Ventavis
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Ventavis 10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

1 ml di soluzione contiene 10 microgrammi di iloprost (come iloprost trometamolo).
Ciascuna fiala da 1 ml contiene 10 microgrammi di iloprost Ciascuna fiala da 2 ml contiene 20 microgrammi di iloprost Per l�elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per nebulizzatore Soluzione limpida, incolore.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento di pazienti con ipertensione polmonare primaria classificata come III classe funzionale NYHA, per il miglioramento della capacit� fisica e dei sintomi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

 Il trattamento con Ventavis deve essere iniziato e controllato soltanto da parte di un medico con esperienza nel trattamento dell�ipertensione polmonare.Ventavis � previsto per uso inalatorio mediante nebulizzazione (vedere paragrafo 6-6).
Adulti         Dose per seduta inalatoria: La dose raccomandata � di 2,5 microgrammi o 5,0 microgrammi di iloprost per inalazione (erogati al boccaglio del nebulizzatore) iniziando con la dose pi� bassa di 2,5 microgrammi per la prima inalazione, seguita poi dalla dose di 5,0 microgrammi per la seconda inalazione.
In caso di scarsa tollerabilit� della dose di 5,0 microgrammi, la dose deve essere ridotta a 2,5 microgrammi. Due sistemi di nebulizzazione ad aria compressa, HaloLite e Prodose, hanno dimostrato di essere nebulizzatori adatti alla somministrazione di Ventavis.
Con entrambi i sistemi il diametro di massa mediana aerodinamica (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) con iloprost era compreso fra2,6 e 2,7 micrometri.
Per ciascuna seduta inalatoria, il contenuto di una fiala da 2 ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis deve essere trasferito nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell�uso.
HaloLite e Prodose sono dei dispositivi dosimetrici.
Essi si bloccano automaticamente dopo l�erogazione della dose prestabilita.
Il tempo dell�inalazione dipende dal pattern respiratorio del paziente.
 

Dispositivo Dose di iloprost al boccaglio Tempo stimato d�inalazione (frequenza di 15 atti respiratori/minuto)
 HaloLite 2,5 microgrammi5 microgrammi 4 - 5 min8 - 10 min
 Prodose 2,5 microgrammi5 microgrammi 4 - 5 min8 - 10 min

  Per una dose di 5 microgrammi di iloprost al boccaglio si raccomanda di eseguire due cicli diinalazione con un programma di dose predefinita da 2,5 microgrammi caricando una fiala contenente 2ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis, contrassegnata con due anelli colorati (bianco � rosa). Anche Venta-Neb, nebulizzatore portatile ad ultrasuoni alimentato a batteria, si � rivelato idoneo per la somministrazione di Ventavis.
L�MMAD misurato delle gocce di aerosol � pari a 2,6 micrometri.Per ciascuna sessione d�inalazione, il contenuto di una fiala da 2 ml di soluzione per nebulizzatore Ventavis contrassegnata con due anelli colorati (bianco � rosa), sar� trasferito nella camera del nebulizzatore subito prima dell�uso. E� possibile utilizzare due programmi:P1 Programma 1: 5,0 microgrammi di principio attivo su 25 cicli d�inalazione al boccaglio.P2 Programma 2: 2,5 microgrammi di principio attivo su 10 cicli d�inalazione al boccaglio.Il programma preimpostato viene selezionato dal medico. Venta-Neb segnala al paziente l�inalazione con un segnale ottico e uno acustico.
Si arresta al termine della somministrazione della dose preimpostata.Per ottenere gocce di misura ottimale per la somministrazione di Ventavis, si raccomanda di utilizzareil deflettore verde.
Per maggiori dettagli si rimanda al manuale di istruzioni del nebulizzatore Venta- Neb. 

Dispositivo Dose di iloprost al boccaglio Tempo stimato d�inalazione
 Venta-Neb 2,5 microgrammi5 microgrammi 4 min8 min

 Il Sistema I-Neb AAD � un nebulizzatore portatile, manuale, basato sulla tecnologia mesh avibrazioni.
Per generare le goccioline, tale sistema si avvale degli ultrasuoni, che spingono la soluzione attraverso una rete a maglia.
Il nebulizzatore I-Neb AAD � indicato anche per la somministrazione di Ventavis.
L�MMAD delle goccioline di aerosol � pari a 2,1 micrometri.
Questo nebulizzatore registra il pattern respiratorio per determinare gli intervalli di rilascio dell�aerosol necessari per erogare la dose prestabilita di 2,5 o 5 microgrammi di iloprost. La dose prestabilita erogata dal sistema I-Neb AAD � sotto il controllo della camera del nebulizzatore,in combinazione con un disco di controllo.
Esistono due camere del nebulizzatore, caratterizzate da colori differenti.
A ciascuna camera del nebulizzatore corrisponde un disco di controllo colorato:per erogare una dose di 2,5 microgrammi, usare la camera del nebulizzatore (350 microlitri) con il fermo di sicurezza rosso insieme al disco di controllo rosso.Per erogare una dose di 5 microgrammi, usare la camera del nebulizzatore (650 microlitri) con il fermo di sicurezza porpora insieme al disco di controllo porpora. Per ciascuna seduta inalatoria con il sistema I-Neb AAD, trasferire il contenuto di una fiala di Ventavis da 1 ml, contrassegnata con tre anelli colorati (rosa �rosso- rosso), nella camera del nebulizzatore appropriata, immediatamente prima dell�uso. 

Dispositivo Dose di iloprost al boccaglio Tempo stimato di inalazione
I-Neb AAD 2,5 microgrammi5 microgrammi 3,2 min6,5 min

I pazienti stabilizzati con un nebulizzatore, non devono passare ad un altro dispositivo senza la supervisione del medico curante, poich� � stato riscontrato che il dispositivo I-Neb produce un aerosol con caratteristiche fisiche leggermente differenti a quelle dei dispositivi HaloLite, Prodose eVentaNeb. L�efficacia e la tollerabilit� di iloprost somministrato mediante altri sistemi di nebulizzazione, che producono caratteristiche di nebulizzazione differenti della soluzione di iloprost, non sono state stabilite.         Dose quotidiana: La dose per ciascuna seduta inalatoria deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno secondo le necessit� e la tollerabilit� individuale.         Durata del trattamento: La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed � a discrezione del medico.
Nel caso che il paziente presenti un aggravamento con questo trattamento, si dovr� prendere in considerazione il trattamento con prostaciclina per via endovenosa. Pazienti con insufficienza epatica L�eliminazione di iloprost � ridotta nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 5-2). Per evitare un accumulo indesiderato del prodotto nel corso della giornata, � necessario prestare particolare attenzione con questi pazienti durante la determinazione del dosaggio iniziale.
All�inizio devono essere somministrate dosi da 2,5 microgrammi con intervalli fra le somministrazioni di almeno3 ore (pari ad un massimo di 6 somministrazioni al giorno).
Successivamente gli intervalli fra le somministrazioni del prodotto possono essere ridotti con attenzione a seconda della tollerabilit� individuale.
Nel caso che sia indicato un ulteriore aumento della dose fino a 5,0 microgrammi, all�inizio si devono nuovamente mantenere degli intervalli di almeno 3 ore fra le singole somministrazioni che saranno ridotti in seguito, a seconda della tollerabilit� individuale.
E'improbabile un ulteriore accumulo indesiderato del medicinale dopo un trattamento di diversi giorni acausa della sospensione della somministrazione del prodotto durante la notte. Pazienti con insufficienza renale Non � necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min(determinata dalla creatinina sierica secondo la formula di Cockroft e Gault).
I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min non sono stati studiati durante le sperimentazioni cliniche. Bambini e adolescenti (di et� inferiore a 18 anni) Non ci sono dati sull�uso di Ventavis nei bambini o negli adolescenti. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

-���Ipersensibilit� al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. -���Condizioni nelle quali l�effetto di Ventavis sulle piastrine potrebbe fare aumentare il rischio di emorragie (es.: ulcera peptica attiva, trauma, emorragia intracranica). -���Coronaropatie gravi o angina instabile; -���Infarto miocardico negli ultimi sei mesi; -���Insufficienza cardiaca non compensata se non sotto stretto controllo medico; -���Aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (es.
attacchi ischemici transitori, stroke) negli ultimi 3 mesi. -���Ipertensione polmonare provocata da occlusione venosa. -���Difetti congeniti o acquisiti a carico delle valvole cardiache con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non associati a ipertensione polmonare. -���Gravidanza, -���Allattamento.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

L�uso di Ventavis non � raccomandato nei pazienti con ipertensione polmonare instabile e con insufficienza ventricolare in stadio avanzato.
In caso di deterioramento o di aggravamento dell�insufficienza del cuore destro, � necessario considerare il passaggio ad altri medicinali. L�effetto di vasodilatazione polmonare dell�iloprost assunto per inalazione � di breve durata (una o due ore al massimo).
I pazienti che presentano sincope associata ad ipertensione polmonare devono evitare sforzi eccessivi, ad esempio durante l�esercizio fisico.
Prima di svolgere esercizio fisico, pu� essere utile fare un�inalazione.
Il verificarsi di sincope notturna o da sforzo riflette i gap terapeutici e/o un�efficacia insufficiente.
In tale caso � necessario considerare un aggiustamento e/o la sostituzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Il beneficio di Ventavis non � stato stabilito per i pazienti con bronchite polmonare cronica e asma di grado severo.
I pazienti con infezioni polmonari acute devono essere controllati attentamente. Nei pazienti con una bassa pressione sistemica, � necessario fare quanto possibile per evitare un ulteriore abbassamento della pressione.
Ventavis non deve essere iniziato nei pazienti con ipotensione arteriosa sistolica con valori inferiori a 85 mmHg. Nel caso che si verifichino segni di edema polmonare durante la somministrazione di iloprost per via inalatoria a pazienti con ipertensione polmonare, � necessario considerare la possibilit� di una malattia polmonare veno-occlusiva associata.
In tale caso � necessario interrompere il trattamento. In caso di interruzione del trattamento con Ventavis, non si pu� escludere del tutto il rischio di un effetto rebound.
E� necessario controllare attentamente il paziente in caso di interruzione del trattamento con iloprost e si deve considerare un trattamento alternativo nei pazienti critici. L�eliminazione di iloprost risulta ridotta nei pazienti con disfunzione epatica ed in pazienti con insufficienza renale che necessitano di dialisi (vedere il paragrafo 5.2).
Si raccomanda di procedere con cautela nella determinazione del dosaggio iniziale tramite intervalli di almeno 3 ore (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento prolungato con iloprost clatrato per via orale nei cani fino ad un anno � stato associato ad un lieve aumento dei livelli del glucosio nel siero a digiuno.
Non si pu� del tutto escludere che ci� possa avere una rilevanza anche per l'uomo in caso di trattamento prolungato con Ventavis. Per ridurre al minimo l�esposizione accidentale al prodotto, si raccomanda di utilizzare Ventavis con nebulizzatori dotati di dispositivi azionati dall�atto inalatorio (HaloLite/Prodose), e tenere il locale ben aerato. La soluzione per nebulizzatore Ventavis non deve venire in contatto con la pelle e con gli occhi; l�ingestione orale della soluzione di Ventavis deve essere evitata.
Durante le sessioni inalatorie si deve evitare l�uso di una maschera, mentre si dovr� utilizzare soltanto il boccaglio.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

L'iloprost pu� potenziare l�azione degli agenti vasodilatatori ed anti-ipertensivi. L'iloprost pu� inibire la funzione piastrinica ed il suo uso associato agli anticoagulanti (come l�eparina o gli anticoagulanti cumarinici) o ad altri inibitori dell�aggregazione piastrinica (come l�acido acetilsalicilico, i FANS, la ticlopidina, il clopidogrel e gli antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa: abciximab, eptifibatide e tirofiban) pu� fare aumentare il rischio di emorragie.
Si raccomanda un attento controllo dei pazienti che assumono anticoagulanti secondo la pratica medica consueta.
L�uso contemporaneo di altri inibitori delle piastrine deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. Le infusioni di iloprost per via endovenosa non interferiscono n� con la farmacocinetica di dosi orali multiple di digoxina, n� sulla somministrazione concomitante dell�attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) ai pazienti.
Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro sul potenziale inibitorio da parte di iloprost sull�attivit� degli enzimi del citocromo P-450 hanno rivelato che non � prevedibile alcuna attivit� inibitoria rilevante sul metabolismo del medicinale attraverso questi enzimi da parte di iloprost.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

 Gravidanza Non esistono dati adeguati circa l�uso di Ventavis in donne in gravidanza.
Studi sugli animali hanno dimostrato tossicit� sulla funzione riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale nell�uomo non � noto.
L�uso di Ventavis � controindicato durante la gravidanza.
Le donne in et� fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il prodotto.  Allattamento Non � noto se Ventavis passa nel latte materno.
Il medicinale non deve essere somministrato alle donne durante l�allattamento (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

E� necessario prestare particolare attenzione all�inizio della terapia fino a quando non siano stati definiti eventuali effetti individuali.
Nei pazienti che presentano sintomi di ipotensione, per esempio vertigini, la capacit� di guidare veicoli e di usare macchinari pu� risultare compromessa.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 Oltre ad effetti a livello locale derivanti dalla somministrazione di iloprost per inalazione, quale un aumento della tosse, le reazioni avverse provocate da iloprost sono legate alle propriet� farmacologiche delle prostacicline. I  pi�  comuni  effetti  indesiderati  osservati  negli  studi  clinici  includono  vasodilatazione,  ipotensione, cefalea e aumento della tosse. Le frequenze delle reazioni avverse sono riportate come di seguito: molto comuni 1/10; comuni ≥1/100, <  1/10; non comuni ≥ 1/1-000, <  1/100; rari ≥  1/10-000, < 1/1-000; molto rari <  1/10-000.La tabella sottostante riporta le reazioni avverse secondo il sistema di classificazione degli organi diMedDRA (MedDRA SOC).
Le incidenze sono basate sui dati degli studi clinici.
 

Organo, Apparato/Sistema Molto comuni  1/10 Comuni  1/100, < 1/10
Disturbi del sistema nervoso   Cefalea
Disturbi vascolari Vasodilatazione,Ipotensione Sincope,vertigini legate a ipotensione
Disturbi a carico dell�apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Aumento della tosse  
Disturbi  muscolo-scheletrici  edel tessuto connettivo   dolore mandibolare, trisma

  La sincope � un sintomo comune della patologia di base, ma si pu� anche verificare durante la terapia.L�aumento della frequenza dei casi di sincope pu� essere associato all�aggravamento della malattia oad una insufficiente efficacia del prodotto (vedere paragrafo 4-4). L�edema  periferico  �  un  sintomo  molto  comune  della  patologia  di  base,  ma  pu�  anche  comparire durante  la  terapia.  La  comparsa  dell�edema  periferico  pu�  essere  correlata  al  peggioramento  della malattia o ad una insufficiente efficacia del prodotto. Gli episodi emorragici (principalmente ematoma) sono risultati comuni nella misura che era da attendersi in tale popolazione di pazienti con un elevato numero di soggetti che assumeva contemporaneamente anticoagulanti.
La frequenza degli episodi emorragici non � risultata differentefra i pazienti trattati con iloprost e quelli trattati con placebo. Eventi avversi in volontari sani Nel corso di uno studio randomizzato controllato verso placebo, condotto su 160 volontari sani, sono state somministrate per via inalatoria dosi di soluzione di iloprost o a posologia fissa di 2,5 mcg 6volte al giorno (dose totale di 15 mcg/giorno) o partendo con 5,0 mcg e aumentando fino a 20 mcg o fino a raggiungere la dose massima tollerata, per un totale di 6 inalazioni (dose totale di 70 mcg/giorno). Nel gruppo a posologia fissa di 2,5 mcg/inalazione si sono manifestati dolori o disturbi a livello toracico (32,5%), dolore faringolaringeo o irritazione alla gola (22,5%) e nausea (7,5%) (tutti non gravi e di lieve intensit�) in misura pi� frequente rispetto agli eventi avversi osservati in studi controllati verso placebo di fase II e III in pazienti con dosaggio di 2,5 mcg o 5 mcg/inalazione. Per cinque volontari non � stato possibile aumentare la dose fino a 20 mcg/inalazione a causa didisturbi o dolori toracici transitori da lievi a moderati, normalmente accompagnati da cefalea, vertiginie nausea. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

 Sintomi Non � stato riportato alcun caso di sovradosaggio.
Sono prevedibili reazioni ipotensive/vasovagali oltre a cefalea, arrossamento del volto, nausea, vomito e diarrea.  Terapia Non � noto un antidoto specifico.
Si raccomanda la sospensione della seduta inalatoria, un controllo medico e un trattamento sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Gruppo farmacoterapeutico: Antiaggreganti piastrinici esclusa l�eparina, codice ATC: B01AC11 Questo medicinale � stato autorizzato in "circostanze eccezionali". Ci� significa che, data la rarit� della malattia, non � stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L�Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisioner� annualmente qualsiasi nuova informazione che si render� disponibile sul medicinale e questo torna all'INDICE farmaci (RCP) verr� aggiornato, se necessario. L'iloprost, il principio attivo di Ventavis, � un analogo sintetico della prostaciclina.
In vitro sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:  Inibizione dell�aggregazione piastrinica, dell�adesione piastrinica e della reazione di rilascio.  Dilatazione delle arteriole e delle venule.  Aumento della densit� dei capillari e riduzione dell�aumento della permeabilit� vascolare provocata da mediatori quali la serotonina o l�istamina nel microcircolo.  Stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno Gli effetti farmacologici dopo inalazione di Ventavis comprendono: Vasodilatazione diretta del letto arterioso con un conseguente miglioramento significativo della pressione arteriosa nel polmone, delle resistenze vascolari polmonari e dell�output cardiaco oltre ad una saturazione venosa mista di ossigeno. Non sono disponibili dati sulle sperimentazioni cliniche che confrontino attraverso osservazioni fra i pazienti la risposta emodinamica acuta dopo somministrazione endovenosa di iloprost rispetto alla somministrazione del prodotto per via inalatoria.
L�emodinamica osservata suggerisce una risposta acuta con un effetto preferenziale del prodotto somministrato per via inalatoria sui vasi polmonari. L�effetto vasodilatatorio a livello polmonare di ciascuna inalazione singola si stabilizza entro un�ora o due.
Tuttavia, il valore predittivo di questi dati emodinamici acuti sono considerati di valore limitato in quanto la risposta acuta non si associa in tutti i casi con un beneficio a lungo termine del trattamento con iloprost inalato.  Efficacia negli adulti con ipertensione polmonare Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato verso placebo (studio RRA02997) � stato condotto in 203 pazienti (iloprost inalato: n=101; placebo n=102) con ipertensione polmonare stabile.
E' stato aggiunto iloprost (o placebo) ai pazienti gi� in terapia, che poteva comprendere un'associazione di anticoagulanti, vasodilatatori (per esempio inibitori dei canali del calcio), diuretici, ossigeno, e digitale, ma non PG12 (prostaciclina o suoi analoghi).
Dei pazienti inclusi, 108 avevano una diagnosi di ipertensione polmonare primaria, 95 una diagnosi di ipertensione polmonare secondaria di cui 56 erano associati con malattia tromboembolica cronica, 34 con malattia del connettivo (includendo CREST e scleroderma) e 4 sono stati considerati correlati a farmaci inibenti l'appetito.
I valori del test basale di cammino per 6 minuti riflettono una moderata riduzione dell�esercizio: nel gruppo con iloprost la media � stata di 332 metri (valore mediano: 340 metri) e nel gruppo con placebo la media � stata di 315 metri (valore mediano: 321 metri).
Nel gruppo con iloprost, la dose giornaliera inalata mediana � stata di 30 microgrammi (intervallo 12,5.
45 microgrammi/die).
L'obiettivo primario di efficacia definito per questo studio � stato un criterio di risposta combinata che consisteva nel miglioramento della capacit� negli esercizi (test di cammino di 6 minuti) a 12 settimane con almeno il 10% rispetto al basale, e nel miglioramento di almeno una classe NYHA a 12 settimane verso il basale, e nessun peggioramento dell'ipertensione polmonare ne' morte in ogni periodo prima delle 12 settimane.
La quota di coloro che hanno risposto all'iloprost � stata del 16,8% (17/101) e la quota di coloro che hanno risposto nel gruppo del placebo � stata di 4,9% (p=0,007): Nel gruppo con iloprost, il cambio medio dal basale dopo 12 settimane di trattamento nel percorso di commino di 6 minuti � stato un aumento di 22 metri (-3,3 metri nel gruppo con placebo, nessun dato da imputare a morte o perdita di valori). Nel gruppo con iloprost la classe NYHA � migliorata nel 26% dei pazienti (placebo: 15%) (p=0,032), invariata nel 67,7% dei pazienti (placebo: 76%) e peggiorata nel 6,3% dei pazienti (placebo: 9%).
I parametri invasivi emodinamici sono stati stabiliti al basale e dopo 12 settimane di trattamento. Un'analisi per sottogruppi ha mostrato che non � stato osservato alcun effetto di trattamento rispetto al placebo nel test di cammino nel sottogruppo di pazienti con ipertensione polmonare secondaria. E' stato osservato un aumento medio nel test di cammino per 6 minuti di 44,7 metri da un valore medio basale di 329 metri nel sottogruppo dei 49 pazienti con ipertensione polmonare primaria che hanno ricevuto il trattamento di iloprost inalato per 12 settimane (46 pazienti nel gruppo del placebo)rispetto ad un cambio di -7,4 metri da un valore medio basale di 324 metri nel gruppo con placebo (nessun dato da imputare a morte o perdita di valori). Nessuno studio � stato condotto con Ventavis in bambini con ipertensione polmonare.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

 Assorbimento Dopo somministrazione per inalazione di iloprost a pazienti con ipertensione polmonare (dose di iloprost al boccaglio: 5 microgrammi), sono stati osservati nel siero livelli massimi compresi fra 100 e 200 picogrammi/ml al termine della seduta inalatoria.
Tali livelli diminuiscono con una vita media compresa approssimativamente tra 5 e 25 minuti.
Entro un tempo compreso tra 30 minuti e 1 ora dalla fine dell�inalazione, iloprost non � rilevabile nel comparto centrale (limite di determinazione pari a 25 picogrammi/ml).  Distribuzione Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione. Dopo infusione endovenosa, il volume apparente di distribuzione allo steady-state era compreso fra 0,6 e 0,8 l/kg in soggetti sani.
Il legame totale di iloprost con le proteine del plasma � indipendente dalla concentrazione con valori compresi tra 30 e 3000 picogrammi/ml ed ammonta a circa il 60%, il 75% del quale � dovuto al legame con l�albumina.  Metabolismo Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione. L'iloprost viene ampiamente metabolizzato principalmente mediante �-ossidazione della catena laterale carbossilica.
Non viene eliminata sostanza immodificata.
Il metabolita principale � tetranor- iloprost, che si ritrova nelle urine in forma libera e in forma coniugata in 4 diastereoisomeri.
Esperimenti condotti negli animali mostrano che il tetranor-iloprost non possiede attivit� farmacologica.
I risultati di studi in vitro hanno rivelato che il metabolismo dipendente dal CYP 450 svolge soltanto un ruolo minore nella biotrasformazione di iloprost.
Ulteriori studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di iloprost a livello polmonare � simile sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione.  Eliminazione Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione. In soggetti con funzione renale ed epatica normale, iloprost dopo infusione endovenosa � caratterizzato nella maggioranza dei casi da un profilo farmacocinetico a due fasi con un'emivita di 3 - 5 minuti e 15 - 30 minuti rispettivamente. E� stato condotto in soggetti sani uno studio di bilancio di massa con 3H-iloprost: dopo infusione endovenosa, il recupero di radioattivit� totale � pari al 81%, ed i recuperi nelle urine e nelle feci sono del 68% e del 12% rispettivamente.
I metaboliti vengono eliminati dal plasma e nelle urine in due fasi, con un'emivita di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).  Caratteristiche in pazienti affetti da: Disfunzione renale: In uno studio con infusione endovenosa di iloprost, pazienti con insufficienza renale all�ultimo stadio, sottoposti a trattamento intermittente con dialisi, hanno manifestato una clearance significativamente inferiore (CL media = 5 � 2 ml/minuto/kg) a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a trattamento intermittente con dialisi (CL media = 18 � 2 ml/minuto/kg). Disfunzione epatica Poich� iloprost � ampiamente metabolizzato dal fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati dalle alterazioni della funzionalit� epatica.
In uno studio con somministrazione endovenosa, i risultati sono stati ricavati dall�osservazione di 8 pazienti affetti da cirrosi epatica.
La clearance media di iloprost � stimata in 10 ml/minuto/kg. Et� e sesso L�et� ed il sesso non hanno alcuna rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

 Tossicit� sistemica In studi di tossicit� acuta, dosi singole di iloprost somministrate per via endovenosa e orale circa due volte superiori alla dose terapeutica endovenosa hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte (IV).
Considerata l�elevata potenza farmacologica di iloprost e le dosi assolute necessarie a scopo terapeutico, i risultati ottenuti dagli studi di tossicit� acuta non indicano un rischio di effetti avversi acuti nell�uomo.
Come era da attendersi con una prostaciclina, l'iloprost ha prodotto effetti emodinamici (vasodilatazione, arrossamento cutaneo, ipotensione, inibizione della funzione piastrinica, difficolt� respiratoria) e segni generali di intossicazione come apatia, disturbi deambulatori, e alterazioni della postura. L�infusione continua e.v./s.c.
di iloprost fino a 26 settimane in roditori e non roditori di dosi che superavano da 14 a 47 volte (sulla base dei livelli plasmatici) l�esposizione terapeutica sistemica per l�uomo non ha provocato tossicit� sugli organi.
Sono stati osservati soltanto effetti farmacologici attesi come ipotensione, arrossamento cutaneo, dispnea, e aumento della motilit� intestinale. Sulla base dei valori di Cmax nei ratti, l�esposizione sistemica negli studi con somministrazione parenterale era di circa 3,5 volte pi� elevata della massima esposizione ottenibile dopo inalazione.
La dose massima ottenibile corrispondente a 48,7 microgrammi/kg/die rappresentava anche il �livello di nessun effetto avverso osservabile�(no observed adverse effect level - NOAEL) stabilito mediante studi di tossicit� con somministrazione per inalazione nei ratti fino a 26 settimane.
Dopo l�inalazione, l�esposizione sistemica basata sui valori dell�AUC nei ratti superava di circa 13 volte la corrispondente esposizione terapeutica in soggetti umani in misura.  Potenziale genotossico, tumorigenicit� Iloprost non esplica azione mutagena in cellule batteriche e di mammiferi in vitro e non � clastogenico nei linfociti umani fino alle concentrazioni citotossiche e nel test del micronucleo in vivo. Non � stato dimostrato alcun potenziale tumorigenico di iloprost negli studi sulle tumorigenicit� condotti sui ratti e sui topi.  Tossicit� per la funzione riproduttiva In studi di embrio-fetotossicit� nei ratti la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato anomalie in singole falangi degli arti anteriori in alcuni dei feti/neonati, in modo non dose- dipendente. Tali alterazioni non sono considerate come veri effetti teratogeni, ma pi� probabilmente sono legate ad un ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi di organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell�unit� fetoplacentare.
In studi analoghi di embriotossicit� condotti in conigli e in scimmie, non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi o altre grosse anomalie nei feti/neonati nemmeno ai dosaggi massimi testati. Nei ratti � stato osservato un passaggio di dosi bassissime di iloprost nel latte materno.  Tollerabilit� locale, sensibilizzazione cutanea e potenziale di antigenicit� In studi condotti in ratti con applicazione per via inalatoria, la somministrazione di una formulazione di iloprost alla concentrazione di 20 microgrammi/ml fino a 26 settimane non ha provocato alcuna irritazione locale delle vie respiratorie inferiori e superiori. Uno studio sulla sensibilizzazione cutanea (test di massimizzazione) e di antigenicit� in cavie non hanno evidenziato alcun potenziale di sensibilizzazione.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Trometamolo, Etanolo 96%, Sodio cloruro, Acido cloridrico (per l�aggiustamento del pH), Acqua per preparazioni iniettabili.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilit�, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiale da 1 ml, vetro tipo I, incolore, contenenti 1 ml di soluzione per nebulizzatore, contrassegnate con tre anelli colorati (rosa �rosso- rosso). Fiale da 3 ml, vetro tipo I, incolore, contenenti 2 ml di soluzione per nebulizzatore, contrassegnate con due anelli colorati (bianco � rosa). 1 ml di soluzione per nebulizzatore: confezioni contenenti 30 o 168 fiale. 2 ml di soluzione per nebulizzatore: confezioni contenenti 30, 100 o 300 fiale. � possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Per ciascuna seduta inalatoria, trasferire l�intero contenuto di una fiala di Ventavis nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell�uso. Alla fine di ciascuna seduta inalatoria, l'eventuale prodotto residuo non utilizzato deve essere eliminato. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit� alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlin Germania

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/03/255/001 EU/1/03/255/002 EU/1/03/255/003 EU/1/03/255/004 EU/1/03/255/005

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 16.
9.
2003

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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