Vfend 200mg iniettabile
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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE
05.1 Propriet� farmacodinamiche
05.2 Propriet� farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilit�
06.3 Periodo di validit�
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

VFEND polvere per soluzione per infusione endovenosa

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

I flaconcini contengono 200 mg di voriconazolo, equivalenti a 10 mg/ml di soluzione dopo ricostituzione (vedere sezione 6.6).
Per gli eccipienti, vedere sezione 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

VFEND polvere per soluzione per infusione endovenosa � una polvere bianca liofilizzata contenente 200 mg di voriconazolo in un flaconcino di vetro chiaro da 30 ml.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

VFEND, voriconazolo, � un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed � indicato nei seguenti casi: Trattamento dell�aspergillosi invasiva.
Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.
Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C.
krusei).
Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp.
e Fusarium spp.
VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

VFEND deve essere ricostituito e diluito (vedere sezione 6.6) prima della somministrazione sotto forma di infusione endovenosa.
Non deve essere somministrato in bolo.
Si raccomanda di somministrare VFEND ad una velocit� massima di infusione di 3 mg/kg/hr nell�arco di 1.2 ore.
Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere sezione 4.4.).
VFEND � disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per sospensione orale da 40 m/ml.
Uso negli adulti La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state .
Sulla base dell�elevata biodisponibilit� orale (96 %; vedere sezione 5.2), � possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.
Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche: Endovena Orale Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre Pazienti di peso inferiore ai 40 kg Dose da carico 6 mg/kg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) 400 mg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) 200 mg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) (prime 24 ore) Dose di mantenimento 4 mg/kg due volte/die 200 mg due volte/die 100 mg due volte/die (dopo le prime 24 ore) Aggiustamento posologico Se i pazienti non tollerano il trattamento alla dose di 4 mg/kg due volte al giorno, la dose endovenosa dovr� essere ridotta a 3 mg/kg due volte al giorno.
La rifabutina o la fenitoina possono essere somministrate insieme a voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo per via endovenosa viene aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno (vedere sezioni 4.4 e 4.5).
La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica del paziente.
La durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi (vedere sezione 5.3).
Uso negli anziani Non � necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere sezione 5.2).
Uso in pazienti con compromissione renale In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (clearance della creatinina < 50 ml/min), si verifica un accumulo dell�eccipie nte per la solubilit� endovenosa (SBECD).
In questi pazienti si deve somministrare voriconazolo per via orale, a meno che la valutazione del rapporto rischio beneficio per il paziente giustifichi l�uso del voriconazolo per via endovenosa.
Il livelli di creatinina sierica devono essere attentamente monitorati in questi pazienti e, qualora si verificasse un aumento di questi livelli, bisogner� valutare la possibilit� di passare al trattamento per via orale (vedere sezione 5.2).
Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min.
Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantit� di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.
L�eccipiente per la solubilit� endovenosa (SBECD) viene eliminato attraverso la dialisi con una frequenza di 55 ml/min.
Uso in pazienti con compromissione epatica Non � necessario un aggiustamento posologico in pazienti con danno epatico acuto, dimostrato da un aumento degli indici di funzionalit� epatica (ALAT, ASAT) (si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo degli indici di funzionalit� epatica per verificare eventuali ulteriori aumenti).
In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l�impiego di VFEND alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovr� essere dimezzata (vedere sezione 5.2).
L�impiego di VFEND in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non � stato studiato.
L�impiego di VFEND � stato associato ad incrementi degli indici di funzionalit� epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto VFEND deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi.
I pazienti devono essere attentamente monitorati perch� pu� svilupparsi tossicit� da farmaco (vedere anche sezione 4.8).
Uso nei bambini La sicurezza e l�efficacia nei pazienti pediatrici di et� inferiore ai 2 anni non sono state stabilite (vedere anche sezione 5.1).
Pertanto, l�impiego di voriconazolo in bambini di et� inferiore ai 2 anni non � raccomandato.
La quantit� dei dati attualmente disponibili per stabilire la posologia ottimale � limitata.
Tuttavia, negli studi clinici in pazienti pediatrici � stato utilizzato il seguente schema posologico.
Bambini di et� compresa tra 2 e < 12 anni: Endovena Orale Dose da carico 6 mg/kg ogni 12 ore 6 mg/kg ogni 12 ore (per le prime 24 ore) Dose di mantenimento4 mg/kg due volte/die4 mg/kg due volte/die(prime 24 ore) (per le prime 24 ore) (dopo le prime 24 ore) Se un bambino � in grado di ingoiare le compresse, la dose dovr� essere somministrata avvicinandosi il pi� possibile alla dose espressa in mg/kg utilizzando le compresse da 50 mg intere.
La farmacocinetica e la tollerabilit� di dosi pi� elevate nella popolazione pediatrica non sono state definite.
Adolescenti (12.16 anni): devono essere trattati con la stessa posologia indicata per gli adulti.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

VFEND � controindicato in pazienti con ipersensibilit� nota al voriconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione concomitante dei substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina con VFEND � controindicata perch� un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali pu� causare un prolungamento dell�intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital � controindicata perch� � probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND ed efavirenz � controindicata perch� efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre VFEND aumenta significativamente le concentrazioni plasmatiche di efavirenz (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di VFEND e ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) � controindicata perch� ritonavir riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, � controindicata in quanto l�aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali pu� causare ergotismo (vedere sezione 4.5).
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus � controindicata perch� � probabile che voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni di sirolimus (vedere sezione 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Ipersensibilit�: Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilit� ad altri composti azolici (vedere anche sezione 4.8).
Apparato cardiovascolare: Alcuni azoli, incluso voriconazolo, sono stati associati a prolungamento dell�intervallo QT.
Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipokalemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un�aritmia quali: � Prolungamento congenito o acquisito dell�intervallo QT � Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca � Bradicardia sinusale � Aritmia sintomatica pre-esistente � Assunzione concomitante di farmaci che prolungano l�intervallo QT Alterazioni elettrolitiche come ipokalemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere sezione 4.2).
E� stato condotto uno studio in volontari sani per esaminare l�effetto di voriconazolo sull�intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a quattro volte superiori la dose giornaliera abituale.
Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere sezione 5.1).
Reazioni correlate all�infusione endovenosa: Le reazioni collegate all�infusione endovenosa, principalmente arrossamento cutaneo e nausea, sono state osservate durante la somministrazione della formulazione endovenosa di voriconazolo.
In base alla gravit� dei sintomi, dovr� essere presa in considerazione la sospensione del trattamento (vedere sezione 4.8).
Epatotossicit�: Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con VFEND (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso).
Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche).
Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati indentificati altri fattori di rischio.
I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere sezione 4.8).
Monitoraggio della funzionalit� epatica: I pazienti che hanno appena iniziato la terapia ed i pazienti che sviluppano indici alterati della funzionalit� epatica durante il trattamento con VFEND devono essere sottoposti ad un monitoraggio di routine perch� potrebbero sviluppare un danno epatico pi� grave.
La gestione del paziente deve includere una valutazione di laboratorio degli indici di funzionalit� epatica (in particolare test di funzionalit� epatica ebilirubina).
La sospensione del trattamento con VFEND dovr� essere presa in considerazione se i segni e i sintomi clinici sono compatibili con un quadro di sviluppo di epatopatia.
Eventi avversi renali: La presenza di insufficienza renale acuta � stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con VFEND.
� probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con farmaci nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalit� renale (vedere sezione 4.8).
Monitoraggio della funzionalit� renale : I pazienti dovranno essere monitorati per l�eventuale sviluppo di un�alterata funzionalit� renale.
Il monitoraggio dovr� includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.
Reazioni dermatologiche: Durante il trattamento con VFEND i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson.
Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VFEND dovr� essere interrotta.
Inoltre, l�impiego di VFEND � stato associato a reazioni cutanee da fotosensibilit�, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine.
Si raccomanda di informare i pazienti di evitare l�esposizione ad un�intensa luce solare.
Uso nei bambini: La sicurezza e l�efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di et� non sono state stabilite (vedere anche sezione 5.1).
Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450): Quando la fenitoina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina L�uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere sezione 4.5).
Rifabutina (induttore del CYP450): Quando la rifabutina viene somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e degli eventi avversi causati dalla rifabutina (p.es.
uveite).
L�uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere sezione 4.5).
Metadone (substrato del CYP3A4): Poich� i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicit� correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc.
Pu� essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere sezione 4.5).

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi, con l�impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno fino al raggiungimento dello steady-state .
Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.
Questa sezione concerne gli effetti di altri medicinali su voriconazolo, gli effetti di voriconazolo su altri medicinali e le interazioni reciproche.
Le interazioni per le prime due sezioni vengono presentate nel seguente ordine: associazioni controindicate, associazioni che richiedono un aggiustamento posologico, associazioni che richiedono un attento monitoraggio clinico e/o biologico e infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo settore terapeutico.
Effetti di altri medicinali su voriconazolo Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
Rifampicina (induttore del CYP450): La rifampicina (600 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e la AUCt (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo calcolata nell�intervallo tra due dosi) di voriconazolo rispettivamente del 93 % e del 96 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e rifampicina � controindicata (vedere sezione 4.3).
Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4): Ritonavir (400 mg due volte al giorno) ha ridotto in soggetti sani la Cmax e la AUCt di voriconazolo orale allo steady-state rispettivamente di una media del 66% e dell�82%, ad eccezione di un soggetto nel quale � stato osservato un incremento dell�AUCt di voriconazolo pari a 2.5 volte.
Non � possibile effettuare un�estrapolazione per dosaggi di ritonavir inferiori ai 400 mg.
La somministrazione ripetuta di dosi orali di voriconazolo non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sulla AUC di ritonavir allo steady-state a seguito di somministrazione ripetuta in soggetti sani.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) � controindicata (vedere sezione 4.3).
Carbamazepina e fenobarbital (potenti induttori del CYP450): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, � probabile che la carbamazepina o il fenobarbital riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e carbamazepina e fenobarbital � controindicata (vedere sezione 4.3).
Cimetidina (inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico): La cimetidina (400 mg due volte al giorno) ha aumentato la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 18 % e 23 %.
Non si raccomanda un aggiustamento della posologia di voriconazolo.
Ranitidina (aumenta il pH gastrico): La ranitidina (150 mg due volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Antibiotici macrolidi: L�eritromicina (inibitore del CYP3A4; 1 g due volte al giorno) e l�azitromicina (500 mg una volta al giorno) non hanno avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di voriconazolo.
Effetti di voriconazolo su altri medicinali Voriconazolo inibisce l�attivit� degli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
Pertanto, voriconazolo pu� determinare un aumento dei livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide e chinidina (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, la somministrazione concomitante di voriconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina � controindicata perch� l�aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali pu� causare un prolungamento dell�intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere sezione 4.3).
Sirolimus (substrato del CYP3A4): Il voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt del sirolimus (2 mg in dose singola) rispettivamente del 556 % e 1014 %.
La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus � controindicata (vedere sezione 4.3).
Alcaloidi della segale cornuta (substrati del CYP3A4): Sebbene questa interazione non sia stata studiata, � noto che voriconazolo pu� determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina) e pu� causare ergotismo.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed alcaloidi della segale cornuta � controindicata (vedere sezione 4.3).
Ciclosporina (substrato del CYP3A4): In pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene, la somministrazione di voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax ed AUCt della ciclosporina di almeno il 13 % e 70 % rispettivamente.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gi� in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa.
L�aumento dei livelli di ciclosporina � stato associato a nefrotossi cit�.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessit� del caso.
Metadone (substrato del CYP3A4): Nei soggetti trattati con una dose di mantenimento di metadone (32.100 mg una volta al giorno) la somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale (400 mg due volte al giorno per 1 giorno, seguiti da 200 mg due volte al giorno per quattro giorni) ha determinato un aumento della Cmax e della AUCt del R-metadone farmacologicamente attivo rispettivamente del 31% e 47%, mentre la Cmax e la AUCt dell�enantiomero-S sono aumentate rispettivamente del 65% e del 103%.
Le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in caso di somministrazione concomitante di metadone sono risultate sovrapponibili ai livelli di voriconazolo (dati storici) riscontrati nei soggetti sani che non assumevano farmaci concomitanti.
Quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e degli episodi di tossicit� correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT.
Pu� essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
Tacrolimus (substrato del CYP3A4): Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt (area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo valutata fino all�ultima misurazione quantificabile) di tacrolimus (0.1 mg/kg in dose singola) rispettivamente del 117 % e del 221 %.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gi� in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso.
L�aumento dei livelli di tacrolimus � stato associato a nefrotossicit�.
Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessit� del caso.
Anticoagulanti orali: Warfarin (substrato del CYP2C9): La somministrazione concomitante di voriconazolo (300 mg due volte al giorno) e warfarin (30 mg in dose singola) ha aumentato il tempo massimo di protrombina del 93 %.
Quando warfarin e voriconazolo vengono somministrati insieme si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina.
Altri anticoagulanti orali, p.es.
fenprocumone, acenocumarolo (substrati del CYP2C9, CYP3A4): sebbene questa interazione non sia stata studiata, � noto che il voriconazolo pu� determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei cumarinici e pertanto pu� causare un aumento del tempo di protrombina.
Se i pazienti in trattamento con preparati cumarinici vengono trattati contemporaneamente con voriconazolo, il tempo di protrombina deve essere monitorato ad intervalli ravvicinati ed il dosaggio degli anticoagulanti dovr� essere aggiustato di consegueenza.
Sulfaniluree (substrati del CYP2C9): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il voriconazolo pu� aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree (p.es.
tolbutamide, glipizide e gliburide) e pertanto pu� causare ipoglicemia.
In caso di somministrazione concomitante si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.
Statine (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, � stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di lovastatina in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, � probabile che voriconazolo possaaumentare i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4.
Si raccomanda di prendere in considerazione un aggiustamento della dose delle statine in caso di somministrazione concomitante con voriconazolo.
L�aumento dei livelli delle statine � stato associato a rabdomiolisi.
Benzodiazepine (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata, � stato osservato che voriconazolo inibisce il metabolismo di midazolam in vitro (microsomi epatici umani).
Pertanto, � probabile che voriconazolo possa aumentare i livelli plasmatici delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (midazolam e triazolam) e causare un effetto sedativo prolungato.
Si raccomanda un aggiustamento della dose delle benzodiazepine in caso di somministrazione concomitante.
Vinca alcaloidi (substrati del CYP3A4): Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo pu� aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (p.es.
vincristina e vinblastina) e pu� causare nefrotossicit�.
Prednisolone (substrato del CYP3A4): Voriconazolo ha determinato un aumento di Cmax e AUCt di prednisolone (60 mg in dose singola) rispettivamente dell�11 % e 34 %.
Non � raccomandato un aggiustamento di dosaggio.
Digossina (Trasporto mediato dalla glicoproteina-P): Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt di digossina (0.25 mg una volta al giorno).
Acido micofenolico (substrato della UDP-glucoronil transferasi): Il voriconazolo non ha modificato la Cmax e AUCt dell�acido micofenolico (1 g in dose singola).
Interazioni reciproche Fenitoina (substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450): L�uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi.
La fenitoina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo rispettivamente del 49 % e del 69 %.
Voriconazolo (400 mg due volte al giorno, vedere sezione 4.2) ha aumentato la Cmax e la AUCt della fenitoina (300 mg una volta al giorno) del 67 % e dell�81 % rispettivamente.
Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina in caso di somministrazione concomitante con voric onazolo.
La fenitoina pu� essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere sezione 4.2).
Rifabutina (induttore del CYP450): L�uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi.
La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e la AUCt del voriconazolo (200 mg due volte al giorno) rispettivamente del 69 % e 78 %.
Durante la somministrazione concomitante con rifabutina, la Cmax e la AUCt di voriconazolo (350 mg due volte al giorno) sono aumentate rispettivamente del 96 % e 68 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo � stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Durante la cosomministrazione di dosi di voriconazolo di 400 mg due volte al giorno la Cmax e la AUCt di voriconazolo sono aumentate rispettivamente del 104 % e 87 %, rispetto ai valori raggiunti quando voriconazolo � stato somministrato da solo alla dose di 200 mg due volte al giorno.
Voriconazolo alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato la Cmax e la AUCt della rifabutina rispettivamente del 195 % e 331 %.
Se la somministrazione concomitante di rifabutina e voriconazolo � giustificata allora la dose di mantenimento di voriconazolo pu� essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa o da 200 mg a 350 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere sezione 4.2).
Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e degli eventi avversi causati dalla rifabutina (p.es.
uveite).
Omeprazolo (Inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4): L�omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento della Cmax e AUCt del voriconazolo rispettivamente del 15 % e 41 %.
Non � necessario un aggiustamento del dosaggio di voriconazolo.
Voriconazolo ha aumentato la Cmax e AUCt di omeprazolo del 116 % e 280 % rispettivamente.
Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono gi� in trattamento con omeprazolo, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Anche il metabolismo di altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, pu� essere inibito dal voriconazolo.
Indinavir (inibitore e substrato del CYP3A4): L�indinavir (800 mg tre volte al giorno) non ha avuto effetti significativi su Cmax, Cmin e AUCt di voriconazolo.
Voriconazolo non ha avuto effetti significativi su Cmax e AUCt dell�indinavir (800 mg tre volte al giorno).
Efavirenz (inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4): efavirenz allo steady-state (400 mg una volta al giorno per via orale) ha ridotto la Cmax e la AUCt di voriconazolo allo steady-state in soggetti sani di circa il 61 % e 77 % rispettivamente.
Nello stesso studio, in soggetti sani voriconazolo allo steady-state ha aumentato la Cmax e la AUCt di efavirenz allo steady-state in media del 38 % e 44 % rispettivamente (vedere sezione 4.3).
Altri inibitori delle proteasi dell�HIV (inibitori del CYP3A4): Gli studi in vitro suggeriscono che voriconazolo pu� inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell�HIV (p.es.
saquinavir, amprenavir e nelfinavir).
Gli studi in vitro dimostrano inoltre che il metabolismo di voriconazolo pu� essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell�HIV.
Tuttavia solo sulla base degli studi in vitro non � possibile prevedere nell�uomo i risultati della combinazione di voriconazolo con altri inibitori delle proteasi dell�HIV.
Durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi dell�HIV i pazienti dovranno essere attentamente monitorati al fine di rilevare eventuali episodi di tossicit� da farmaco e/o perdita di efficacia Inibitori della trascrittasi inversa non-nucleosidica (NNRTI) (substrati del CYP3A4, inibitori o induttori del CYP450): Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo del voriconazolo pu� essere inibito dalla delavirdina.
Sebbene tale interazione non sia stata studiata, il metabolismo del voriconazolo pu� essere indotto da nevirapina.
Uno studio in vivo ha mostrato che voriconazolo inibisce il metabolismo di efavirenz.
Voriconazolo pu� inibire anche il metabolismo degli NNRTI, oltre a quello di efavirenz.
I pazienti dovranno essere attentamente monitorati durante la somministrazione concomitante di voriconazolo e NNRTI al fine di rilevare eventuali episodi di tossicit� da farmaco e/o perdita di efficacia.
La somministrazione concomitante di voriconazolo ed efavirenz � controindicata.
Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l�intervallo QT.
La somministrazione concomitante di questi farmaci � controindicata quanto esiste la possibilit� che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere sezione 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull�uso di voriconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato una tossicit� riproduttiva (vedere sezione 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non � noto.
VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.
Donne in et� fertile Le donne in et� fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Allattamento L�escrezione di voriconazolo nel latte materno non � stata valutata.
L�allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

04.7 Effetti sulla capacit� di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Voriconazolo pu� causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, incluso offuscamento della vista, percezione visiva alterata/potenziata e/o fotofobia.
I pazienti devono evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare veicoli o usare macchinari quando si presentano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000  soggetti (1655pazienti arruolati in studi terapeutici).
Si tratta di una popolazione eterogenea che  include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni  micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani.  Cinquecentosessantuno pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12  settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.  Poich� la maggior parte degli studi sono stati condotti in aperto, nella tabella sottostante sono  elencati tutti gli eventi avversi che possono avere una relazione di causalit� con l�impiego di  voriconazolo, suddivisi per sistema d�organo e frequenza (molto comuni > 1/10, comuni > 1/100 e  < 1/10, non comuni > 1/1000 e < 1/100, e rari < 1/1000).
Gli eventi avversi segnalati con maggiore  frequenza sono stati disturbi della vista, febbre, rash, vomito, nausea, diarrea, mal di testa, edema  periferico e dolore addominale.
Gli eventi avversi sono stati generalmente di gravit� lieve-moderata.  Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati  analizzati in base ad et�, razza o sesso di appartenenza  Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo  Sistema d�organo Reazioni Avverse da Farmaco Disturbi Sistemici Molto comuni         Febbre, mal di testa, dolore addominale Comuni         Brividi, astenia, mal di schiena, dolore addominale,  reazione/infiammazione nel sito di iniezione, edema del viso, sindrome  influenzale Non comuni Reazione allergica, reazione anafilattica, angioedema, peritonite  Disturbi Cardiovascolari      Comuni         Ipotensione, tromboflebite, flebite Non comuni Aritmia atriale, bradicardia, sincope, tachicardia,aritmia ventricolare,  fibrillazione ventricolare, tachicardia sopraventricolare, prolungamento  dell'intervallo QT  Rari   Blocco AV completo, blocco di branca, aritmia nodale, tachicardia  ventricolare, torsione di punta Disturbi dell�Apparato  Digerente

 Molto comuni Nausea, vomito, diarrea
 Comuni Aumento degli indici di funzionalit� epatica (inclusi ASAT, ALAT,  fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), ittero, cheilite, ittero  colestatico, gastroenterite
 Non comuni Colecisti, colelitiasi, stipsi, duodenite, dispepsia, epatomegalia,  gengivite, glossite, epatite, insufficienza epatica, pancreatite, edema  della lingua
 Rari Colite pseudomembranosa, coma epatico

Disturbi del Sistema  Endocrino Non comuni Insufficienza surrenale Disturbi del Sangue e del  Sistema Linfatico

 Comuni Trombocitopenia, anemia (incluse anemia macrocitica, microcitica,  normocitica, megaloblastica, aplastica) leucopenia, pancitopenia,  porpora
 Non comuni Linfoadenopatia, agranulocitosi, eosinofilia, coagulazione  intravascolare disseminata, depressione midollare
 Rari Linfagite

Disturbi del Metabolismo  e della Nutrizione Molto comuni         Edema periferico Comuni         Ipopotassiemia, aumento della creatininemia, ipoglicemia Non comuni Aumento dell�azotemia, albuminuria, ipercolesterolemia Rari  Ipertiroidismo, ipotiroidismo Disturbi  Muscoloscheletrici Non comuni Artrite Disturbi del Sistema  nervoso

 Comuni Capogiri, allucinazioni, stato confusionale, depressione, ansia, tremore,  agitazione, parestesia
 Non comuni Atassia, edema cerebrale, diplopia, ipoestesia, nistagmo, vertigini
 Rari Sindrome di Guillain-Barre, crisi oculogiriche, ipertonia, sindrome  extrapiramidale, insonnia, encefalopatia, sonnolenza in corso di  infusione.

Disturbi Respiratori Comuni         Sindrome da distress respiratorio, edema polmonare, sinusite Disturbi della Cute e  Annessi Cutanei

 Molto comuni Rash
 Comuni Prurito, rash maculopapulare, reazioni cutanee da ipersensibilit�,  alopecia, dermatite esfoliativa
 Non comuni Eruzione cutanea fissa da farmaco, eczema, psoriasi, sindrome di  Stevens-Johnson, orticaria
 Rari Lupus eritematoso discoide, eritema multiforme, epidermolisi necrotica

Organi di senso

 Molto comuni Disturbi della vista (inclusi alterazione/aumento della percezione  visiva, riduzione dell'ampiezza del tracciato ERG, offuscamento della  vista, alterata percezione dei colori, fotofobia)
 Non comuni Blefarite, neurite ottica, papilledema, sclerite, alterazione del gusto
 Rari Emorragia della retina, opacit� della retina, atrofia ottica, ipoacusia,  tinnito.

Disturbi dell�Apparato  Urogenitale Comuni         Insufficienza renale acuta, ematuria Non comuni Nefrite Rari   Necrosi tubulare renale Disturbi della vista  I disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni.
Negli studi  clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30 % dei soggetti ha  riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione  dei colori o fotofobia.
I disturbi della vista sono transitori e completamente reversibili e la maggior  parte si risolve spontaneamente nell�arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo  termine clinicamente significativi a carico della vista.
E� stato osservato che tali effetti si attenuano  con il proseguimento del trattamento con voriconazolo.
I disturbi della vista sono generalmente  lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a  sequele a lungo termine.
I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle  concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.  Reazioni dermatologiche  Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo  negli studi clinici, ma si � trattato di pazienti che presentavano gravi malattie di base ed assumevano  contemporaneamente altri farmaci.
La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensit�  lieve-moderata.
I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di  Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con VFEND.  Se i pazienti sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con  VFEND dovr� essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare.
Sono state segnalate reazioni  di fotosensibilit�, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere anche sezione 4-4).  Test di funzionalit� epatica  Nel programma clinico con voriconazolo l�incidenza complessiva di significative alterazioni delle  transaminasi � stata del 13-4% (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo.
Le alterazioni degli  indici di funzionalit� epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni  plasmatche e/o delle dosi.
La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalit�  epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un  aggiustamento del dosaggio, inclusa la sospensione del trattamento.  Il trattamento con voriconazolo � stato raramente associato a casi gravi di epatotossicit� in pazienti  con altre condizioni di base gravi.
Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e  insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere sezione 4-4).  Reazioni correlate all�infusione endovenosa:  Durante l�infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state  riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso  di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash.
I sintomi sono comparsi  immediatamente quando � iniziata l�infusione endovenosa (vedere anche sezione 4-4-).   

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale.
Tutti questi casi si sono verificati in pazienti pediatrici che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa ad un dosaggio cinque volte superiore alla massima dose raccomandata.
Il solo evento avverso che si � verificato � stato un singolo caso di fotofobia della durata di 10 minuti.
Non si conosce l�antidoto per voriconazolo.
Il voriconazolo viene eliminato attraverso la dialisi con una clearance di 121 ml/min.
L�eccipiente per la solubilit� endovenosa, SBECD, viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 55 ml/min.
In caso di sovradosaggio, l�emodialisi pu� essere di aiuto per eliminare il voriconazolo e l�eccipiente SBECD dall�organismo.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Propriet� farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Codice ATC: J02A C02 Antimicotici per Uso Sistemico � Derivati triazolici.
Meccanismo d�azione Il voriconazolo in vitro mostra un�attivit� antimicotica ad ampio spettro con un�elevata potenza antifungina nei confronti delle specie di Candida (inclusa la C.
krusei, resistente al fluconazolo, ed i ceppi resistenti di C.
glabrata e C.
albicans) e un�attivit� fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus studiate.
Inoltre, voriconazolo mostra un�attivit� fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi quelli come lo Scedosporium o il Fusarium che hanno una sensibilit� limitata agli antimicotici attualmente disponibili.
Il suo meccanismo d�azione � rappresentato dall�inibizione della demetilazione del 14a-sterolo mediata dal citocromo fungino P450, un processo fondamentale nella biosintesi dell�ergosterolo.
Negli studi sugli animali � stata rilevata una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l�efficacia nei confronti delle infezioni micotiche sperimentali.
Al contrario, negli studi clinici sembra non esserci una correlazione tra i valori delle concentrazioni minime inibenti e l�esito clinico.
Inoltre, sembra non esistere una correlazione tra i livelli plasmatici e l�esito clinico.
Questo dato � tipico degli antimicotici della classe degli azoli.
Microbiologia L�efficacia clinica (con risposta parziale o completa, vedere di seguito il paragrafo Esperienza Clinica) � stata dimostrata per Aspergillus spp., tra cui A.
flavus, A.
fumigatus, A.
terreus.
A.
niger, A nidulans; per Candida spp., incluse C.
albicans, C.
gla brata, C.
krusei, C.
parapsilosis e C.
tropicalis e un numero limitato di C.
dubliniensis C.
inconspicua, e C.
guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S.
apiospermum, S.
prolificans e per Fusarium spp.
Le altre infezioni micotiche trattate (con risposta spesso parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., incluso P.
marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp.
incluse le infezioni da T.
beigelii.
L�attivit� in vitro nei confronti dei ceppi batterici isolati � stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo comprese tra 0.05 e 2 �g/ml.
� stata dimostrata l�attivit� in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non si conosce il significato clinico: Curvularia spp., e Sporothrix spp.
I campioni per le colture fungine e per altri importanti test di laboratorio (serologia, istopatologia) devono essere ottenuti prima di avviare il trattamento per potere isolare ed identificare i microrganismi responsabili dell�infezione.
Il trattamento pu� essere avviato prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano disponibili; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva dovr� essere modificata di conseguenza.
Sono stati identificati ceppi fungini provenienti da isolamento clinico che presentano una ridotta sensibilit� a voriconazolo.
Tuttavia, le concentrazioni minime inibenti non hanno sempre trovato una corrispondenza nell�insuccesso clinico ed il successo clinico � stato invece osservato in pazienti infetti da organismi resistenti ad altri azoli.
� difficile stabilire la correlazione tra attivit� in vitro ed esito clinico a causa della complessit� del quadro clinico dei pazienti inclusi negli studi; i breakpoint per voriconazolo non sono stati ancora stabiliti.
Esperienza clinica Il successo clinico in questa sezione � definito come risposta parziale o completa.
Infezioni da Aspergillus � efficacia in pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un�attivit� fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp.
L�efficacia e l�aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con anfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell�aspergillosi acuta invasiva � stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto condotto su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane.
Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi/segni attribuibili, anomalie radiografiche/broncoscopiche presenti al basale) � stata riscontrata nel 53 % dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31 % dei pazienti trattati con il farmaco di confronto.
La percentuale di sopravvivenza per voriconazolo a 84 giorni � stata significativamente superiore rispetto a quella rilevata per il farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo � stato osservato a favore di voriconazolo sia per l�intervallo di tempo intercorso fino al momento del decesso sia per il tempo intercorso fino alla sospensione del trattamento a causa della tossicit� del farmaco.
Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico in cui era stato ottenuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l�ospite e, in particolare, le localizzazioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalit� di circa il 100 %).
Questi studi hanno incluso il trattamento dell�aspergillosi con localizzazione cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro ed AIDS.
Candidemia in pazienti non neutropenici L�efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia � stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto.
Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (et� superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo.
Per 9 pazienti nel gruppo voriconazolo e 5 nel gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo � stata inoltre dimostrata la presenza di un�infezione micotica sistemica documentata.
I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi dallo studio.
La durata mediana del trattamento � stata di 15 giorni per entrambi i bracci di trattamento.
Nell�analisi primaria il successo clinico, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD), � stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti 12 settimane dopo il termine del trattamento.
I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine del trattamento sono stati considerati come fallimenti.
In questa analisi, il successo clinico � stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento.
In un�analisi secondaria, la valutazione adottata dal Comitato di Revisione dei Dati (CRD), che ha tenuto conto delle condizioni cliniche del paziente all�ultima visita eseguita secondo il calendario previsto dallo studio (fine del trattamento oppure 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), ha mostrato un successo clinico di voriconazolo versus un regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo pari al 65% e 71% rispettivamente.
La valutazione dello sperimentatore del successo clinico ad ognuna delle visite previste dallo studio � illustratanella seguente tabella.
Non sono disponibili per questa indicazione dati nei bambini al di sotto del 12 anni.
Infezioni gravi da Candida refrattarie Lo studio ha incluso 55 pazienti con infezioni sistemiche gravi da Candida refrattarie (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace.
In 24 pazienti � stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi la risposta � stata completa e in 9 casi � sta ta parziale).
Nelle specie non albicans resistenti al fluconazolo � stati riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C.
krusei (risposta completa) ed in 6 casi su 8 di C.
glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale).
I dati di efficacia clinica sono supportati da un numero limitato di dati sulla sensibilit�.
Infezioni da Scedosporium e Fusarium patogeni fungini rari: Scedosporium spp.- Una risposta positiva alla terapia con voriconazolo � stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 29 pazienti con infezioni da S.
apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S.
prolificans.
Inoltre, una risposta positiva � stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da pi� di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp.
� stato dimostrato che voriconazolo � efficace ne i confronti dei seguenti Fusarium spp.: Sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo.
Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un�infezione oculare, 1 sinusale e 3 avevano un�infezione disseminata.
Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un�infezione causata da diversi microrganismi; in due di loro l�esito del trattamento � stato positivo.
La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni erano stati intolleranti o refrattari a precedenti terapie antimicotiche.
Durata del trattamento Negli studi clinici, 561 pazienti sono stati trattati con vor iconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi hanno assunto il farmaco per oltre 6 mesi.
Visita prevista Voriconazolo (N="2"48) Amfotericina B ? fluconazolo (N=122) Fine trattamento 178 (72%) 88 (72%) 2 settimane dopo fine trattamento 125 (50%) 62 (51%) 6 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 55 (45%) 12 settimane dopo fine trattamento 104 (42%) 51 (42%) Esperienza nei pazienti pediatrici Sessantuno pazienti pediatrici di et� compresa tra 9 mesi e 15 annicon infezioni micotiche invasive accertate o probabili sono stati trattati con voriconazolo.
Questa popolazione includeva 34 pazienti di et� compresa tra 2 e < 12 anni e 20 pazienti tra 12 e 15 anni.
La maggior parte (57/61) non aveva risposto a precedenti terapie antimicotiche.
Gli studi clinici hanno incluso 5 pazienti di et� 12.15 anni, mentre gli altri pazienti hanno ricevuto voriconazolo nell�ambito dei programmi sull�uso compassionevole.
Le malattie di base in questi pazienti includevano neoplasie ematologiche ed anemia aplastica (27 pazienti) e malattia granulomatosa cronica (14 pazienti).
L�infezione micotica maggiormente trattata � stata l�aspergillosi (43/61; 70 %).
Studi clinici sull�intervallo QT E� stato condotto uno studio randomizzato, in crossover, in dose singola verso placebo per valutare l�effetto sull�intervallo QT in volontari sani trattati con ketoconazolo e con tre dosi di voriconazolo somministrato per via orale.
Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell�intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo somministrazione di 800, 1200 e 1600 mg di voriconazolo � stato rispettivamente pari a 5.1, 4.8 e 8.2 msec per voriconazolo e 7.0 msec per ketoconazolo 800 mg.
Nessun soggetto in nessun gruppo ha riportato un incremento dell�intervallo QTc = 60 msec rispetto al basale.
In nessun soggetto � stato rilevato un intervallo potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico superiore alla soglia di 500 msec.

05.2 Propriet� farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo � stata studiata in soggetti sani, in particolari popolazioni e nei pazienti.
Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg-300 mg due volte al giorno per 14 giorni in pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici ed emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e costante, accumulo e farmacocinetica non lineare erano in accordo con quelle osservate nei volontari sani.
La farmacocinetica di voriconazolo non � lineare a causa della saturazione del suo metabolismo.
Per questo motivo, quando si aumentano i dosaggi si osserva un�esposizione al farmaco che non � proporzionale alla dose, ma bens� maggiore.
Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno porti ad un aumento di 2.5 volte nell�esposizione al farmaco (AUCt).
Quando si somministrano le dosi da carico raccomandate per via endovenosa o orale, le concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione.
Se non viene somministrata la dose da carico, l�accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e le concentrazioni steady-state di voriconazolo vengono raggiunte entro il 6� giorno nella maggior parte dei soggetti.
Assorbimento Voriconazolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1.2 ore dalla somministrazione.
� stata stimata una biodisponibilit� assoluta di voriconazolo dopo somministrazione orale pari al 96 %.
Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme ad un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCt si riducono rispettivamente del 34 % e del 24 %.
L�assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico.
Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo steady-state � pari a 4.6 l/kg, il che suggerisce un�ampia distribuzione nei tessuti.
Il legame con le proteine plasmatiche � del 58 %.
I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un prgramma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti.
Metabolismo Gi studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4.
La variabilit� inter-soggetto della farmacocinetica di voriconazolo � elevata.
Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 � considerevolmente coinvolto nel metabolismo di voriconazolo.
Questo enzima presenta un polimorfismo genetico.
Per esempio, si prevede che il 15.
20 % delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori.
Per la popolazione caucasica e per quella afro-americana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3.5 %.
Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un�esposizione al voriconazolo 4 volte maggiore (AUCt ) rispetto alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un�esposizione al voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori.
Il principale metabolita � il N-ossido, che rappresenta il 72 % dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma.
Questo metabolita possiede una attivit� antimicotica minima e pertanto non contribuisce all�efficacia complessiva di voriconazolo.
Escrezione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2 % della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l�80 % della radioattivit� si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l�83 % nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale.
La maggior parte (> 94 %) della radioattivit� totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo somministrazione orale o endovenosa.
L�emivita terminale del voriconazolo dipende dalla dose ed � circa di 6 ore dopo somministrazione di 200 mg (via orale).
Poich� la farmacocinetica non � lineare, l�emivita terminale non � utile per prevedere l�accumulo o l�eliminazione di voriconazolo.
Correlazione farmacocinetica-farmacodinamica In 10 studi terapeutici, il valore mediano delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti calcolata in tutti gli studi � stato rispettivamente pari a 2425 ng/ml (range inter- quartile da 1193 a 4380 ng/ml) e 3742 ng/ml (range inter-quartile da 2027 a 6302 ng/ml).
Negli studi clinici non � stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia.
Le analisi di farmacinetica-farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e sia le alterazioni dei test di funzionalit� epatica sia i disturbi della vista.
Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti Sesso di appartenenza In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in donne sane giovani sono state rispettivamente dell�83 % e del 113 % pi� elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti maschi sani giovani (18.45 anni).
Nello stesso studio, non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUCt tra soggetti sani maschi anziani e donne sane anziane (et� = 65 anni).
Nel programma clinico non � stato effettuato alcun aggiustamento di dosaggio in base al sesso dei pazienti.
Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine erano sovrapponibili.
Pertanto, non � necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso di appartenenza.
Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUCt in soggetti sani anziani (et�= 65 anni) sono state del 61 % e 86 % rispettivamente pi� elevate rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani giovani (18.45 anni).
Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e AUCt tra donne sane anziane (et� = 65 anni) e donne sane giovani (18.45 anni).
Negli studi terapeutici non � stato effettuato alcun aggiustamento del dosaggio in base all�et�.
� stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed et�.
Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani ed anziani � simile e pertanto non � necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere sezione 4.2).
Bambini � stata condotta un�analisi di farmacocinetica sui dati re lativi a 35 pazienti immunocompromessi di et� tra 2 e < 12 anni inclusi negli studi di farmacocinetica con dosi singole o multiple per via endovenosa.
Ventiquattro di questi soggetti sono stati trattati con dosi multiple di voriconazolo.
Le concentrazioni plasmatiche medie allo steady-state nei bambini trattati con una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore erano simili a quelle riscontrate negli adulti trattati con 3 mg/kg ogni 12 ore, con valori mediani di 1186 ng/ml nei bambini e 1155 ng/ml negli adulti.
Pertanto, nei bambini di et� compresa tra 2 e < 12 anni si raccomanda una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore.
Compromissione renale In pazienti con disfunzione renale moderata-grave (livelli della creatinina sierica > 2.5 mg/dl), si verifica un accumulo dell�eccipiente per la solubilit� endovenosa, SBECD.
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.
Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC era del 233 % maggiore in soggetti con cirrosi epatica lieve-moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con normale funzionalit� epatica.
Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non � stato modificato dalla compromissione epatica.
In uno studio in dose multipla per via orale, la AUCt � risultata simile in soggetti con cirro si epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e in soggetti con normale funzionalit� epatica trattati con 200 mg due volte al giorno.
Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C).
Vedere le raccomandazioni sulla posologia e sul monitoraggio riportate nelle sezioni 4.2 e 4.4.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Gli studi di tossicit� per somministrazioni ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato � l�organo bersaglio.
Come si verifica con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicit� si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell�uomo.
Nel ratto, nel topo e nel cane, voriconazolo ha causato anche minime alterazioni a livello delle ghiandole surrenali.
Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicit� o potenziale carcinogenico non hanno rivelato partic olari rischi per l�uomo.
Negli studi sulla riproduzione � stato osservato che voriconazolo � teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli in presenza di esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell�uomo.
Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell�uomo con i dosaggi terapeutici, il voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalit� materna ed ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli.
Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie -specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli.
I dati preclinici sull�eccipiente per la solubilit� endovenosa, SBECD, hanno indicato che i principali effetti sono stati la vacuolizzazione dell�epitelio del tratto urinario e l�attivazione dei macrofagi nel fegato e polmoni negli studi di tossicit� con dosi ripetute.
Poich� il risultato al test GMPT (test di massimizzazione della cavia) � stato positivo, i medici dovranno essere consapevoli del potenziale di ipersensibilizzazione della formulazione endovenosa.
Gli studi convenzionali di genotossicit� e riproduzione condotti con l�eccipiente SBECD non hanno evidenziato particolari rischi per l�uomo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con l�eccipiente SBECD.
E� stato dimostrato che un�impurezza presente nell�eccipiente SBECD rappresenta un agente mutageno alchilante con evidenze di cancerogenesi nei roditori.
Questa impurezza dovr� essere considerata quale sostanza dotata di potenziale cancerogeno nell�uomo.
Alla luce di questi dati la durata del trattamento con la formulazione endovenosa non deve superare i 6 mesi.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Sulfobutiletere beta ciclodestrina sodica.

06.2 Incompatibilit� - [Vedi Indice].

VFEND non deve essere somministrato attraverso la stessa linea di infusione o cannula insieme ad infusioni endovenose di altri medicinali, incluse le nutrizioni per via parenterale (p.es.
Aminofusina 10 % Plus).
La Soluzione per Infusione di Bicarbonato di Sodio 4.2 % non � compatibile con VFEND e non deve essere quindi utilizzata come diluente.
La compatibilit� di VFEND con altri diluenti non � nota.
Questo farmaco non pu� essere mischiato con altri medicinali ad eccezione di quelli riportati nella sezione 6.6.
L�infusione di emoderivati non deve essere effettuata contemporaneamente alla somministrazione di voriconazolo.
L�infusione di una nutrizione parenterale totale pu� essere effettuata contemporaneamente alla somministrazione di voriconazolo, ma non nella stessa via di infusione.

06.3 Periodo di validit� - [Vedi Indice].

VFEND polvere per soluzione per infusione endovenosa: 3 anni.
VFEND � una polvere liofilizzata sterile per somministrazione singola.
Pertanto, dal punto di vista microbiologico, una volta ricostituito, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, � compito di chi ne fa uso verificare i tempi e le condizioni di conservazione e normalmente il prodotto non dovrebbe essere conservato per oltre 24 ore a temperatura compresa tra 2�C e 8�C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
La stabilit� chimica e fisica del prodotto dopo prima apertura � stata dimostrata per un periodo di 24 ore ad una temperatura compresa tra 2�C e 8�C.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Concentrato ricostituito: conservare a temperatura compresa tra 2�C e 8�C fino a 24 ore (in frigorifero).

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezioni contenenti 1 flaconcino monouso da 30 ml in vetro trasparente di Tipo I con stopper di gomma e tappi di alluminio dotati di sigilli in plastica.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

La polvere viene ricostituita con 19 ml di Acqua per Preparazioni Iniettabili per ottenere un volume estraibile pari a 20 ml di un concentrato trasparente contenente 10 mg/ml di voriconazolo.
Non utilizzare il flaconcino di VFEND se la pressione negativa di vuoto interna non aspira il diluente dentro il flaconcino stesso.
Si raccomanda di utilizzare una siringa standard da 20 ml (non automatica) in modo da garantire la somministrazione della quantit� esatta di Acqua per Preparazioni Iniettabili (19.0 ml).
Questo medicinale � solo per somministrazione singola e la soluzione non utilizzata deve essere eliminata; devono essere utilizzate solo le soluzioni trasparenti prive di particelle.
Il volume del concentrato ricostituito necessario per la somministrazione viene aggiunto ad una delle soluzioni per infusione compatibili (riportate di seguito) in modo da ottenere una soluzione finale di voriconazolo contenente 0.5.5 mg/ml.
Volumi necessari di Concentrato di VFEND da 10 mg/ml Volume del Concentrato di VFEND (10 mg/ml) necessario per: Peso Corporeo (kg) Dose da 3 mg/kg (numero di flaconcini) Dose da 4 mg/kg (numero di flaconcini) Dose da 6 mg/kg (numero di flaconcini) 30 9.0 ml (1) 12 ml (1) 18 ml (1) 35 10.5 ml (1) 14 ml (1) 21 ml (2) 40 12.0 ml (1) 16 ml (1) 24 ml (2) 45 13.5 ml (1) 18 ml (1) 27 ml (2) 50 15.0 ml (1) 20 ml (1) 30 ml (2) 55 16.5 ml (1) 22 ml (2) 33 ml (2) 60 18.0 ml (1) 24 ml (2) 36 ml (2) 65 19.5 ml (1) 26 ml (2) 39 ml (2) 70 21.0 ml (2) 28 ml (2) 42 ml (3) 75 22.5 ml (2) 30 ml (2) 45 ml (3) 80 24.0 ml (2) 32 ml (2) 48 ml (3) 85 25.5 ml (2) 34 ml (2 ) 51 ml (3) 90 27.0 ml (2) 36 ml (2) 54 ml (3) 95 28.5 ml (2) 38 ml (2) 57 ml (3) 100 30.0 ml (2) 40 ml (2) 60 ml (3) Voriconazolo � una polvere sterile liofilizzata in dose singola.
Pertanto, da un punto di vista microbiologico � necessario che la soluzione ricostituita venga utilizzata immediatamente.
Se non viene utilizzata immediatamente, le condizioni di conservazione prima e dopo apertura della confezione sono responsabilit� del personale sanitario ed il prodotto non deve essere utilizzato dopo 24 ore dall�apertura della confezione conservata alla temperatura di 2.8�C, a meno che la ricostituzione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.
La soluzione ricostituita pu� essere diluita con: Cloruro di Sodio 9 mg/ml (0.9 %) per Infusione Endovenosa Lattato di Ringer per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Lattato di Ringer per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Cloruro di Sodio 0.45 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % in 20mEq di Cloruro di Potassio per Infusione Endovenosa Cloruro di Sodio 0.45 % per Infusione Endovenosa Glucosio 5 % e Cloruro di Sodio 0.9 % per Infusione Endovenosa Non si conosce la compatibilit� di voriconazolocon diluenti diversi da qu elli sopra descritti o menzionati nella sezione 6.2.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/02/212/025 AIC n.
035628256/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

19/03/2002

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

29/03/005

 

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Ultimo aggiornamento: 15/12/2012
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