Valcyte
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VALCYTE

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato corrispondenti a 450 mg di valganciclovir (come base libera). Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Compresse rivestite con film di colore rosa, di forma ovale convessa con la sigla �VGC� impressa su un lato e �450� sull�altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Valcyte � indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS)

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Attenzione � Al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni sui dosaggi; vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego e sezione 4.9 Sovradosaggio Valganciclovir � metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale.
La dose di 900mg due volte al giorno � terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. Dosaggio standard: Adulti Trattamento di induzione Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata � 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valcyte da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando possibile, con il cibo.
Un periodo di induzione pi� prolungato pu� aumentare il rischio di tossicit� midollare (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego).
Trattamento di mantenimento In seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata � 900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg di Valcyte) una volta al giorno, assunta quando possibile con il cibo.
I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente la possibilit� di resistenza virale al farmaco Istruzioni per dosaggi particolari Pazienti con alterata funzionalit� renale I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti eventuali aggiustamenti del dosaggio in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d�impiego e sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche) Una stima della correlazione tra clearance della creatinina (mL/min) e creatinina sierica � data dalla seguente formula: (140 � et� [anni]) x ( peso corporeo [kg]) Per gli uomini = ___ ___________ ___________ ___________ __ (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/L]) Per le donne = 0,85 x valore degli uomini CrCl (mL/min) Dose di induzione di Valganciclovir Dose di mantenimento di valganciclovir > 60 900 mg (2 compresse) due volte al giorno 40 � 59 450 mg (1 compressa) due volte al giorno 25 � 39 450 mg (1 compressa) una volta al giorno 900 mg (2 compresse) una volta al giorno 450 mg (1 compressa) una volta al giorno 450 mg (1 compressa) ogni due giorni 10 � 24 450 mg (1 compressa) ogni due giorni 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana Pazienti sottoposti a emodialisi : Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 mL/min) non pu� essere raccomandato alcun dosaggio. Valcyte non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche). Pazienti con alterata funzionalit� epatica La sicurezza e l�efficacia di Valcyte compresse non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalit� epatica (vedere sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche). Pazienti pediatrici La sicurezza e l�efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.
(vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Pazienti anziani La sicurezza e l�efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti. Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia: vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego prima di iniziare la terapia. Se si verificasse una significativa riduzione della conta di cellule ematiche durante la terapia con Valcyte, � opportuno prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita delle cellule emopoietiche e/o l'interruzione del trattamento (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego e sezione 4.8 Effetti indesiderati). Modalit� di somministrazione Valcyte � somministrato per via orale, e quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche, Assorbimento) Le compresse non devono essere rotte o frantumate.
Poich� Valcyte � considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l�uomo, deve essere posta attenzione nel maneggiare compresse rotte. (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Evitare il contatto diretto della pelle e delle membrane mucose con le compresse rotte o frantumate.
Se si verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone e sciacquare con cura gli occhi con acqua sterile o con acqua corrente se quella sterile non � disponibile.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Valcyte � controindicato in pazienti con nota ipersensibilit� a valganciclovir, ganciclovir o ad un qualunque componente del farmaco (eccipienti). Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra Valcyte, aciclovir e valaciclovir, � possibile una reazione di ipersensibilit� crociata con questi farmaci.
Quindi Valcyte � controindicato in pazienti con nota ipersensibilit� ad acilovir o valaciclovir. Valcyte � controindicato durante l�allattamento, vedere sezione 4.6, Gravidanza e allattamento

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto.
In studi animali valganciclovir � risultato mutageno, teratogeno , aspermatogeno, carcinogeno e soppressore della fertilit� femminile. Valcyte, pertanto, deve essere considerato per l�uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialit� di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
E� molto probabile che Valcyte causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi.
Le donne in et� fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.
Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l�assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere sezione 4.6 Gravidanza e allattamento, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). L�uso di Valcyte nei bambini e negli adolescenti non � raccomandato perch� le propriet� farmacocinetiche di Valcyte non sono state studiate in questa popolazione di pazienti (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Inoltre valganciclovir potrebbe causare carcinogenicit� e tossicit� a livello riproduttivo a lungo termine. In pazienti trattati con Valcyte (e ganciclovir ) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, riduzione della funzionalit� del midollo osseo e anemia aplastica.
La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili � inferiore a 500 cellule/mL o la conta delle piastrine � inferiore a 25000/mL o il livello di emoglobina � inferiore a 8 g/dL (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, sezione 4.8 Effetti indesiderati e sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Valcyte deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con storia pregressa di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia. Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine.
Nei pazienti con alterata funzionalit� renale deve essere effettuato un pi� frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche.
In pazienti con grave leucopenia , neutropenia , anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l�impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l�interruzione della terapia (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.8 Effetti indesiderati). La biodisponibilit� di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir � pari a circa il 60%, paragonata ad un 6% circa di biodisponibilit� dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule).
Una esposizione eccessiva a ganciclovir pu� essere associata ad eventi avversi potenzialmente letali.
Di conseguenza si raccomanda la stretta aderenza allo schema di dosaggio all�inizio della terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di mantenimento, e nei pazienti che passano dalla terapia con ganciclovir orale a valganciclovir poich� Valcyte non pu� sostituire la capsule di ganciclovir su una base uno a uno.
I pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essere avvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un numero di compresse di Valcyte maggiore di quello prescritto (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.9 Sovradosaggio). In pazienti con alterata funzionalit� renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Istruzioni perdosaggi particolari e sezione 5.2 Propriet� faramacocinetiche, Farmacocinetica in popolazioni particolari). In pazienti in emodialisi Valcyte non deve essere usato (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione Istruzioni particolari di impiego e sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche Farmacocinetica in popolazioni particolari). In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono stai riportati casi di convulsioni.
Valcyte non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che il potenziale beneficio non superi i potenziali rischi.(vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). I pazienti trattati con Valcyte e a) didanosina b) altri farmaci mielosoppressivi (es.
Zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzionalit� renale (vedere sezione 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione) devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore di tossicit�.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Interazioni di farmaci con Valcyte Studi di interazione farmacologica con altri farmaciin vivo non sono stati effettuati con Valcyte.
Poich� Valcyte � metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche osservate con ganciclovir. Interazioni farmacologiche con ganciclovir Imipenem-cilastatina Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina.
Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Probenecid Probenecid somministrato insieme a ganciclovir determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo della concentrazione plasmatica.
Questi cambiamenti sono legati ad un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale.
Pertanto pazienti che assumono contemporaneamente probenecid e Valcyte devono essere strettamente monitorati per la tossicit� da ganciclovir. Zidovudina Quando zidovudina � stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si � osservato un lieve (17%) ma significativo incremento dell�AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidavudina, si osservavano inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo significativo.
Tuttavia, poich� sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialit� di causare anemia e neutropenia, alcuni pazienti potrebbero non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Didanosina Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco � stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa). Un aumento dell�AUC di didanosina compreso tra l�84 e il 124% � stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 e 6 g/die; e analogamente � stato osservato un aumento dell�AUC di didanosina tra il 38 e il 67% con dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa.
Non � stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l�eventuale comparsa di tossicit� da didanosina. (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Micofenolato mofetile Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate per l�utilizzo di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir e.v., unitamente ai noti effetti dell�alterata funzionalit� renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) possa dar luogo ad un incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell�acido micofenolico ) e delle concentrazioni di ganciclovir.
Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell�acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF.
In pazienti con alterata funzionalit� renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Zalcitabina Non sono state evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir orale.
Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l�insorgenza di tali eventi. Stavudina Non sono state osservate significative interazioni tra stavudina e ganciclovir quando somministrati contemporaneamente.
Trimetoprim Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione.
Tuttavia � possibile un potenziamento della tossicit� poich� entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi. Altri antiretrovirali Appare improbabile a concentrazioni terapeutiche un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell�HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali.
Ad esempio appaiono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori non- nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir. Altre potenziali interazioni farmacologiche La tossicit� pu� essere aumentata quando valganciclovir � somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo; ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e degli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale Esempio di tali farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericinaB, trimetoprim/sulfamidici analoghi nucleosidici e idrossiurea. Poich� il ganciclovir � escreto per via renale (sezione 5.2), la sua tossicit� pu� essere aumentata con la co-somministrazione di valganciclovir e farmaci che riducano la clearance renale del ganciclovir o ne aumentino la concentrazione.
La clearance renale del ganciclovir pu� essere inibita da due meccanismi: (a) nefrotossicit� causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) dall�inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata da altri analoghi nucleosidici. Perci� il concomitante uso di questi farmaci assieme al valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i rischi (vedere sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non ci sono dati sull�uso di Valcyte in gravidanza.
Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana.
Sulla base del meccanismo d�azione farmacologica e della tossicit� riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza) vi � il rischio teorico di teratogenicit� nell�uomo.. L�uso di Valcyte in gravidanza deve essere evitato a meno che i benefici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto. Le donne in et� fertile devono utilizzare durante il trattamento con ganciclovir metodi contraccettivi efficaci.
Gli uomini devono essere informati sulla necessit� di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Valcyte (vedere sezione 5.3 Dati preclinici di sicurezza), ameno che non siano sicuri che la paziente non � a rischio di gravidanza. Non � noto se ganciclovir sia escreto con il latte materno, ma non � possibile escludere la possibilit� che ganciclovir venga escreto con il latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato.
Perci� l�allattamento al seno deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacit� di guidare veicoli e sull�uso di macchinari. Con l�impiego di Valcyte e/o ganciclovir sono state riportate convulsioni, sedazione, vertigini, atassia e/o confusione.
Se si verificano, tali sintomi possono influire sulle attivit� che richiedono vigilanza quali la guida e l�utilizzo di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Esperienza con Valcyte Valganciclovir � un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale.
Gli effetti indesiderati noti associati all�utilizzo di ganciclovir possono essere attesi anche con Valcyte.
Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con ganciclovir. Gli eventi avversi pi� frequentemente riscontrati (>5%) con sospetta (o almeno remota) relazione con il trattamento con Valcyte sono stati: terapia di induzione: neutropenia (9%), diarrea (6%), anemia (6%) e dermatite (5%). terapia di mantenimento: neutropenia (18%), anemia (13%), diarrea (11%) e nausea (8%) Gli eventi avversi pi� frequentemente riscontrati (>1%) durante il trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir giudicati gravi o potenzialmente mortali, sono stati: neutropenia (12,5%), anemia (7,5%), trombocitopenia (2%), pancitopenia (1,5%), leucopenia (1,5%), alterata funzionalit� epatica (1%). Le formulazioni orali sia di valganciclovir che di ganciclovir sono associate ad un rischio di diarrea superiore al ganciclovir endovena. Qui di seguito � riportato l�elenco degli eventi avversi segnalati durante gli studi clinici con valganciclovir (fase di induzione e mantenimento N="3"70) che abbiano avuto un�incidenza di almeno il 2% indipendentemente della gravit�. Infezioni e infestazioni Comune (>1//100, <1/10) Candidosi orale Sangue e Sistema linfatico Molto comune (>1/10) Neutropenia, anemia Comune (>1//100, <1/10) Trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia Del metabolismo e nutrizione Comune (>1//100, <1/10) Diminuzione dell�appetito, perdita di peso Disturbi psichiatrici Comune (>1/100, <1/10) Depressione, ansia Del sistema nervoso Comune (>1/100, <1/10) Cefalea, neuropatia periferica, insonnia, alterazione del gusto, ipoestesia, parestesia Disturbi oculari Comune (>1/100, <1/10) Edema maculare, distacco di retina, mosche volanti Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Comune (>1/100, <1/10) Tosse Apparato gastrointestinale Molto comune (>1/10) Diarrea Comune (>1/100, <1/10) nausea, vomito, dolore addominale, dolore alla parte superiore dell'addome, candidosi orale Sistema epatobiliare Comune (>1/100, <1/10) Anormalit� della funzione epatica, Cute e annessi Comune (>1/100, <1/10) Dermatite, prurito, sudorazione notturna Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo Comune (>1/100, <1/10) Dolore alla schiena Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune (>1/100, <1/10) Affaticamento, piressia, vertigini Esperienza con ganciclovir Neutropenia e trombocitopenia sono stati gli effetti collaterali ematologici pi� frequenti in corso di terapia con ganciclovir e.v.
o orale. Eventi avversi aggiuntivi con ganciclovir Ulteriori eventi avversi segnalati con l�uso di ganciclovir e.v.
od orale, che siano considerati additivi rispetto a quelli riportati nella sezione Esperienza con Valcyte, sono riportati nella tabella qui di seguito. I raggruppamenti per frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati da pazienti con AIDS, sono basati sulla massima frequenza registrata nell�insieme dei dati relativi a studi clinici sia con la formulazione endovenosa di ganciclovir (N="4"12) che con quella orale (N="5"36) nella terapia di mantenimento.
I raggruppamenti per frequenza sottoriportati si riferiscono all'incidenza dei disturbi considerati reazioni avverse e negli studi clinici sono stati segnalati con una frequenza superiore rispetto a placebo. Infezioni e infestazioni Comune (>1//100, <1/10) Sepsi, cellulite, infezioni delle vie urinarie Sangue e sistema linfatico Non comune (>1/1000, 1/<100) depressione del midollo osseo Sistema immunitario Non comune (>1/1000, 1/<100) Reazioni anafilattiche Del metabolismo e nutrizione Comune (>1//100, <1/10) Anoressia Disturbi psichiatrici Comune (>1/100, <1/10) Confusione , alterazioni del pensiero Non comune (>1/1000, <1/100) Agitazione, psicosi Del sistema nervoso Comune (>1/100, <1/10) convulsioni Non comune (>1/1000, <1/100) tremore Disturbi oculari Comune (>1/100, <1/10) Dolore oculare Non comune (>1/1000, <1/100) Visione anormale, congiuntivite Apparato uditivo e vestibolare Comune (>1/100, <1/10) Dolore auricolare Non comune (>1/1000, <1/100) sordit� Disturbi cardiaci Non comune (>1/1000, <1/100) aritmie Sistema vascolare Non comune (>1/1000, <1/100) ipotensione Disturbi respiratori, del torace e del mediastino Non comune (>1/1000, <1/100) dispnea Apparato gastrointestinale Comune (>1/100, <1/10) Costipazione, flatulenza, disfagia, dispepsia, Non comune (>1/1000, <1/100) Distensione addominale, ulcerazioni della bocca, pancreatite Sistema epatobiliare Comune (>1/100, <1/10) Aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento dell�aspartato aminotrasferasi Non comune (>1/1000, <1/100) Aumento della alanino aminotrasferasi Cute e annessi Non comune (>1/1000, <1/100) Alopecia, orticaria, pelle secca Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo Comune (>1/100, <1/10) mialgia, artralgia, crampi muscolari Sistema urinario e rene Comune (>1/100, <1/10) aumento della creatininemia, diminuzione della clearance della creatinina renale, alterazione della funzionalit� renale Non comune (>1/1000, <1/100) ematuria, insufficienza renale Del sistema riproduttivo Non comune (>1/1000, <1/100) Infertilit� maschile Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune (>1/100, <1/10) Rigidit�, dolore, dolore toracico, malessere , astenia

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Esperienze di sovradosaggio con Valganciclovir Un adulto ha sviluppato una depressione midollare fatale (aplasia midollare) dopo diversi giorni di terapia con dosaggi almeno 10 volte superiori a quelli raccomandati in pazienti con alterazione della funzionalit� renale (diminuzione della clearance della creatinina). E� possibile che un sovradosaggio di valganciclovir possa anche portare ad un aumento della tossicit� renale (vedere sezione 4.2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). In pazienti che ricevono un sovradosaggio di valganciclovir, l�emodialisi e l�idratazione possono essere di beneficio nel ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedi sezione 5.2 Propriet� farmacocinetiche,Pazienti in emodialisi) Esperienze di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa Durante studi clinici e post-marketing sono stati riportati casi di sovradosaggio con ganciclovir per via endovenosa.
In alcuni di questi casi non sono stati riferiti effetti collaterali.
La maggior parte dei pazienti ha presentato uno o pi� di questi eventi avversi: tossicit� ematologica: pancitopenia, depressione midollare, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia. tossicit�epatica: epatiti, disordini della funzionalit� epatica tossicit�renale: peggioramento dell�ematuria in un paziente con una preesistente alterazione della funzione renale, insufficienza renale acuta, aumento della creatinina tossicit�gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, vomito tossicit� neurologica: tremore generalizzato, convulsioni

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice ATC: JO5A B14, (antiinfettivi per uso sistemico, antivirali per uso sistemico, antivirali diretti) Meccanismo d�azione Valganciclovir � un L-estere valilico (profarmaco) del ganciclovir.
Dopo somministrazione orale il valganciclovir � metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dalle esterasi epatiche ed intestinali. Ganciclovir � un analogo sintetico della 2�-deossiguanosina che inibisce la replicazione di herpes virusin vitro e in vivo.
I virus umani che sono sensibili al ganciclovir sono il citomegalovirus (HCMV), herpes simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), herpes virus umani -6, -7 e -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell�epatite B. Nelle cellule infettate dal CMV il ganciclovir � inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato per mezzo della protein chinasi virale, pUL97.
Un'ulteriore fosforilazione per mezzo delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato che viene metabolizzato lentamente a livello intracellulare .
Questo metabolismo trifosfato � stato verificato dopo rimozione del ganciclovir extracellulare in cellule infette da HSV e da HCMV con emivita rispettivamente di 18 ore e tra 6 e 24 ore. Dato che la fosforilazione � in gran parte dipendente dalla chinasi virale, la fosforilazione del ganciclovir avviene principalmente nelle cellule infette dal virus. L�attivit� virustatica del ganciclovir � dovuta essenzialmente all�inibizione della sintesi del DNA virale attraverso: (a) l'inibizione competitiva dell�incorporazione della deossiguanosina trifosfato nel DNA per mezzo della DNA polimerasi e (b) l�incorporazione del ganciclovir trifosfato nel DNA virale che provoca l�interruzione o una notevole limitazione dell�allungamento ulteriore di DNA virale. Attivit� Antivirale L'attivit� anti-viralein vitro misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV � compresa tra 0,08 mM (0,02 mg/mL) e 14 mM (3,5 mg/mL). L�effetto clinico antivirale di Valcyte � stato dimostrato attraverso una diminuzione della diffusione del CMV dal 46% (32/69) riscontrato nei pazienti all�inizio dello studio fino al 7% (4/55) ottenuto nei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con Valcyte. In uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati assegnati in modo casuale ad una terapia di induzione sia con Valcyte 900mg due volte al giorno che con ganciclovir 5mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla 4a settimana � risultata uguale nei due gruppi di trattamento, 7/70 e 7/71 pazienti con progressione nel gruppo ganciclovir e.v.
e nel gruppo valganciclovir rispettivamente. Dopo trattamento di induzione, i pazienti nello studio hanno ricevuto un trattamento di mantenimento con Valcyte alla dose di 900 mg giornalieri.
Il tempo medio (mediano) dalla randomizzazione alla progressione della retinite da CMV nel gruppo trattato con Valcyte prima in induzione e poi in mantenimento � risultato pari 226 (160) giorni, mentre nel gruppo trattato con ganciclovir per via endovenosa in induzione e poi in mantenimento con Valcyte � risultato pari a 219 (125) giorni. La sicurezza e la tollerabilit� di valganciclovir non sono state dimostrate nei pazienti sottoposti a trapianto. Resistenza Virale In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir si possono sviluppare virus resistenti a ganciclovir per mezzo della selezione di mutanti del gene della chinasi virale (UL97) responsabile della monofosforilazione di ganciclovir e/o del gene della polimerasi virale (UL54).
Virus contenenti mutazioni a livello del gene UL97 sono resistenti al solo ganciclovir, mentre virus con la mutazione a livello del gene UL54 possono avere una resistenza crociata nei confronti di altri antivirali con un simile meccanismo d�azione e viceversa. Un�analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) provenienti da 148 pazienti arruolati in uno studio clinico ha dimostrato che dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir si osservava la presenza di mutazioni a livello del gene UL97 nel 2%, 7%,14% e 18% dei casi rispettivamente.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Le propriet� farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti HIV e CMVsieropositivi e in pazienti con AIDS e retinite da CMV.
AssorbimentoValganciclovir � un profarmaco di ganciclovir.
Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale emetabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir a livello del fegato e della parete intestinale. La biodisponibilit� assoluta di ganciclovir a partire da valganciclovir � del 60% e la risultante esposizione  a ganciclovir � simile a quella che si ottiene dopo somministrazione endovena (veder tabella sottostante).
La concentrazione sistemica di valganciclovir � bassa e transitoria. L'esposizione sistemica di pazienti positivi all'HIV e al CMV dopo somministrazione di ganciclovir due volte al giorno e valganciclovir per una settimana �: 

Parametro Ganciclovir(5 mg/kg, e.v.) n = 18 Valganciclovir (900 mg, p.o.) n = 25
Ganciclovir Valganciclovir
AUC(0-12 h) (mg.h/ml) 28-6 � 9-0 32-8 � 10-1 0.37 � 0.22
Cmax (mg/ml) 10-4 � 4-9 6-7 � 2-1 0.18 � 0.06

La biodisponibilit� di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir � pari a circa il 60% paragonata ad un 6% circa di biodisponibilit� dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir capsule. L�efficacia di ganciclovir nell�aumentare il tempo di progressione della retinite da CMV si � dimostrata correlata con l�esposizione sistemica (AUC). La proporzionalit� della dose relativamente all�AUC di ganciclovir in seguito alla somministrazionedi valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg � stata dimostrata solo a stomaco pieno. Quando ganciclovir � stato somministrato con il cibo alla dose raccomandata di 900mg si sono osservati aumenti sia dell�AUC (circa 30%) che dei valori medi di Cmax     (circa 14%) rispetto alla condizione di digiuno.
Anche la variabilit� inter-individuale di esposizione a ganciclovir diminuisce quando Valcyte � assunto con il cibo.
Negli studi clinici Valcyte � stato somministrato solo con ilcibo.
Pertanto viene raccomandato di assumere Valcyte con cibo (vedere sezione 4-2 Posologia emodo di somministrazione).
DistribuzioneA causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir, non � stato possibile determinareil legame proteico di valganciclovir.
Il legame proteico di ganciclovir � pari circa all�1-2% per concentrazioni comprese tra 0,5 e 51 mg/mL. Il volume di distribuzione all�equilibrio dinamico dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir� pari a 0,680 � 0,161 L/kg (n=114).
MetabolismoValganciclovir � rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati identificati altri metaboliti.
Dopo somministrazione orale di ganciclovir marcato (1000 mg in singola dose)nessun metabolita ha rappresentato pi� dell�1-2% di radioattivit� ritrovata nelle urine e nelle feci. Eliminazione  Dopo somministrazione di Valcyte, la pi� importante via di eliminazione di valganciclovir �rappresentata dall�escrezione renale come ganciclovir attraverso filtrazione glomerulare esecrezione tubulare attiva.
La clearance renale rappresenta l�81,5% � 22% (n=70) della clearance sistemica di ganciclovir.
L�emivita del ganciclovir derivato da valganciclovir � di 4,1 + 0,9 ore nei pazienti HIV e CMV positivi. Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari  Pazienti con alterata funzionalit� renale  La diminuita funzionalit� renale porta ad una diminuzione della clearance di ganciclovir a partire davalganciclovir con conseguente aumento dell�emivita terminale.
Perci� per pazienti con alterata funzionalit� renale � richiesto un aggiustamento della dose (vedere sezione 4-2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Pazienti in emodialisiNei pazienti sottoposti ad emodialisi non � possibile raccomandare la dose di Valcyte 450mg compresse rivestite con film.
Questo perch� una dose individuale di Valcyte richiesta per questi pazienti � inferiore alla dose contenuta nella compressa da 450 mg (vedere sezione 4-2 Posologia e modo di somministrazione e sezione 4-4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).
Circa la met� del ganciclovir presente all�inizio della sessione di dialisi viene rimosso durante ladialisi.
L�emivita media intra-dialisi e l�emivita media inter-dialisi viene stimata essere pari a 3,47 he 51,0 h rispettivamente. Pazienti con alterata funzionalit� epatica  La sicurezza e l�efficacia di valganciclovir in pazienti con alterata funzionalit� epatica non sonostate studiate.
L�alterata funzionalit� epatica non dovrebbe avere influenza sulla farmacocinetica del ganciclovir dal momento che � escreto per via renale, quindi non c�� nessuna particolare raccomandazione in merito alla dose da somministrare.  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Valganciclovir � il profarmaco del ganciclovir, pertanto quanto osservato con ganciclovir si applica analogamente a valganciclovir.
La tossicit� del valganciclovir negli studi preclinici di sicurezza � risultata la stessa di ganciclovir ed � stata indotta a livelli di esposizione a ganciclovir paragonabili o inferiori a quelli utilizzati nell�uomo con la dose di induzione. Sono stati riscontrati, gonadotossicit� (perdita di cellule testicolari) e nefrotossicit� irreversibili, mielotossicit� (anemia, neutropenia, linfocitopenia) e tossicit� gastrointestinale (necrosi delle cellule della mucosa) reversibili. Ulteriori studi hanno dimostrato che ganciclovir � mutageno, carcinogeno, teratogeno, embriotossico e aspermatogeno (cio� altera la fertilit� maschile) e soppressore della fertilit� femminile.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Povidone K30, Crospovidone, Cellulosa microcristallina, Acido stearico Rivestimento della compressa: Rosa opadry YS-1.14519A contenente: Ipromellosa, Titanio diossido (E171), Macrogol 400, ferro ossido rosso (E172), Polisorbato 80

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flacone di polietilene ad alta densit� (HDPE), con chiusura di polipropilene a prova di bambino e con incluso un batuffolo di cotone. 60 compresse

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Roche S.p.A.
Piazza Durante 11 20131 Milano

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Cod AIC 035739010/M

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Agosto 2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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