione di nevirapina.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

- [Vedi Indice]

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice]

Categoria farmaco-terapeutica: agente antivirale, codice ATC J05A G01.

Meccanismo di azione

La nevirapina è un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina si lega direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l'attività della DNA-polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente distruggendo il sito catalitico dell'enzima. L'attività della nevirapina non compete con quella del filamento di acido nucleico (template) su cui agisce la transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati. La transcriptasi inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche (quali le DNA polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non vengono inibite dalla nevirapina.

Resistenza

Osservazioni in vitro hanno evidenziato l'emergere di ceppi virali HIV con ridotta sensibilità alla nevirapina (da 100 a 250 volte). In particelle HIV isolate da pazienti trattati con nevirapina o nevirapina + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12 settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo. Dopo 8 settimane di monoterapia con nevirapina, il 100 % dei pazienti esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilità alla nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, ciò indipendentemente dalla dose di nevirapina utilizzata. La terapia con nevirapina e zidovudina in associazione non comporta una variazione nella frequenza di insorgenza di virus resistenti alla nevirapina. Nello studio INCAS è stata esaminata la resistenza del genotipo e del fenotipo in pazienti trattati con nevirapina in terapia di assocazione tripla e doppia e nei pazienti del gruppo di controllo non trattati con nevirapina. I pazienti mai trattati con farmaci antiretrovirali con conta delle cellule CD4 pari a 200-600/m3 sono stati trattati sia con nevirapina + zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o con nevirapina + zidovudina + didanosina (n = 51) e seguiti per almeno 52 settimane durante la terapia. Esami virologici sono stati condotti all'inizio, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi. Il test di resistenza fenotipica condotto ha richiesto un minimo di 1000 copie/ml di HIV RNA per essere in grado di amplificare il virus. Dei tre gruppi dello studio, rispettivamente 16, 19 e 28 pazienti avevano isolati valutabili all'inizio dello studio e successivamente sono rimasti nello studio per almeno 24 settimane. Al basale, sono stati riscontrati 5 casi di resistenza fenotipica alla nevirapina: con valori di IC50 aumentati da 5 a 6,5 volte in tre casi e > a 100 volte in due. Dopo 24 settimane, tutti gli isolati disponibili dai pazienti trattati con nevirapina erano resistenti a questo agente, mentre 18/21 pazienti (86 %) erano portatori di tali isolati a 30 - 60 settimane. In 16 pazienti la soppressione virale è stata al di sotto dei limiti di rilevabilità (< 20 copie/ml = 14, < 400 copie/ml = 2). Posto che la soppressione al di sotto di 20 copie/ml implichi la suscettibilità del virus a nevirapina, il 45 % dei pazienti (17/38) aveva il virus misurato o presunto sensibile a nevirapina. Tutti e 11 i pazienti trattati con nevirapina + zidovudina valutati per la resistenza fenotipica sono risultati resistenti a nevirapina entro sei mesi. Durante l'intero periodo di osservazione è stato osservato un caso di resistenza a didanosina. La resistenza alla zidovudina è emersa più frequentemente dopo 30 - 60 settimane soprattutto nei pazienti in trattamento con l'associazione di due farmaci. Sulla base dell'incremento dell'IC50 la resistenza alla zidovudina è apparsa minore nel gruppo trattato con nevirapina + zidovudina + didanosina che negli altri gruppi di trattamento.

Riguardo alla resistenza alla NVP, in tutti gli isolati di cui è stata analizzata la sequenza è stata riscontrata almeno una mutazione associata alla resistenza, le alterazioni singole più comuni sono state la K103N e la Y181C. Si sono riscontrate combinazioni delle mutazioni in nove dei 12 pazienti osservati. Questi dati emersi dallo studio INCAS mostrano che l'utilizzo di trattamenti antivirali altamente attivi è associato ad un ritardo nello sviluppo della resistenza al farmaco antiretrovirale.

La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e genotipiche associate alla terapia con nevirapina non è stata stabilita.

Oltre ai dati sopra esposti, esiste il rischio di una rapida insorgenza di resistenza agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) in caso di insufficienza virologica.

Resistenza crociata

In vitro è stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Per quanto riguarda la comparsa di resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti, ceppi virali resistenti alla zidovudina nei tests in vitro hanno mantenuto la sensibilità alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi virali resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a zidovudina e didanosina. La resistenza crociata tra nevirapina e inibitori delle proteasi del virus HIV è improbabile poiché gli enzimi bersaglio coinvolti sono differenti.

Effetti farmacodinamici

La nevirapina è stata studiata sia in pazienti non sottoposti a precedenti terapie che in pazienti già sottoposti a trattamento anti-HIV.

I risultati di uno studio clinico (ACTG 241) hanno consentito la valutazione della terapia con tripla combinazione: nevirapina, zidovudina e didanosina verso zidovudina e didanosina in 398 pazienti infettati da HIV-1 (valori medi basali: 153 cellule CD4+/mm3 , RNA virale plasmatico: 4,59 log10 copie/ml) che avevano ricevuto per almeno 6 mesi un analogo nucleosidico prima dell'ammissione allo studio (mediana 115 settimane). Questo studio, condotto su pazienti precedentemente soggetti a intenso trattamento, ha mostrato un significativo miglioramento, sia nella conta dell'RNA virale che in quella delle cellule CD4+, del gruppo trattato con la tripla combinazione rispetto al gruppo trattato con la doppia combinazione per un anno.

Lo studio INCAS, condotto in 151 pazienti non sottoposti a precedenti terapie infettati da HIV-1, con conta delle cellule CD4+ pari a 200-600 cellule/mm3 (media 376 cellule/mm3 ) e concentrazione plasmatica media al basale di 4,41 log10 copie/ml (25.704 copie/ml), ha confrontato una triplice terapia con nevirapina, zidovudina e didanosina con una duplice combinazione con zidovudina + didanosina o nevirapina + zidovudina, documentando una risposta duratura, per almeno un anno, nel gruppo sottoposto a triplice terapia. Lo schema di trattamento prevedeva nevirapina 200 mg/giorno per due settimane, seguita da 200 mg due volte al giorno o placebo; zidovudina 200 mg tre volte al giorno; didanosina 125 mg o 200 mg due volte al giorno (a seconda del peso).

I due studi precedentemente descritti, i più ampi studi controllati sulla nevirapina, hanno entrambi valutato la nevirapina in associazione con zidovudina e didanosina; al momento vi sono solo informazioni limitate sulla sicurezza a lungo termine e sull'efficacia di combinazioni con altri farmaci antiretrovirali. La nevirapina è stata anche studiata in associazione con altri farmaci antiretrovirali, es. zalcitabina, stavudina, lamivudina, indinavir, ritonavir, nelfinavir e saquinavir. Non sono stati segnalati problemi di tollerabilità e sicurezza nuovi o manifesti per queste associazioni, ma l'esperienza clinica è ancora limitata.

In pazienti in cui è risultata inefficace una terapia con inibitori delle proteasi, sono in corso studi per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza di terapie in cui venga associata la nevirapina. Saranno raccolti dati sull'efficacia e la sicurezza della terapia con inibitori delle proteasi nei casi in cui sia risultata inefficace il trattamento con nevirapina in associazione.

Trasmissione perinatale

Lo studio HIVNET 012 condotto a Kampala (Uganda) ha valutato l'efficacia della nevirapina nella prevenzione della trasmissione verticale dell'infezione HIV-1. Sono state randomizzate coppie madre-bambino a ricevere o nevirapina orale (200 mg alla madre all'inizio del travaglio e al neonato 2 mg/kg entro 72 ore dalla nascita), o un trattamento molto breve di zidovudina per via orale (600 mg all'inizio del travaglio e 300 mg ogni 3 ore fino al parto, e ai neonati 4 mg/kg 2 volte al giorno per 7 giorni). Non è stata somministrata nessun altra terapia antiretrovirale. L'incidenza cumulativa dell'infezione HIV-1 nel bambino dop 14-16 settimane è stata del 13,1 % (n = 310) nel gruppo trattato con nevirapina, rispetto al 25,1 % (n = 308) nel gruppo sottoposto ad un trattamento molto breve con zidovudina (p = 0,00063).

La rilevanza clinica di questi dati sulla popolazione Europea non è stata stabilita. Inoltre, nel caso la nevirapina venga utilizzata in dose singola per prevenire la trasmissione verticale dell'infezione HIV-1, il rischio di epatotossicità nella madre e nel bambino non può essere esclusa.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice]

Adulti

In seguito a somministrazione orale nei volontari sani e nei pazienti adulti affetti da infezione da HIV-1, la nevirapina viene rapidamente assorbita (> 90 %). La biodisponibilità assoluta, determinata in 12 volontari sani adulti in seguito a somministrazione in dose singola, è risultata del 93 ± 9 % (media DS) per le compresse da 50 mg e del 91 ± 8 % per la soluzione orale. Entro 4 ore dalla somministrazione di una dose singola di 200 mg è stato ottenuto un picco di concentrazione plasmatica di 2 ± 0,4 mg/ml (7,5 mM). In seguito a somministrazioni ripetute si nota che le concentrazioni di picco aumentano linearmente per dosi comprese tra 200 e 400 mg die. Con dosi di 400 mg die (n = 242) si ottengono valori minimi nella concentrazione plasmatica allo stato stazionario di nevirapina pari a 4,5 ±1,9 mg/ml (17 ± 7 mM).

È stato dimostrato che nevirapina compresse e sospensione orale hanno una biodisponibilità simile e sono quindi intercambiabili fino a dosi di 200 mg.

L'assorbimento della nevirapina non è influenzato dal cibo, da antiacidi o da medicinali formulati con un agente tampone che ne determina un pH alcalino (es. didanosina).

La nevirapina è lipofila e praticamente indissociata a pH fisiologico. In seguito alla somministrazione endovenosa nei volontari sani adulti, il volume di distribuzione (Vdss) della nevirapina è risultato di 1,21 ± 0,09 l/kg, indice dell'ampia distribuzione della nevirapina nell'uomo. La nevirapina attraversa rapidamente la placenta e si ritrova nel latte materno. A concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 mg/ml, la nevirapina si lega per il 60 % circa alle proteine plasmatiche. Le concentrazioni di nevirapina nel liquido cerebrospinale umano (n = 6) sono risultate pari al 45 % (± 5 %) delle concentrazioni plasmatiche; questo rapporto corrisponde circa alla frazione non legata alle proteine plasmatiche.

Studi in vivo nell'uomo e studi in vitro su microsomi di epatociti umani hanno dimostrato che la nevirapina subisce ampiamente la biotrasformazione ossidativa da parte del citocromo P450, con formazione di diversi metaboliti idrossilati. Studi in vitro su microsomi di epatociti umani indicano che il metabolismo ossidativo della nevirapina è mediato principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450 della famiglia CYP3A, benché altri isoenzimi possano avere un ruolo secondario. In uno studio sull'escrezione mediante bilancio di massa in 8 volontari sani di sesso maschile a cui è stata somministrata nevirapina 200 mg due volte al giorno fino a raggiungere lo steady-state e successivamente una dose singola di 50 mg di nevirapina-C14 , è stato individuato circa il 91,4 ± 10,5 % della dose radiomarcata, di cui l'81,3 ± 11,1 % nelle urine, che rappresentano la principale via di eliminazione, e il 10,1 ± 1,5 % nelle feci. Una percentuale di radioattività nelle urine superiore all'80 % è rappresentata dai coniugati glucuronici dei metaboliti idrossilati. Pertanto la metabolizzazione ad opera del citocromo P450, la coniugazione con acido glucuronico e l'escrezione urinaria dei metaboliti glucuronidati rappresenta la principale via di biotrasformazione ed eliminazione nell'uomo. Solo una piccola frazione (< 5 %) della radioattività nelle urine (corrispondente a meno del 3 % della dose totale) è rappresentata dal farmaco tal quale, quindi l'escrezione renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione del principio attivo.

È dimostrato che la nevirapina è un induttore degli enzimi metabolici epatici citocromo P450 dipendenti. La farmacocinetica dell'autoinduzione è caratterizzata da un aumento medio nella clearance orale apparente della nevirapina che va da 1,5 a 2 volte quando si passa da una singola dose a 2 o 4 settimane, rispettivamente, di trattamento con 200-400 mg al giorno. L'autoinduzione causa anche una riduzione dell'emivita nell'ultima fase di eliminazione della nevirapina dal plasma, da circa 45 ore (dose singola) a circa 25-30 ore in seguito al trattamento a dosi ripetute di 200-400 mg al giorno.

Non è stata valutata la farmacocinetica della nevirapina in pazienti con disfunzioni renali o epatiche.

Benché nei soggetti di sesso femminile il volume di distribuzione rapportato al peso sia risultato leggermente più elevato, non vi sono significative differenze legate al sesso nelle concentrazioni plasmatiche di nevirapina dopo somministrazione a dosi singole e a dosi ripetute. La farmacocinetica della nevirapina nei pazienti adulti infettati da HIV-1 non sembra variare con l'età (intervallo: 19 - 68 anni) o la razza (neri, ispanici, caucasici). La nevirapina non è stata specificamente studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni.

Pazienti in età pediatrica

La farmacocinetica della nevirapina è stata studiata in due studi clinici in aperto in bambini infetti da virus HIV-1. In uno studio, 9 bambini di età compresa tra i 9 mesi e 14 anni infetti da virus HIV-1 hanno ricevuto una dose singola (7,5 mg, 30 mg o 120 mg per m2 ; n = 3 per dose) di sospensione orale la mattina a digiuno. La AUC della nevirapina e il picco della concentrazione sono risultati proporzionali alla dose. Dopo l'assorbimento le concentrazioni plasmatiche medie di nevirapina diminuiscono nel tempo linearmente in modo logaritmico. L'emivita della fase terminale della nevirapina dopo una singola dose è stata di 30,6 ± 10,2 ore.

In un secondo studio a dosi multiple, nevirapina sospensione o compresse (da 240 a 400 mg/m2 /die) è stata somministrata come terapia singola o in combinazione a zidovudina o a zidovudina e didanosina a 37 pazienti in età pediatrica infetti da virus HIV-1 con le seguenti caratteristiche demografiche: maschi (54 %), gruppi razziali di minoranza (73 %), età media di 11 mesi (range: 2 mesi-15 anni). Questi pazienti hanno ricevuto 120 mg/ m2 /die di nevirapina per circa 4 settimane e in seguito 120 mg/ m2 / due volte al giorno (pazienti di età maggiore di 9 anni) o 200 mg/ m2 /due volte al giorno (pazienti di età inferiore o uguale a 9 anni). La clearance della nevirapina corretta per il peso corporeo ha raggiunto valori massimi all'età di 1 - 2 anni e poi è diminuita con l'aumentare dell'età. La clearance della nevirapina corretta per il peso corporeo è risultata circa due volte maggiore nei bambini di età inferiore a 8 anni rispetto agli adulti. L'emivita complessiva della nevirapina per il gruppo studiato, dalla somministrazione allo steady-state, è risultata di 25,9±9,6 ore. Con la somministrazione a lungo termine del farmaco, i valori medi per l'emivita terminale della nevirapina sono cambiati secondo l'età come segue: da 2 mesi a 1 anno (32 ore), da 1 a 4 anni (21 ore), da 4 a 8 anni (18 ore), età superiore a 8 anni (28 ore).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice]

I dati preclinici, basati su studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute e genotossicità, non hanno evidenziato alcun particolare rischio per l'uomo diverso da quelli osservati negli studi clinici. Negli studi di cancerogenesi, la nevirapina ha causato tumori del fegato nel topo e nel ratto. Nel ratto, queste evidenze sono più probabilmente dovute al fatto che la nevirapina è un forte induttore degli enzimi epatici, piuttosto che ad un meccanismo di azione genotossico. Nel topo, non è ancora stato chiarito il meccanismo che determina l'insorgenza dei tumori pertanto la rilevanza per l'uomo di queste osservazioni è ancora da determinare.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

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Per gli eccipienti, vedere `06.1 Eccipienti'.

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice]

Carbomer, metil-paraidrossibenzoato, propil-paraidrossibenzoato, sorbitolo, saccarosio, polisorbato 80, sodio idrossido e acqua depurata.

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice]

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice]

2 anni.

Il prodotto deve essere utilizzato entro 2 mesi dall'apertura.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice]

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice]

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) di colore bianco con chiusura a prova di bambino (parte esterna in polietilene ad alta densità bianco, parte interna in polipropilene neutro) con una guarnizione in polietilene a bassa densità. Ogni flacone contiene 240 ml di sospensione orale.

Siringa dosatrice in polipropilene chiaro da 5 ml con pistone in gomma siliconica.

Adattatore siringa-flacone in polietilene a bassa densità chiaro.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice]

I volumi di dosaggio richiesti devono essere misurati utilizzando la siringa per dispensazione acclusa e l'adattatore, come descritto nei punti 1-5 qui di seguito esposti. Il volume massimo che può essere misurato con la siringa per dispensazione è di 5 ml e, pertanto, i punti 3-5 devono essere ripetuti per volumi di dosaggio maggiori di 5 ml.

Agitare delicatamente il flaconeInserire (prima premendo e poi girando) l'adattatore sul collo del flacone una volta apertoInserire la siringa nell'adattatoreCapovolgere il flaconePrelevare il volume di dose richiesto

Il flacone può essere tenuto chiuso con il tappo flessibile dell'adattatore. Nevirapina sospensione orale deve essere utilizzata entro 2 mesi dall'apertura del flacone.

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BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

Binger Strabe 173, D-55216 Ingelheim am Rhein (Germania)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice]

EU/1/97/055/002

(AIC n. 033999020)

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice]

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice]

18.6.1999

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TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
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15.11.2000



Ultimo aggiornamento: 23/10/2012.
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